通信作者：凌揚(1960-)，男，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌的化療與免疫治療研究。E-mail:medilyn@vip.126.com

血清胸苷激酶1對Ⅳ期結(jié)腸癌化療療效評估的價值

夏瑩子，劉永萍，齊秋鋒，朱明，張亞平，凌揚

(蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院腫瘤實驗室及腫瘤內(nèi)科，江蘇 常州 213000)

[摘要]目的分析血清胸苷激酶1(S-TK1)對Ⅳ期結(jié)腸癌患者化療療效評估的價值。方法采用免疫印跡增強化學(xué)發(fā)光法檢測61例Ⅳ期結(jié)腸癌患者和41例健康體檢者的S-TK1水平。結(jié)果Ⅳ期結(jié)腸癌患者的S-TK1水平[(3.47±2.33) pmol·L-1]高于健康體檢者[(1.07±0.87) pmol·L-1](P<0.05)；S-TK1水平與Ⅳ期結(jié)腸癌患者的ECOG評分有關(guān)(P<0.05)；與化療前比較，化療后獲得疾病控制的Ⅳ期結(jié)腸癌患者S-TK1水平呈下降趨勢(P<0.05)，PD患者S-TK1水平明顯上升(P<0.05)。結(jié)論監(jiān)測S-TK1水平對預(yù)測Ⅳ期結(jié)腸癌的化療療效具有一定的價值。

[關(guān)鍵詞]血清胸苷激酶1；結(jié)腸癌；臨床療效

作者簡介：夏瑩子(1989-)，女，碩士,主要從事肺癌及腸癌的化療及靶向治療研究。E-mail:18351230361@139.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.01.003

[中圖分類號]R735.3+5；R730.43

收稿日期：(2014-06-05)

Value of Serum Thymidine Kinase 1 in the Chemotherapy

Efficacy Evaluation for Patients with Stage Ⅳ Colon Cancer

Xia Yingzi,Liu Yongping,Qi Qiufeng,Zhu Ming,Zhang Yaping,Ling Yang

(ClinicalTumorLaboratoryandDepartmentofOncology,theAffiliatedChangzhouTumorHospital,

SoochowUniversity,Changzhou213002,China)

Abstract[]ObjectiveTo investigate the clinical value of serum thymidine kinase 1 (S-TK1) in the chemotherapy efficacy evaluation for patients with stage Ⅳ colon cancer.MethodsEnhanced chemiluminescence assay was used to detect the S-TK1 levels in the 61 patients with stage Ⅳ colon cancer and 41 normal controls.ResultsThe S-TK1 level in the patients stage Ⅳ colon cancer [(3.47±2.33) pmol·L-1]was significantly higher than that in the normal controls [(1.07±0.87) pmol·L-1](P<0.05); the S-TK1 level was statistically related with ECOG scores of the colon cancer (P<0.05); compared with those before chemotherapy,the S-TK1 levels were significantly decreased in the colon cancer with disease under control after chemotherapy(P<0.05),the S-TK1 levels were significantly increased in the colon cancer with PD after chemotherapy(P<0.05).ConclusionThe detection of S-TK1 may have significance in the chemotherapy efficacy evaluation for colon cancer.

[Key words]colon cancer; serum thymidine kinase 1; clinical efficacy

胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)是一種與DNA合成有關(guān)的特異性激酶，存在于細(xì)胞質(zhì)中，與腫瘤細(xì)胞增殖關(guān)系密切。自1984年以來，TK1活性就被用于預(yù)測惡性淋巴瘤及白血病的治療效果及預(yù)后，2000年以來國內(nèi)外各項關(guān)于血清胸苷激酶1(serum thymidine kinase 1，S-TK1)的研究證實了其對各種實體瘤(如肺癌、胃癌、乳腺癌)的化療療效評價和預(yù)測預(yù)后具有一定的意義，本研究目的在于驗證S-TK1可能在結(jié)腸癌中是一種具有潛在價值的細(xì)胞增殖標(biāo)志物[1-4]。

1資料與方法

1.1結(jié)腸癌入組標(biāo)準(zhǔn)1)經(jīng)腸鏡病理證實為結(jié)腸癌，CT或ECT證實存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，臨床分期為Ⅳ期；2)血常規(guī)及肝、腎、心、肺功能均未見明顯異常；3)無手術(shù)指征，部分患者曾接受過一線化療；4)ECOG評分0～2分；5)排除伴發(fā)結(jié)腸息肉等良性腫瘤、其他惡性腫瘤及目前存在炎癥的患者。

