趙 麗，李鄰峰

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調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在變應(yīng)性接觸性皮炎中的作用

趙 麗，李鄰峰

趙 麗

[摘要]調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類具有免疫調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞除了CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞外，還有多種亞型，通過(guò)多種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制作用于效應(yīng)細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用，參與機(jī)體多種炎癥和自身免疫相關(guān)疾病。變應(yīng)性接觸性皮炎是一種常見(jiàn)的炎癥性皮膚病，是抗原特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚超敏反應(yīng)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)多種免疫調(diào)節(jié)通路，在其致敏階段和誘發(fā)階段均發(fā)揮重要作用，從而阻止弱抗原引發(fā)的接觸性皮炎，減弱強(qiáng)抗原引發(fā)的皮膚炎癥反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]皮炎，接觸性，變應(yīng)性；T細(xì)胞，調(diào)節(jié)性；皮膚超敏反應(yīng)；免疫

[J Pract Dermatol, 2015, 8(3):201-204]

接觸性皮炎（contact dermatitis，CD）是一種常見(jiàn)的炎癥性皮膚疾病，通常將接觸性皮炎分為兩種，即刺激性接觸性皮炎（irritant contact dermatitis，ICD）和變應(yīng)性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）。皮膚超敏反應(yīng)（cutaneous hypersensitivity，CHS）是一種由抗原特異性T細(xì)胞活化引起的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（delayed allergy，DTH），但不同于經(jīng)典的DTH。CHS的發(fā)生需要表皮接觸致敏的化學(xué)物質(zhì)，由表皮的朗格漢斯細(xì)胞（langerhans' cell，LCs）和真皮的樹(shù)突細(xì)胞（dendritic cells，DCs）等抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）提呈抗原，活化效應(yīng)T細(xì)胞，從而介導(dǎo)皮膚炎癥反應(yīng)[1]。盡管已針對(duì)半抗原、APC、效應(yīng)T細(xì)胞等提出多種學(xué)說(shuō)[2]，目前仍無(wú)法明確解釋針對(duì)某一種特定半抗原部分患者發(fā)生ACD，而大部分人接觸卻沒(méi)有反應(yīng)。近10年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tregs）在ACD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著不可忽視的作用。目前發(fā)現(xiàn)Tregs有多種分型，在ACD中主要集中研究CD4+CD25+Foxp3+Tregs的功能。我們將介紹Tregs的分型、作用機(jī)制及Tregs在ACD中的作用。

1　Tregs的分型

Tregs是一類具有免疫調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群，1970年Gershon提出T細(xì)胞中有具有抑制免疫作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞[3]。1970s—1980s發(fā)現(xiàn)抑制性T細(xì)胞可產(chǎn)生多種抑制性因子，介導(dǎo)其免疫抑制作用[4]。90年代發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+T細(xì)胞與自身免疫相關(guān)疾病相關(guān)，它能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化和功能，是一類獨(dú)特的具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞[5,6]。2003年發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+特異的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Foxp3，其對(duì)Tregs形成和功能均有重要作用[7,8]。CD4+CD25+Foxp3+成為重點(diǎn)研究的Tregs，后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種新型的Tregs，目前發(fā)現(xiàn)的Tregs主要有以下7種類型。

①胸腺產(chǎn)生的天然Tregs（nTregs）：為CD4+CD25+Foxp3+表達(dá)細(xì)胞，分泌 IL-10、TGF-β[9]，在過(guò)敏反應(yīng)中具有抑制DCs、效應(yīng)性 T 細(xì)胞（Th1、Th2、Th17細(xì)胞）功能和遷移，可抑制介導(dǎo)皮膚炎癥反應(yīng)的CD8+T細(xì)胞[2]，與口服耐受的建立有關(guān)[10]。

②外周淋巴器官產(chǎn)生的誘導(dǎo)型Tregs（iTregs）：為CD4+CD25+Foxp3+表達(dá)細(xì)胞，由外源性抗原誘導(dǎo)幼稚型CD4+T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β作用下分化產(chǎn)生[9]，作用與nTregs相似， IL-2對(duì)其發(fā)生和增生有重要作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎患兒外周血中Tregs比例下降[12]。

