楊　珂，王振興

·綜述與進(jìn)展·

冠心病支架內(nèi)再狹窄中西醫(yī)研究進(jìn)展

楊珂1，王振興2

摘要：介入治療是冠心病治療的重要手段，尤其是近年來(lái)得到了迅猛的發(fā)展。但支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生成為困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)重要問(wèn)題，其發(fā)病的機(jī)制正在不斷地被發(fā)現(xiàn)和闡釋。尤其是藥物洗脫支架的產(chǎn)生和廣泛應(yīng)用，大大降低了再狹窄率，但支架內(nèi)再狹窄仍需要盡快解決。中醫(yī)藥在活血化瘀，改善血管內(nèi)皮功能有著重要的作用，很多臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了中醫(yī)藥在支架內(nèi)再狹窄可能存在的作用。本研究就冠心病支架內(nèi)再狹窄的中西醫(yī)發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行探討，以期進(jìn)一步為臨床實(shí)踐提供思路。

關(guān)鍵詞：冠心?。恢Ъ軆?nèi)再狹窄；中西醫(yī)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)已經(jīng)成為危害人類健康的公敵，自從1977年Gruntzig[1]開(kāi)展經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)以來(lái)，已取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展和進(jìn)步，但6個(gè)月內(nèi)發(fā)生率高達(dá)30%～50%[2]的再狹窄率仍然不盡如人意，而1996年Jaceques[3]開(kāi)展的經(jīng)皮冠脈內(nèi)支架植入術(shù)(percutaneous Coronary Intervention PCI)更是將冠心病的介入治療提高到新的高度。金屬裸支架(bare metal stent，BMS)植入后使得支架內(nèi)再狹窄(in-stent Restenosis ISR)率降至20%～30%[4]，藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)的問(wèn)世是冠脈介入發(fā)展的又一里程碑，將支架內(nèi)再狹窄率降至10%左右[5]。支架內(nèi)再狹窄是指支架置入術(shù)后(6～9)個(gè)月冠脈造影發(fā)現(xiàn)其管腔凈丟失率大于50%。支架內(nèi)再狹窄嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加心血管不良事件的發(fā)生率，茲將ISR的中西醫(yī)研究進(jìn)展綜述如下。

1支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制及發(fā)生機(jī)制

ISR的核心還是血管壁的組織增生，是新生內(nèi)膜增生導(dǎo)致的結(jié)果[6]。根據(jù)植入支架后再狹窄發(fā)生的長(zhǎng)度與支架長(zhǎng)度的關(guān)系，可以將支架內(nèi)再狹窄分成以下四種類型[7]：①局部再狹窄，再狹窄的長(zhǎng)度小于10 mm；②擴(kuò)散型的再狹窄，在支架長(zhǎng)度范圍內(nèi)再狹窄的長(zhǎng)度大于10 mm；③增殖型的再狹窄，再狹窄的長(zhǎng)度超過(guò)10 mm并且超出了支架的長(zhǎng)度；④閉塞型再狹窄，支架被完全堵塞。

ISR的形成與許多因素形成有關(guān)，ISR形成的過(guò)程是植入支架后的第一階段是短時(shí)間內(nèi)血小板在支架表面的聚集和激活，分泌出大量的各種細(xì)胞因子導(dǎo)致血栓的形成[8]，在這個(gè)階段可以在支架表面藥物涂層阻止血栓形成；在接下來(lái)數(shù)周內(nèi)，白細(xì)胞再損傷部位聚集，產(chǎn)生細(xì)胞因子，對(duì)組織產(chǎn)生影響；第三個(gè)階段就是炎癥反應(yīng)，這個(gè)過(guò)程可能持續(xù)幾個(gè)月，在這個(gè)過(guò)程中血管壁將重新組織，平滑肌細(xì)胞大量向損傷部位遷移發(fā)生增殖反應(yīng)，導(dǎo)致新生內(nèi)膜的大量增生，由于新內(nèi)膜的形成導(dǎo)致血管壁的重構(gòu)，從而引起支架內(nèi)再狹窄。總之ISR的形成主要為支架植入后的彈性回縮，內(nèi)皮損傷，血小板聚集，炎癥反應(yīng)的綜合結(jié)果。

2影響ISR的因素

2．1年齡年齡可作為影響ISR的因素。Kasaoko等[9]報(bào)道年齡每增加10歲，ISR的風(fēng)險(xiǎn)即增加14%～19%?？梢?jiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，ISR的發(fā)生率會(huì)相應(yīng)的增加。