1.2研究對象及化療方案入組2013年3月至2014年3月蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院收治的61例Ⅳ期結(jié)腸癌患者，男33例，女28例，年齡23～85歲，中位年齡58歲。所有患者均暫無手術(shù)指征，既往12個月內(nèi)曾行FOLFOX4方案化療的患者采用FOLFIRI方案，其他一線化療患者選擇FOLFOX4方案。FOLFOX4方案：奧沙利鉑85 mg·m-2，ivgtt 2 h，d1+甲酰四氫葉酸鈣 200 mg·m-2，ivgtt 2 h，d1～2+5-Fu 400 mg·m-2，iv，d1～2+5-Fu 600 mg·m-2，civ 22 h，d1～2，14 d為1周期。FOLFIRI方案：伊立替康 180 mg·m-2,ivgtt 90 min，d1+甲酰四氫葉酸鈣 200 mg·m-2，ivgtt 2 h，d1+5-Fu 400 mg·m-2，iv，d1～2+5-Fu 600 mg·m-2，civ 22 h，d1～2，14 d為1周期?；?周期后復(fù)查CT評價療效。療效評價嚴(yán)格按照RICIST標(biāo)準(zhǔn)，CR：所有目標(biāo)病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小30%；PD：基線病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD，其中CR、PR、SD均為獲得疾病控制。正常對照組41例，為我院健康體檢者，男30例，女11例，年齡29～75歲，中位年齡60歲，排除良性腫瘤、炎性疾病、貧血、女性月經(jīng)期等患者。

1.3S-TK1檢測及結(jié)果判斷采集61例Ⅳ期結(jié)腸癌患者化療前1周內(nèi)及化療4周期結(jié)束后7～14 d內(nèi)的清晨空腹靜脈血各3 mL，健康體檢者同樣采集清晨空腹靜脈血3 mL，所有標(biāo)本3 000～4 000 r·min-1離心5 min后分離血清，儲存于-80 ℃冰箱中。利用深圳市華瑞同康生物技術(shù)有限公司的TK1診斷試劑盒，通過免疫印跡增強化學(xué)發(fā)光法檢測S-TK1水平，光強度用CIS化學(xué)發(fā)光數(shù)字成像分析儀進(jìn)行分析。S-TK1以 pmol·L-1為單位，其值大于2表示結(jié)果陽性[3]。

2結(jié)果

2.1各組S-TK1水平比較見表1。

2.2S-TK1水平與Ⅳ期結(jié)腸癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系見表2。

表1　不同人群S-TK1水平和陽性率比較

注：與健康體檢者比較，1)P<0.05

表2　S-TK1水平與Ⅳ期結(jié)腸癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系

2.3S-TK1水平與Ⅳ期結(jié)腸癌患者化療療效之間的關(guān)系見表3。

表3　S-TK1水平與臨床療效的關(guān)系　pmol·L -1

注：化療前3組S-TK1水平均高于健康體檢者的(1.07±0.87)pmol·L-1(P<0.05)；化療后CR+PR組、SD組和PD組S-TK1水平兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且依次升高；CR+PR組、SD組(均為獲得疾病控制)S-TK1水平化療后明顯低于化療前(P<0.05),PD組S-TK1水平化療后明顯高于化療前

3討論

TK1是DNA合成過程中的一種關(guān)鍵酶，其參與細(xì)胞周期調(diào)控，在G1期水平較低，S期逐漸升高，至G2期達(dá)到高峰，其依賴細(xì)胞分裂后期促進(jìn)循環(huán)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體降解途徑降解[5]。正常人的細(xì)胞增殖水平較低，受到細(xì)胞調(diào)控且在G1期死亡，細(xì)胞增殖后TK1很少釋放到血液中，故S-TK1水平較低，而腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期失控，細(xì)胞瘋狂增殖，使處于S期、G2期的細(xì)胞比例增高，且降解途徑等細(xì)胞調(diào)控機制異常，腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的TK1并釋放到血液中，故細(xì)胞惡性增殖越劇烈的患者更易獲得較高的S-TK1水平。S-TK1水平隨著腫瘤細(xì)胞的增殖水平而變化，因此S-TK1可以間接反映腫瘤患者腫瘤細(xì)胞的增殖變化情況。

本文結(jié)果表明,健康體檢者S-TK1水平較低，與文獻(xiàn)[6]結(jié)果一致。Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)初治及復(fù)發(fā)的膀胱癌患者S-TK1水平遠(yuǎn)高于健康體檢者。Chen等[8]發(fā)現(xiàn)初治的肺癌、食管癌、胃癌、頭頸部腫瘤及甲狀腺癌的S-TK1水平也遠(yuǎn)高于正常健康體檢者。本文結(jié)果顯示，Ⅳ期結(jié)腸癌患者的S-TK1水平高于健康健康體檢者，S-TK1陽性率為63.9%，遠(yuǎn)高于健康體檢者的 14.6%，提示S-TK1有較高的靈敏度。大量文獻(xiàn)[8-9]報道提示良性腫瘤、炎性疾病患者及處于特殊生理狀態(tài)的(如月經(jīng)、貧血)健康體檢者S-TK1水平會有不同程度的升高，在排除以上因素后S-TK1值若偏高持續(xù)數(shù)月的人群要注意及時行腫瘤相關(guān)檢查，聯(lián)合CEA、CA199等腫瘤標(biāo)志物有助于診斷結(jié)腸癌。

