尹福根 陳火國

[摘要] 目的 探討生長抑素類似物奧曲肽治療胃癌的效果。 方法 選取2010年1月～2013年1月我院收治的86例Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者，隨機分為觀察組與對照組，各43例。對照組予以手術(shù)后化療，觀察組在術(shù)后化療期間配合奧曲肽治療，對比兩組的臨床預(yù)后。 結(jié)果 觀察組的近期療效總有效率為53.49%，顯著高于對照組的32.56%（P<0.05）；觀察組的無病生存期顯著長于對照組（P<0.05）；觀察組的KPS評分改善率為51.16%，顯著高于對照組的30.23%（P<0.05）；觀察組的2年、3年復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，生存率顯著高于對照組（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 奧曲肽輔助治療胃癌能夠降低復(fù)發(fā)率，提高近期療效，延長患者的生存時間，提高生存質(zhì)量及生存率，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 奧曲肽；胃癌；生長抑素類似物；生存質(zhì)量；副反應(yīng)

[中圖分類號] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）31-0084-03

Research on the effect of somatostatin analogues octreotide in treatment of gastric cancer

YIN Fugen CHEN Huoguo

The 4th Medical Department， Jiangxi Provincial Tumor Hospital， Nanchang 330029， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of somatostatin analogues octreotide in treatment of gastric. Methods A total of 86 patients ofⅡ-Ⅲ gastric cancer in our hospital from January 2010 to January 2013 were collected and randomly divided into observation group and control group， 43 cases in each group. Control group received chemotherapy after surgery， observation group received octreotide treatment during the postoperative chemotherapy， the clinical prognosis of the two groups were compared. Results The total effective rate of short-term effect in the observation group was 53.49%， significantly higher than the 32.56% in the control group（P<0.05）； The disease-free survival time in observation group was significantly longer than the control group （P<0.05）； The improvement rate of KPS score in observation group was 51.16%， significantly higher than 30.23% in the control group（P<0.05）； The recurrence rate at 2 years and 3 years after surgery of observation group were significantly lower than the control group， while the survival rates were significantly higher than the control group（P<0.05）； The adverse events between the two groups had no significant difference（P>0.05）. Conclusion Octreotide adjuvant treatment of gastric cancer can reduce the recurrence rate and improve short-term effect， prolong survival time and improve quality of life and survival rate， should be widely applied.

[Key words] Octreotide； Gastric cancer； Somatostatin analogs； Quality of life； Side effects＼

胃癌是臨床常見消化道惡性腫瘤之一，占消化道惡性腫瘤的50%，死亡率達(dá)23%，占各類惡性腫瘤的首位[1]。化療是延長胃癌患者生存期、提高其生存質(zhì)量的主要療法，但其副反應(yīng)較多，且存在多重耐藥等缺陷，對于進(jìn)展期胃癌的療效并不滿意。近年來，隨著手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療等綜合治療方案的應(yīng)用，胃癌治療效果獲得了顯著提高，但5年生存率仍處于較低水平，僅為20%～30%[2]。因此，尋找一種新的胃癌治療以及改善臨床預(yù)后的方法具有重要的現(xiàn)實意義。奧曲肽是一種生長抑素（SST）類似物，既往常用于消化系統(tǒng)出血以及胰腺炎的治療[3]，近年來，諸多研究證實其對于多種腫瘤細(xì)胞的生長、增殖具有抑制作用，被逐漸應(yīng)用于腫瘤的輔助治療。我院對胃癌患者在術(shù)后化療中配合奧曲肽（octreotide，OCT）治療，獲得了良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2013年1月間我院收治的胃癌患者86例，均接受胃癌根治術(shù)或胃大部分切除術(shù)治療，術(shù)前均經(jīng)內(nèi)鏡活檢，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診，臨床分期Ⅱ～Ⅲ期；入院時Karnofsky（KPS）評分≥60分，預(yù)計生存期>3個月，入院時的血常規(guī)、心電圖及肝腎功能檢查均無異常?；颊呒捌浼覍倬橥?，研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)，患者均能夠配合化療及觀察評估。排除化療禁忌證及OCT用藥禁忌證者，排除合并胃意外重要臟器損害者。將患者隨機分為觀察組與對照組，每組43例。觀察組中，男29例，女14例，年齡33～72歲，平均（55.47±3.72）歲；KPS評分60～91分，平均（76.12±3.24）分；TNM分期：Ⅱ期32例，Ⅲ期11例；病理分型：低分化癌25例，中分化癌11例，高分化癌4例，印戎細(xì)胞癌2例，黏液細(xì)胞癌1例。對照組中，男32例，女11例，年齡37～75歲，平均（56.63±3.84）歲；KPS評分60～88分，平均（77.24±3.39）分；TNM臨床分期：Ⅱ期34例，Ⅲ期9例；病理分型：低分化癌26例，中分化癌10例，高分化癌5例，印戎細(xì)胞癌1例，黏液細(xì)胞癌1例。兩組患者的性別等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

