漢防己甲素對(duì)食管癌放射性肺損傷的保護(hù)作用

柏會(huì)明1，劉宏1，周步全2，吳少兵1，柏社香1，楊瑜1，沈蓉1

(1.鹽城市腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇 鹽城 224003；2.鹽城市腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 鹽城 224003)

[摘要]目的觀察漢防己甲素對(duì)食管癌放射性肺損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制。方法經(jīng)病理確診的食管癌患者78例根據(jù)治療方法不同隨機(jī)分為2組，治療組40例在放療第1天起口服漢防己甲素片40～60 mg·d-1，對(duì)照組38例僅給予放療。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。治療后評(píng)價(jià)肺損傷情況。結(jié)果治療組放療結(jié)束后1、3、6個(gè)月血清TGF-β1、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P均<0.05)。治療組在放療結(jié)束后6個(gè)月肺CO彌散量下降比對(duì)照組少(P<0.05)。治療組放射性肺炎和放射性肺纖維化的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論漢防己甲素能抑制食管癌放療后TGF-β1和TNF-α的過(guò)度表達(dá)，阻止肺彌散功能的惡化，可用于放射性肺損傷的預(yù)防。

[關(guān)鍵詞]漢防己甲素；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；腫瘤壞死因子α；放射性肺炎；食管癌

作者簡(jiǎn)介：柏會(huì)明(1965-)，男，學(xué)士，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放療工作。E-mail：drbhm@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.01.025

[中圖分類號(hào)]R735.1;R730.6

收稿日期：(2014-08-08)

Effect of Tetrandrine on Radiation-induced

Lung Injury in the Patients with Esophageal Carcinoma

Abstract[]ai Huiming1,Liu Hong1,Zhou Buquan2，Wu Shaobing1,Bai Shexiang1,Yang Yu1,Shen Rong1

(1.DepartmentofRadiaitionOncology,YanchengCancerHospital,Yancheng224003,China;

2.DepartmentofClinicalLaboratory,YanchengCancerHospital,Yancheng224003,China)

Abstract[]ObjectiveTo observe the effect of tetrandrine on radiation-induced lung injury in the patients with esophageal carcinoma and the mechanism.MethodsSeventy-eight patients with esophageal carcinoma were randomly divided into two groups.Forty patients in the treatment group received tetrandrine (oral,40-60 mg·d-1) plus radiotherapy,38 patients in the control group received radiotherapy only.The serum transforming growth factor β1 (TGF-β1) and tumor necrosis factor α (TNF-α) levels were detected during the treatment.The radiation-induced lung injury was observed after the treatment.ResultsAfter 1,3,6 months of radiotherapy,the serum levels of TGF-β1 and TNF-α in the treatment group were lower than those in the control group (P<0.05).After 6 months of radiotherapy,the pulmonary CO diffuse quantity decline of the treatment group was lower than that of the control group (P<0.05).The incidences of radiation pneumonia and radiation lung fibrosis of the treatment group were lower than those of the control group (P<0.05).ConclusionTetrandrine can restrain the TGF-β 1 and TNF-α overexpression in the patients with esophageal carcinoma after radiotherapy,reduce the deterioration of dispersion function,can be used to prevent the radiation-induced lung injury.

[Key words]tetrandrine; transforming growth factor β1; tumor necrosis factor-α; radiation pneumonitis; esophageal carcinoma

放射性肺損傷是食管癌在放療中常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。在放射性肺損傷發(fā)生的過(guò)程中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 (transforming growth factor β1，TGF-β1)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)可能起著關(guān)鍵性作用。漢防己甲素是雙芐基異喹啉類化合物，存在于千金藤屬植物粉防己的根塊中，具有消炎、止痛和抗腫瘤等作用。本研究對(duì)食管癌放療患者在放療開(kāi)始即給予口服漢防己甲素，連續(xù)服用6個(gè)月，觀察治療后放射性肺損傷的發(fā)生情況以及治療過(guò)程中TGF-β1、TNF-α表達(dá)水平的變化。

1資料與方法

1.1病例選擇入組2011年6月至2013年6月我院經(jīng)胃鏡病理確診的食管癌患者78例，均為鱗癌，隨機(jī)分為2組。治療組40例：有5例因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因未完成治療，另有5例失訪，余30例完成治療，并且患者臨床數(shù)據(jù)完整，其中男18例，女12例，年齡48～79(63±10)歲；對(duì)照組38例：失訪3例，余35例完成治療，并且患者臨床數(shù)據(jù)完整，其中男21例，女14例，年齡54～80(67±9)歲。2組患者在性別、年齡和病期等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)既往有矽肺、慢支、間質(zhì)性肺炎以及心臟病史者，頭顱MRI及腹部CT和全身骨掃描提示有轉(zhuǎn)移者，預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月者，放療后還需行輔助化療者均排除出該研究。

1.3治療方法治療組40例在放療第1天起口服漢防己甲素片40～60 mg·d-1，對(duì)照組38例僅給予放療。2組放療方案相同，具體放療方案：常規(guī)放療36～39.6 Gy后改野避脊髓，總劑量63～68.4 Gy。

1.4放射性肺損傷的評(píng)價(jià)放射肺損傷按RTOG的標(biāo)準(zhǔn)分為0～5級(jí)(第5級(jí)為死亡)，臨床癥狀2級(jí)以上為觀察指標(biāo)。從放療后2周開(kāi)始，觀察患者的臨床癥狀如咳嗽、氣短等。診斷以臨床癥狀和CT等影像學(xué)檢查為依據(jù)，表現(xiàn)在放射區(qū)域內(nèi)的沿放射野方向的模糊滲出狀影。