2．2遺傳因素有研究證實(shí)[10]，PTCA和PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)病因素可能包含遺傳因素。如血管緊張素-1轉(zhuǎn)化酶基因I/ D多態(tài)現(xiàn)象、內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因多態(tài)現(xiàn)象、糖蛋白Ⅲa P1A1/ A2基因多態(tài)現(xiàn)象、雌激素基因多態(tài)現(xiàn)象(

2．3代謝因素馬會(huì)利等[11]對(duì)676例冠心病病人進(jìn)行PCI治療，其中254例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后ISR主要因素有血漿纖維蛋白原水平，冠心病合并高血壓，糖尿病。張春曉[12]研究證實(shí)，糖尿病、高尿酸血癥為冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，血清總膽紅素為ISR的保護(hù)因素，較低的膽紅素水平可能會(huì)降低ISR發(fā)生率。

2．4手術(shù)方式

2．4．1支架數(shù)量及形態(tài)植入多個(gè)支架是ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，支架植入數(shù)量越多，發(fā)生ISR的機(jī)會(huì)也相應(yīng)增加[13]。病變處的管腔內(nèi)徑和長(zhǎng)度也是影響ISR的因素，韓雅玲等[14]證實(shí)支架術(shù)后管腔最小直徑<3．0 mm、靶病變長(zhǎng)度≥15 mm是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊蕾等[15]研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)最小管腔< 3．5 mm、長(zhǎng)度>40 mm可增加ISR的發(fā)生率。牛杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)球囊擴(kuò)張的時(shí)間可影響ISR的發(fā)生率，即球囊擴(kuò)張時(shí)間越長(zhǎng)，ISR發(fā)生率較低。

2．4．2支架匹配對(duì)ISR影響支架的植入應(yīng)以覆蓋病變處為宜。支架選擇偏小，支架貼壁不充分，術(shù)后ISR發(fā)生率高；如支架選擇偏大，易造成血管壁的嚴(yán)重?fù)p傷，也是ISR發(fā)生的重要因素。

2．5病人依從性擅自或過(guò)早停用抗血小板類藥物及他汀類降脂類藥物，可顯著增加ISR的發(fā)生率。馬正金等[17]統(tǒng)計(jì)研究三聯(lián)(西洛他唑+氯吡格雷+阿司匹林)抗血小板藥物治療與常規(guī)兩聯(lián)抗血小板(氯吡格雷+阿司匹林)相比能減少ISR的發(fā)生率。王曉琳[18]發(fā)現(xiàn)60例非ST段抬高的心肌梗死PCI術(shù)后病人，雙聯(lián)抗血小板用藥組冠脈再狹窄發(fā)生率12．5%，而依從性較差的阿司匹林組冠脈再狹窄發(fā)生率39．3%，顯著增加了ISR的發(fā)生。

2．6炎癥因子和細(xì)胞因子球囊擴(kuò)張可造成血管壁的損傷，促進(jìn)體內(nèi)炎性因子的釋放。劉章起等[19]研究發(fā)現(xiàn)支架置入后外周血C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子α和γ-干擾素等炎癥因子和細(xì)胞因子有明顯的表達(dá)，能反映血管損傷的程度。與ISR的發(fā)生具有相關(guān)性。

2．7心肌橋冠狀動(dòng)脈心肌橋可對(duì)冠狀動(dòng)脈血流造成影響。蘇永才等[20]對(duì)72例在冠心病PCI術(shù)后病人進(jìn)行研究，其中合并心肌橋組病人23例，無(wú)心肌橋組病人49例。術(shù)后復(fù)查造影發(fā)現(xiàn)合并心肌橋組病人支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為30．4%(7例)，而無(wú)心肌橋組發(fā)生率為10．2%(5例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，心肌橋可增加支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。

3中醫(yī)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)

3．1病因病機(jī)祖國(guó)醫(yī)學(xué)將冠心病歸于“胸痹”范疇，中醫(yī)對(duì)支架內(nèi)再狹窄認(rèn)識(shí)較少，但在臨床中有了一定的認(rèn)識(shí)和總結(jié)。賈海忠等[21]從中醫(yī)角度分析，ISR形成的機(jī)制和特點(diǎn)。主要為內(nèi)傷外感、氣滯血癖，冠脈介入術(shù)后宿癖并未解除，而PTCA機(jī)械損傷更致新的癖血形成，損傷局部癖熱互結(jié)是局部再狹窄形成的主要機(jī)制。張文高等[22]提出氣陰兩虛、血癖痰阻是ISR發(fā)生的基本病機(jī)，治當(dāng)益氣養(yǎng)陰、活血祛癖。顏德馨教授提出心陽(yáng)虛是ISR的基本病機(jī)，瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素[23]。各家對(duì)ISR的病機(jī)認(rèn)識(shí)不一，但瘀血損絡(luò)是其基本共識(shí)。