③Tr1細(xì)胞：CD4+Foxp3-表達(dá)細(xì)胞，由外源性抗原誘導(dǎo)非Tregs 前體細(xì)胞分化產(chǎn)生，分泌白細(xì)胞介素（IL）-10，依賴IL-10、TGF-β、CTLA-4等發(fā)揮抑制作用[13]，可阻止DCs的成熟和IL-12的釋放，從而損害DCs活化半抗原特異性Th1和效應(yīng)細(xì)胞CD8+的功能[1]。

④Th3細(xì)胞：CD4+Th3在口服耐受中發(fā)現(xiàn)，體外在TGF-β、IL-4、IL-10和抗IL-12作用下刺激Th前體形成，通過(guò)特定抗原模式產(chǎn)生TGF-β，發(fā)揮免疫抑制作用[14]。

⑤CD8+Tregs：為Foxp3+CD8+Tregs，由幼稚型CD8+T細(xì)胞在IL-4 和IL-12存在的條件下產(chǎn)生，分泌IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ、顆粒酶B，在過(guò)敏反應(yīng)中的主要作用為抑制幼稚和效應(yīng)T細(xì)胞活化，抑制IgG/IgE抗體反應(yīng)，抑制IL-4表達(dá)[15]。

⑥IL-17分泌型Tregs：人 CCR6+IL-17-producing Foxp3+Tregs由 CD4+Foxp3+CCR6-Tregs 在T細(xì)胞受體刺激下，在IL-1β、IL-2、IL-21、IL-23、人血清存在的條件下在外周血或淋巴組織中分化產(chǎn)生，表達(dá)RORγt，可強(qiáng)烈抑制CD4+效應(yīng)T細(xì)胞增殖[16]。

⑦iTR35細(xì)胞：在IL-35作用下誘導(dǎo)初始T細(xì)胞形成，不表達(dá)Foxp3，通過(guò)特異性產(chǎn)生和分泌IL-35發(fā)揮其抑制作用[17,18]。

2　Tregs的作用機(jī)制

Tregs在多種自身免疫疾?。ㄈ?型糖尿病、炎癥性腸?。┲衅鹬匾饔茫部蓞⑴c抑制性如ACD、排斥反應(yīng)等多種外源性免疫反應(yīng)。其作用機(jī)制可概括為以下兩個(gè)方面，一方面是直接作用于CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、NKT細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞。作用途徑包括：①通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β、IL-35，作用于效應(yīng)細(xì)胞[19]；②通過(guò)顆粒素、穿孔素介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過(guò)半乳凝素介導(dǎo)細(xì)胞休止[19]，通過(guò)有效爭(zhēng)奪IL-2[20]，導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞前凋亡因子Bim介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；③干擾細(xì)胞代謝，通過(guò)CD39/Cd73[21]。另一方面是通過(guò)作用于APC，抑制APC的成熟、減少APC共刺激的形成，間接影響效應(yīng)細(xì)胞。作用途徑包括：①影響通過(guò)細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）下調(diào)CD80和CD86刺激，導(dǎo)致色氨酸異化為犬尿素（T細(xì)胞的毒性因子）。另外下調(diào)CD80和CD86的表達(dá)，DCs功能受損導(dǎo)致T細(xì)胞成長(zhǎng)因子IL-2減少，從而影響CD8+效應(yīng)細(xì)胞，但Tregs并不影響記憶細(xì)胞的形成[1]；②通過(guò)淋巴細(xì)胞活化基因（LAG-3）作用于MHC II 型APCs，抑制APCs的成熟[21]；③表達(dá)類纖維蛋白原蛋白（FGL2）[15]；④表達(dá)神經(jīng)纖維蛋白-1（Nrp-1）[19]。

3　Tregs在ACD過(guò)程中的作用

1998年Cavani發(fā)現(xiàn)鎳過(guò)敏者外周血有鎳特異性CD4+和CD8+細(xì)胞，而非過(guò)敏者有鎳特異性CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞是ACD的效應(yīng)細(xì)胞，而CD4+具有抑制CD8+形成和功能的作用[22]，此發(fā)現(xiàn)引發(fā)了Tregs在ACD中的作用的研究。雖然目前發(fā)現(xiàn)多種分型的Tregs，但在ACD中主要研究天然型和誘導(dǎo)型的CD4+CD25+Foxp3+Tregs。ACD是一種特殊類型的DHS，其發(fā)生需要皮膚直接接觸半抗原、表皮LCs和真皮DCs提呈抗原、抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞的活化。因此Tregs在ACD中的作用機(jī)制雖然與上述內(nèi)容有一致性，但也有其特殊之處。