兩組均在胃癌根治術(shù)或胃大部分切除術(shù)后接受化療。化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案：奧沙利鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，規(guī)格：50 mg，國藥準(zhǔn)字H20093167]130 mg/m2+500 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注2 h，d1；卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g，國藥準(zhǔn)字H20073024）1000 mg/m2口服，d1～14，每隔2周重復(fù)1次。觀察組在化療期間加用0.2 mg醋酸奧曲肽注射液（北京百奧藥液有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 mL∶0.1 mg，國藥準(zhǔn)字H20061309）皮下注射，3次/d，用藥5 d后停用2 d，再進(jìn)行下一療程治療。兩組化療方案均化療3周為1個療程，連續(xù)治療至少2個療程。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 生存質(zhì)量 分別于治療前后，參照KPS評分標(biāo)準(zhǔn)[3]評價患者的生活質(zhì)量，并以治療前后KPS評分差值評價改善情況。KPS提高≥10分為改善，增加或減少<10分為穩(wěn)定，減少≥10分為降低。

1.3.2 生存情況 統(tǒng)計兩組的無病生存期，并統(tǒng)計兩組術(shù)后1～3年復(fù)發(fā)率與生存率，轉(zhuǎn)移情況根據(jù)CT及B超檢查評估。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計兩組的化療副反應(yīng)發(fā)生情況，副反應(yīng)分級參照抗癌藥物急性和亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)3.0版（CTCA3.0）[4]評價，分為0～Ⅳ級。統(tǒng)計奧曲肽相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)消化道鋇餐造影及胃鏡檢查評估病灶大小，并根據(jù)臨床癥狀及病灶大小，參照RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評價，分為完全緩解（CR）：沒有明顯的腫瘤殘余，且病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞已完全壞死，形成瘢痕或者出現(xiàn)纖維增生，至少維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤最大徑之和減少了30%以上，且至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大徑之和減少了30%以下，或者出現(xiàn)增大，但未達(dá)20%；進(jìn)展（PD）：腫瘤最大徑之和增加了20%以上，或者出現(xiàn)了新的病灶。以（CR+PR）/總例數(shù)×100%計算治療有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組的總有效率顯著高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組無病生存期比較

觀察組的無病生存期平均為（11.43±2.26）個月，對照組平均為（8.12±2.15）個月。觀察組顯著長于對照組（t=8.941，P<0.05）。

2.3 兩組生存質(zhì)量比較

治療后觀察組的KPS評分改善率顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療后生存質(zhì)量改善情況比較[n（%）]

2.4 兩組術(shù)后1～3年復(fù)發(fā)率比較

兩組1年復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但觀察組2年及3年復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組1～3年復(fù)發(fā)率比較[n（%）]

2.5 兩組術(shù)后1～3年生存率比較

兩組1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但觀察組2年及3年生存率顯著高于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組1～3年生存率比較[n（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組未見奧曲肽相關(guān)不良反應(yīng)，兩組治療期間不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