3．2中藥在ISR的作用

3．2．1單味中藥及其提取物①丹參：丹參有活血化瘀之效，現(xiàn)代藥理研究具有抑制血小板聚集、抗凝、抗血栓等功能。李欣等[24]將小鼠左頸總動(dòng)脈近動(dòng)脈分叉處結(jié)扎，造成內(nèi)膜增生、頸動(dòng)脈狹窄模型。丹參酮治療組的管腔相對(duì)面積均顯著增大(P<0．01)，內(nèi)膜面積、中膜面積及內(nèi)膜/中膜面積均有減小(P<0．05)。發(fā)現(xiàn)丹參酮可抑制由于血流動(dòng)力學(xué)改變而引起的以平滑肌細(xì)胞增殖遷移為主要病理特征的內(nèi)膜增生，提示對(duì)經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)術(shù)后血管再狹窄有積極防治作用。②川芎嗪：宋哲民等[25]對(duì)首次PTCA或PCI治療的100例病人，與術(shù)前兩天開(kāi)始口服川芎嗪制劑，術(shù)后連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月，經(jīng)(4～18)個(gè)月隨訪觀察，再狹窄率僅為10%，明顯低于對(duì)照組(22%，P<0．05)。③大黃素：郭丹杰等[26]研究發(fā)現(xiàn)大黃素可抑制SMC增殖，其主要抑制細(xì)胞由GO期向S期轉(zhuǎn)化，對(duì)動(dòng)脈硬化并球囊損傷有明顯抑制作用。④水蛭素： 周曉明等[27]研究發(fā)現(xiàn)水蛭素可以抑制PTCA術(shù)后內(nèi)皮細(xì)胞損傷及剝脫、血小板黏附、聚集，抑制多種絲裂物質(zhì)向內(nèi)膜移行和過(guò)度增殖，防止再狹窄形成。

3．2．2固定成方及其加減①血府逐瘀湯：血府逐瘀湯由桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、柴胡、積殼、牛膝等中藥組成，具有活血化瘀功效，多用于血瘀證的治療。于蓓等[28]將 84例PCI病人隨機(jī)分為西藥常規(guī)治療加血府逐瘀濃縮丸組 (治療組，43例)和西藥常規(guī)治療組 (對(duì)照組，41例)，療程均為 6個(gè)月。84例病人總冠脈造影復(fù)查率為61．9%，治療組再狹窄率為 25．8%，對(duì)照組再狹窄率為32．1 % (P<0．05)。 ②化癖通脈湯劑：主要成分由當(dāng)歸、丹參、川芍、雞血藤等組成。王恒和等[29]通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，化癖通脈注射液對(duì)大鼠主動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增殖有明顯抑制作用，這些可能為化癖通脈湯劑防治ISR及MACE事件發(fā)生提供有益的啟示。 ③益心通脈湯：益心通脈湯由黃芪、丹參、川芎、薤白等藥物組成。聶謙等[30]通過(guò)入院68例氣虛血瘀，痰濁阻滯PCI病人，復(fù)查造影研究結(jié)果示：再狹窄率評(píng)定療效，治療組34例，再狹窄率8．82%，對(duì)照組34例，再狹窄率17．65%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。發(fā)現(xiàn)益心通脈湯可降低氣虛血瘀，痰濁阻滯證PCI術(shù)后1年支架內(nèi)的再狹窄率。

3．2．3中成藥①?gòu)?fù)方丹參滴丸(CDDP)，宋杰麗等[31]對(duì)24只雄性新西蘭大白兔隨機(jī)平分為A、B、C、D四組，術(shù)后分別給予生理鹽水、雷帕霉素、低濃度CDDP、高濃度CDDP治療，觀察動(dòng)脈內(nèi)膜增生厚度及兔狹窄段動(dòng)脈增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸可有效減少PCI后管腔再狹窄程度，減少內(nèi)膜增生。 ②芎芍膠囊，由川芎、赤芍的有效成分組成。史大卓等[32]通過(guò)冠脈造影結(jié)果研究芎芍膠囊對(duì)豬冠狀動(dòng)脈球囊后血管重塑的影響，提示芎芍膠囊可明顯抑制豬冠狀動(dòng)脈球囊損傷后的病理性血管重塑，減少術(shù)后管腔喪失，預(yù)防再狹窄的形成。③疏血通，李愛(ài)華等[33]對(duì)43例PCI病人完成隨訪，疏血通治療組23例，常規(guī)治療組20例。復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示，疏血通治療組經(jīng)治血管病變狹窄程度明顯輕于常規(guī)治療組，晚期丟失內(nèi)徑及其指數(shù)[(0．46±0．25)mm，(24．26±8．64)%]顯著小于常規(guī)治療組[(0．75±0．33)mm，(31．25±11．03)%]，P<0．05；而凈獲得內(nèi)徑及其指數(shù)[(1．23±0．30)mm，(58．96±24．68)%]明顯大于常規(guī)治療組[(0．98±0．33)mm，(42．68±29．51)%]，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。疏血通在ISR的防治中有一定的作用。