3.1 CHS的發(fā)病過(guò)程

CHS分為皮膚致敏和誘發(fā)兩個(gè)階段。在致敏階段，半抗原通過(guò)天然免疫系統(tǒng)直接或間接活化角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞，這些活化的角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生大量的化學(xué)遞質(zhì)，從而活化皮膚DCs，后者捕獲抗原，開(kāi)始成熟，通過(guò)輸入淋巴管浸潤(rùn)到淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)中DCs提呈抗原給初始T細(xì)胞，抗原特異性分化、增生形成效應(yīng)T細(xì)胞[23]。Tregs可影響DCs的功能，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的形成。在誘發(fā)階段，當(dāng)再次接觸相同抗原時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量化學(xué)遞質(zhì)，活化上皮細(xì)胞，引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，包括抗原特異性T細(xì)胞。浸潤(rùn)的抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞活化，產(chǎn)生促炎因子和趨化因子，活化角質(zhì)形成細(xì)胞引發(fā)進(jìn)一步的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。除了抑制效應(yīng)T細(xì)胞，Tregs也浸潤(rùn)炎癥部位，發(fā)揮抑制功能。一些浸潤(rùn)的Tregs返回淋巴結(jié)，作用于炎癥的消除，這些細(xì)胞有些成為記憶細(xì)胞，在機(jī)體下次接觸相同物質(zhì)時(shí)可迅速發(fā)揮免疫抑制作用[24]。

3.2 Tregs在致敏階段的作用

Tregs在皮膚致敏過(guò)程中可根據(jù)環(huán)境因素發(fā)揮兩種不同的作用，一個(gè)重要的因素是免疫刺激的強(qiáng)度[25]。一種情況是類似二硝基氟代苯（DNFB）、乙二酸（OXA）強(qiáng)過(guò)敏原引發(fā)正常小鼠致敏后，Tregs可限制免疫反應(yīng)和效應(yīng)T細(xì)胞的活性，來(lái)抑制過(guò)度、潛在的破壞反應(yīng)。另一種情況是它們可以阻止弱過(guò)敏原致敏的發(fā)生。Vocanson等[26]發(fā)現(xiàn)在老鼠模型中，由弱的過(guò)敏原（三種香味過(guò)敏劑）不能引發(fā)正常小鼠的ACD，但當(dāng)小鼠去除CD4+細(xì)胞后，可觀察到CD8效應(yīng)細(xì)胞和ACD的表現(xiàn)，去除Tregs也可觀察到類似的反應(yīng)。

皮膚致敏成功的一個(gè)核心反應(yīng)就是抗原特異性T細(xì)胞的活化和克隆性增生，而這個(gè)過(guò)程是Tregs作用的重要靶點(diǎn)。Cavani等[27]發(fā)現(xiàn)在鎳過(guò)敏者和非過(guò)敏者的外周血中均存在鎳反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞，但CD8+T細(xì)胞僅存在于鎳過(guò)敏者。鎳過(guò)敏患者效應(yīng)細(xì)胞是CD8+T細(xì)胞，可產(chǎn)生大量的IFN-γ，CD4+T細(xì)胞亞群可抑制CD8+效應(yīng)細(xì)胞的活性，而鎳非過(guò)敏者來(lái)源的鎳特異性CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生更多IL-10、更少IFN-γ[22]。研究者發(fā)現(xiàn)鎳過(guò)敏者外周血CD25+細(xì)胞對(duì)金屬特異性CD4+和CD8+的抑制作用受損，非過(guò)敏者外周血CD25+Tregs表達(dá)CCR7+，可強(qiáng)烈抑制幼稚T細(xì)胞的活化[27]，可見(jiàn)鎳過(guò)敏者Tregs的功能受損。

Tregs通過(guò)與皮膚APCs相互作用影響其成熟及功能。Cavani等[27]發(fā)現(xiàn)外周血中CD4+CD25+Tregs產(chǎn)生大量的IL-10和IL-5，但產(chǎn)生非常少的IFN-γ，這些細(xì)胞抑制單核細(xì)胞來(lái)源的DCs的分化及其誘發(fā)鎳特異性效應(yīng)細(xì)胞的作用。Tregs可分泌大量IL-10，IL-10對(duì)DCs誘發(fā)效應(yīng)細(xì)胞的皮膚反應(yīng)有重要作用[28]。Ring等[29]發(fā)現(xiàn)了Tregs與DCs通過(guò)細(xì)胞之間的縫隙連接相互作用，從而抑制DCs共刺激分子（ICOS）的產(chǎn)生。CD4+CD25+ICOS+Tregs是CD8+效應(yīng)細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)，可下調(diào)甚至完全抑制致敏反應(yīng)[30]。CD4+CD25+Tregs可利用Fas-Fasl限制DCs的啟動(dòng)功能，從而抑制CD8+介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)[31]。