本文結(jié)果還顯示，S-TK1與Ⅳ期結(jié)腸癌患者的年齡、性別、腫瘤位置、分化及腫瘤轉(zhuǎn)移情況均無關(guān)，而與患者的ECOG評分有關(guān)，提示S-TK1可能與腫瘤的侵襲性無關(guān)，而一般狀況較優(yōu)者可能伴有較低的S-TK1水平[10]。

Chen等[8]發(fā)現(xiàn)多種實體瘤經(jīng)手術(shù)或化療后，S-TK1水平均較治療前降低，S-TK1水平小于2或下降的患者臨床療效為CR或PR，S-TK1水平大于2或增高的患者病情傾向SD或PD。本研究也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。這可能是因為：對CR和PR患者，化療有效，腫瘤細(xì)胞增殖受到明顯抑制，故S-TK1水平下降；對PD患者，化療無效，不能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，腫瘤細(xì)胞繼續(xù)惡性增殖，S-TK1水平呈升高趨勢；對SD患者，化療藥物能抑制部分腫瘤細(xì)胞惡性增殖，使S-TK1水平有所下降但不能降至正常范圍。

Liu等[10]發(fā)現(xiàn)晚期胃癌患者化療1個月后，CR、PR患者的S-TK1水平即開始下降，PD患者S-TK1水平就開始上升，在最初2個月的化療中S-TK1水平的變化比初治前的S-TK1水平在預(yù)測化療療效方面更有意義。其研究提醒我們在化療1個月后就可以通過檢測S-TK1水平來預(yù)先判斷化療效果，且在第1次化療間隙應(yīng)該更加注重S-TK1水平上升的患者?？傊?，S-TK1可以作為一種預(yù)測化療療效的參考指標(biāo)，有利于在腫瘤常規(guī)治療中監(jiān)視化療療效。

參考文獻(xiàn)：

[1]K?llander CF,Simonsson B,Hagberg H,et al.Serum deoxythymidine kinase gives prognostic information in chronic lymphocytic leukemia [J].Cancer,1984，54(11):2450-2455.

[2]Hallek M,Wanders L,Strohmeyer S,et al.Thymidine kinase:a tumor marker with prognostic value for non-Hodgkin's lymphoma and a broad range of potential clinical applications [J].Ann Hematol,1992,65(1):1-5.

[3]He Q,Zou L,Zhang PA,et al.The clinical significance of thymidine kinase 1 measurement in serum of breast cancer patients using anti-TK1 antibody [J].Int J Biol Markers,2000,15(2):139-146.

[4]Topolcan O,Holubec L Jr.The role of thymidine kinase in cancer diseases [J].Expert Opin Med Diagn,2008，2(2):129-141.

[5]Ke PY,Chang ZF.Mitotic degradation of human thymidine kinase 1 is dependent on the anaphase-promoting complex/cyclosome-CDH1-mediated pathway [J].Mol Cell Biol,2004,24(2):514-526.

[6]Xu XH,Zhang YM,Shu XH,et al.Serum thymidine kinase 1 reflects the progression of pre-malignant and malignant tumors during therapy[J].Mol Med Rep,2008，1(5):705-711.

[7]Zhang J,Jia Q,Zou S,et al.Thymidine kinase 1:a proliferation marker for determining prognosis and monitoring the surgical outcome of primary bladder carcinoma patients [J].Oncol Rep,2006,15(2):455-461.

[8]Chen Y,Ying M,Chen Y,et al.Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and monitors the outcome of therapy of 1 247 cancer patients in routine clinical settings [J].Int J Clin Oncol,2010,15(4):359-368.

[9]He E,Xu XH,Guan H,et al.Thymidine kinase 1 is a potential marker for prognosis and monitoring the response to treatment of patients with breast,lung,and esophageal cancer and non-Hodgkin's lymphoma [J].Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids,2010,29(4/6):352-358.

[10]Liu Y,Ling Y,Qi Q,et al.Changes in serum thymidine kinase 1 levels during chemotherapy correlate with objective response in patients with advanced gastric cancer [J].Exp Ther Med,2011,2(6):1177-1181.