SST是一種由D細(xì)胞分泌的環(huán)狀多肽類激素，具有抑制生長激素、促性腺激素以及胃腸激素等物質(zhì)的釋放，從而抑制胃腸蠕動以及膽囊收縮。臨床研究表明，SST類似物對于腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用，對于細(xì)胞凋亡具有促進(jìn)作用，并可抑制腫瘤血管新生，故SST類似物逐漸被應(yīng)用于腫瘤的輔助治療[6]。人工合成SST類似物奧曲肽相比于天然SST具有更長的半衰期和更為持久的作用，體外研究及動物研究表明，奧曲肽能夠通過與腫瘤表面受體結(jié)合，抑制腫瘤外靶器官或者靶細(xì)胞表面分布的受體而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，對于惡性腫瘤特別是消化道腫瘤的治療具有重要意義[7，8]。

奧曲肽對于胃癌等惡性腫瘤的作用機制主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及抑制腫瘤血管新生方面。因細(xì)胞增殖主要經(jīng)過分裂間期（G1期、S期和G2期）至分裂期（M期），如果細(xì)胞周期發(fā)生異常，則可導(dǎo)致細(xì)胞增殖過度以及腫瘤發(fā)生[9]。OCT具有細(xì)胞周期組織作用，能夠提高DNA合成前期（G1）細(xì)胞數(shù)，減少S期細(xì)胞，使細(xì)胞阻滯在G1/S期，從而阻斷細(xì)胞生長、增殖、分化和遷移，具有良好的抗細(xì)胞增殖以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，從而抑制腫瘤的增長[10]。田蕾等[11]研究表明，奧曲肽能夠降低胃癌組織中凋亡相關(guān)性基因p53蛋白及增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的陽性表達(dá)率，對于胃癌細(xì)胞生長具有抑制作用，能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。

血管生長是腫瘤生長、浸潤以及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是促進(jìn)血管生長的重要物質(zhì)。SST及其類似物奧曲肽能夠直接與腫瘤細(xì)胞表面上的SST因子相互結(jié)合，從而抑制VEGF的分泌與釋放，抑制血管新生以及腫瘤生長。郭雯琿等[12]體外研究表明，奧曲肽對于人SGC-7901胃癌細(xì)胞中VEGF的分泌具有明顯抑制作用，認(rèn)為奧曲肽輔助治療胃癌能夠抑制腫瘤的發(fā)生以及發(fā)展，改善臨床預(yù)后。江卓和[13]對晚期胃癌患者在應(yīng)用XELOX方案化療的基礎(chǔ)上加用奧曲肽治療，KPS改善率達(dá)63.3%，較單純XELOX化療對照組的36.7%顯著提高，治療后6個月、1年及2年生存率達(dá)83.3%、56.7%、26.7%，均較對照組的60.0%、30.0%、3.3%顯著提高，提示奧曲肽輔助化療治療胃癌能夠提高患者的生存率，并改善患者的生活質(zhì)量。本研究中，對照組在術(shù)后常規(guī)應(yīng)用XELOX方案化療，觀察組則在化療期間加用奧曲肽治療，結(jié)果顯示，觀察組的總有效率及KPS評分改善率分別達(dá)53.49%、51.16%，較對照組的32.56%、30.23%顯著提高，術(shù)后2年、3年復(fù)發(fā)率僅為18.60%、27.91%，顯著低于對照組的51.16%、65.12%，而術(shù)后2年、3年生存率達(dá)76.74%、41.86%，顯著高于對照組的51.16%、20.93%，且無病生存期較對照組顯著延長，與任慶濤[14]報道接近，證實奧曲肽輔助治療胃癌能夠延長患者的生存期，提高生存率，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。奧曲肽的不良反應(yīng)較少，主要為消化道不適癥狀或注射局部疼痛，長期應(yīng)用可能引起胃炎、膽石癥等，偶可見肝腎功能損害、血糖升高及糖耐量異常等[15]。本研究中，觀察組治療期間未見奧曲肽相關(guān)不良反應(yīng)，化療副反應(yīng)與對照組無明顯差異，患者的耐受性較好。

綜上所述，奧曲肽輔助術(shù)后化療能夠有效抑制胃癌細(xì)胞增殖，提高臨床療效，降低復(fù)發(fā)率，改善患者的生存質(zhì)量并延長生存時間，有望成為治療惡性腫瘤的新型候選方法。

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（收稿日期：2015-08-19）