3.3 Tregs在誘發(fā)階段的作用

Tregs在CHS過(guò)程中的誘發(fā)階段發(fā)揮著重要作用。羅育武等[32]發(fā)現(xiàn)ACD患者外周血Treg較正常者比例顯著下降。Reduat等[33]發(fā)現(xiàn)在擴(kuò)散型ACD患者的外周血CD4+CD25+細(xì)胞持續(xù)3周升高，而CD4+CD25+Foxp3+Treg第3周升高明顯，TGF-β明顯下降，但I(xiàn)L-10與對(duì)照組無(wú)明顯差異。Ring等[34]發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中CD4+CD25+Tregs可抑制小鼠的皮膚過(guò)敏反應(yīng)和皮膚炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，這種抑制作用依賴IL-10，IL-10缺乏的小鼠無(wú)法抑制CHS的反應(yīng)。Tregs高表達(dá)CD39和CD73，將ATP轉(zhuǎn)換成腺苷，腺苷可抑制炎性細(xì)胞的活化，通過(guò)下調(diào)E-選擇素和P-選擇素在上皮細(xì)胞的表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞向皮膚的浸潤(rùn)，抑制CHS的反應(yīng)[35,36]。利用轉(zhuǎn)基因鼠表達(dá)Kaede蛋白，該蛋白特異的熒光特性可作為標(biāo)志，來(lái)追蹤Tregs的活動(dòng)。使用此方法發(fā)現(xiàn)皮膚浸潤(rùn)的T細(xì)胞在穩(wěn)定和炎癥狀態(tài)下均由皮膚向淋巴結(jié)移動(dòng)[37,38]，炎癥狀態(tài)下更有選擇性。皮膚來(lái)源的Tregs高表達(dá)CTLA-4和IL-10，比淋巴結(jié)來(lái)源的Tregs抑制作用更強(qiáng)，有利于終止皮膚的炎癥反應(yīng)。

5　結(jié)語(yǔ)

目前Tregs已發(fā)現(xiàn)多種分型，CD4+CD25+Foxp3+Tregs已發(fā)現(xiàn)在ACD中發(fā)揮重要作用，且筆者推測(cè)其他類型的Tregs在ACD也可能發(fā)揮重要作用。Tregs在ACD中的發(fā)病機(jī)制尚需深入研究，與Tregs相關(guān)的治療也在研究當(dāng)中，相信將會(huì)為ACD的治療提供新的方向。

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（本文編輯 敖俊紅）

作者單位：100191，北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科（趙麗），首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院皮膚科（李鄰峰）

The role of regulatory T cells in allergic contact dermatitis

ZHAO Li，LI Lin-feng
Department of Dermatology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China

[Abstract]Regulatory T cells (Tregs) are a subset of T cells with immunoregulation activities. Recent studies have found that Tregs, apart from CD4+CD25+Foxp3+Tregs, play strong immunosuppression effects in the maintenance of self-tolerance and immune homeostasis, mainly by acting on effector cells and antigen presenting cells (APC) through multiple immunoregulatory pathways. Allergic contact dermatitis (ACD) is a common inflammatory skin disease, and also referred to as cutaneous hypersensitivity, is mediated by antigen-specific T cells. Tregs take an important part in allergic contact dermatitis, including preventing a weak hapteninduced contact dermatitis and reducing a strong hapten-induced cutaneous inflammation reaction.

[Key words]Dermatitis，contact，allergic；T cells，regulatory；Cutaneous hypersensitivity；Immunity

收稿日期（2014-06-04 修回日期 2014-07-29）

通訊作者：李鄰峰，E-mail: zoonli@sina.com

作者簡(jiǎn)介：趙麗，在讀博士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：過(guò)敏性皮膚病，E-mail: psychlife@163.com

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150313

[文章編號(hào)]1674-1293(2015)03-0201-04

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[中圖分類號(hào)]R697.1