1.5肺彌散功能檢查放療前及放療結(jié)束后6個(gè)月各檢查1次。采用SM6200肺功能檢測(cè)儀(美國(guó)BD公司)測(cè)定肺CO彌散量，測(cè)定結(jié)果以實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值的百分比表示。

1.6血清TGF-β1和TNF-α水平檢測(cè)放療前，放療結(jié)束后1、3、6個(gè)月采用ELISA法分別測(cè)定血清TGF-β和TNF-α水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。放療前的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)參考值，>基礎(chǔ)參考值的為升高,≤基礎(chǔ)參考值的為正常。

2結(jié)果

2.12組放療前后血清TGF-β1水平比較見(jiàn)表1。

表1　2組放療前后血清TGF-β1水平比較　ng·mL -1

注：與對(duì)照組同期比較，1)P<0.05；2組隨著放療的進(jìn)展，TGF-β1水平均逐漸上升，對(duì)照組上升更快(P<0.05)

2.22組放療前后血清TNF-α水平比較見(jiàn)表2。

表2　2組放療前后血清TNF-α水平比較　ng·mL -1

注：與對(duì)照組同期比較，1)P<0.05；2組隨著放療的進(jìn)展，TGF-β1水平均逐漸上升，對(duì)照組上升更快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

2.32組放療前后肺彌散功能變化比較見(jiàn)表3。

表3　2組放療前后肺彌散功能變化比較　 n(%)

注：治療組在放療結(jié)束后6個(gè)月肺CO彌散量下降比對(duì)照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

2.42組放射性肺損傷的發(fā)病情況比較見(jiàn)表4、5。

表4　2組放射性肺炎發(fā)病情況比較　 n(%)

注：治療組放射性肺炎發(fā)生率為75.0%，低于對(duì)照組的92.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

表5　2組放射性纖維化發(fā)病情況比較　 n(%)

注：治療組放射性肺纖維化發(fā)生率為75.0%，低于對(duì)照組的92.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

2.52組其他毒副反應(yīng)比較2組患者均未出現(xiàn)明顯心、肝、腎功能異常等毒副反應(yīng)。

3討論

食管癌為我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，放療是其主要的治療手段之一[1]。放射性肺損傷是食管癌在放療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。細(xì)胞因子在肺的放射性損傷的發(fā)生過(guò)程中扮演重要角色[2]。在肺受照射后數(shù)小時(shí)，就有多種細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)炎性細(xì)胞的入侵，進(jìn)而導(dǎo)致急性放射性肺炎的發(fā)生[3]。對(duì)于放射性肺損傷的治療關(guān)鍵在于早期預(yù)防，比如確定高危人群、控制肺V20在恰當(dāng)范圍以及放射防護(hù)劑的應(yīng)用等。一旦發(fā)生放射性肺炎，則治療較為困難。明確放射性肺損傷的發(fā)病機(jī)制及找到相應(yīng)干預(yù)措施可能為肺部受照射者帶來(lái)益處。

TGF-β1是公認(rèn)的與放射性肺損傷發(fā)生密切相關(guān)的重要細(xì)胞因子之一，在放療期間，檢測(cè)TGF-β1水平變化，可用于預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生[4]。TGF-β1由肺泡巨噬細(xì)胞釋放，然后通過(guò)一系列自分泌等方式刺激成纖維細(xì)胞，后者產(chǎn)生細(xì)胞基質(zhì)蛋白，調(diào)節(jié)膠原的轉(zhuǎn)錄及翻譯過(guò)程，誘導(dǎo)肺結(jié)締組織生長(zhǎng)因子高表達(dá)，加速肺纖維化的發(fā)生[3]。正常人外周血TGF-β1處于低水平，但當(dāng)肺組織受到照射后，過(guò)量的TGF-β1進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致外周血中的TGF-β1水平升高[5]。TNF-α是體內(nèi)強(qiáng)有力的一種促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，其作為調(diào)節(jié)啟動(dòng)因子，對(duì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)揮有作用，例如改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性、增加血管的滲出、刺激中性粒細(xì)胞的積聚等[6]。

漢防己甲素是從防己科千金藤屬植物粉防己的塊根中分離出的一種雙芐基異喹啉生物堿[7]，具有良好抗腫瘤作用，并能減輕其他抗腫瘤治療的毒副反應(yīng)。目前漢防己甲素在臨床上用于高血壓、肝纖維化治療，取得了良好的療效[8-9]。漢防己甲素還具有免疫抑制作用，可能與干擾跨膜信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[10]。實(shí)驗(yàn)[11]表明漢防己甲素抗腫瘤機(jī)制有：1)通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；2)可能通過(guò)抑制潛在致死性損傷的修復(fù)而起到放射性增敏作用，其抗炎作用能減輕放射性損害；3)可減輕博萊霉素等所致肺纖維化形成前的肺泡炎癥反應(yīng)，從而加速氧自由基清除，減輕肺內(nèi)功能細(xì)胞受損所導(dǎo)致的各種致纖維化因子釋放，進(jìn)而減輕毒副反應(yīng)。

本文研究結(jié)果表明，聯(lián)用漢防己甲素的患者放療結(jié)束后1、3、6個(gè)月血清TGF-β1、TNF-α水平均低于未聯(lián)用者；聯(lián)用漢防己甲素的患者在放療結(jié)束后6個(gè)月肺CO彌散量下降比未聯(lián)用者少；聯(lián)用漢防己甲素的患者急性放射性肺炎和放射性肺纖維化的發(fā)生率低于未聯(lián)用者。

綜上所述，漢防己甲素對(duì)早期放射性肺炎及晚期肺纖維化有保護(hù)作用，可以減輕肺放射性損傷，其機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1、TNF-α的表達(dá)水平有關(guān)。本研究樣本量較小，具體機(jī)制還有賴于擴(kuò)大樣本量的研究證實(shí)。

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