4支架內(nèi)再狹窄對(duì)策

減少ISR的危險(xiǎn)因素，控制血壓、血糖，戒煙。加強(qiáng)病人的宣傳教育，增加病人的依從性。選擇合適匹配的支架，適當(dāng)延長(zhǎng)球囊的擴(kuò)張時(shí)間等都可減少ISR的發(fā)生。

5結(jié)語(yǔ)

IRS的整個(gè)過(guò)程中，內(nèi)膜損傷是誘因，內(nèi)膜增殖是關(guān)鍵因素，然后細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌，引起組織增生。合理的手術(shù)操作、支架血管的匹配等都可預(yù)防ISR。中醫(yī)藥在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗過(guò)氧化損傷、抑制血小板聚集、防止血栓形成、減輕血管重塑的作用。通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)的整合作用而起效，所以采用中醫(yī)藥預(yù)防ISR具有很大優(yōu)勢(shì)。中西醫(yī)相結(jié)合的方法或許能為臨床研究提供一條道路。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gruntzig AR，Senning A，Siegenthaler WE．Nonopcration dilatation of coronary artery stenosis：percutaneous transluminal coronary angioplasty[J]．N Engl J Med，1979，301(1)：61-68．

[2]劉曉，陸紅．PTCA術(shù)后再狹窄形成機(jī)制的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)心血管病研究，2007(11)：854-857．

[3]Puel J，Lacapere B，Sabathier M，et al．Coronary revascularization at the acute phase of myocardial infarction．Short and median-term survival of 359 patients．Multicenter study[J]．Arch Mal Coeur Vaiss，1986，79(4)：409-417．

[4]Horlitz M，Sigwart U，Niebauer J．Fighting restenosis after coronaryangioplasty contemporary and future treatment to ptions[J]．In J Cardiol，2002，83(3)：199-205．

[5]李亞，蘇勇建．藥物洗脫支架置入后再狹窄[J]．心血管病學(xué)進(jìn)展，2008，29(6)：882-884．

[6]Mach F．Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis[J]．Arterioselerosis Thrombosis Vascular Biology，2000，20：1699-1700．

[7]Mehran R，Dangas G，Abizaid A，et al．Angiographic patterns of in-stent restenosis：classification and implications for long-term outcome[J] ．Circulation，1999，100：1872-1878．

[8]Edelman ER，Rogers C．Pathobiologic response to stenting[J]．American Tournal of Cardiology，1998，81 (7A)：4E．

[9]Kasaoko S，Tobis JM，Akiyama T，et al．Angiographic and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis[J]．J Am Coll Cardiol，1998，32(6)：1630-1635．

[10]Petrovic D，Peterlin B．Genetic markers of restenosis after coronary angioplasty and after stent implantation[J]．Med Sci Monit，2005，11(4)：127-135．

[11]馬會(huì)利，葛均波，錢菊英，等．冠心病患者首次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄的隨訪研究[J]．中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2005，13(15)：332．

[12]張春曉．冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)因素分析[D]．天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2012．

[13]Caxiela E，Vliestra RE，Browne KF，et al．Worse six-month ou-tcome for patients with multiple stents in a single coronary artery [J] ．Am Coll Cardiol，1999，11 (9)：549 -554．

[14]韓雅玲，劉海偉，張振剛，等．冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄臨床相關(guān)因素分析[J]．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2002，22(4)：209-210．

[15]楊蕾，王麗娟．冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄相關(guān)因素分析[J]．沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，14(3)：141-142．

[16]牛杰，郭靜萱，毛節(jié)明，等．冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)因素分析[J]．中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2003，11(1)：5-7．

[17]馬正金，徐梅，張言鎮(zhèn)，等．抗血小板治療預(yù)防冠脈支架術(shù)后再狹窄的Meta分析[J]．心臟雜志，2010，22(4)：598-602．

[18]王曉琳．阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板聚集在冠脈支架術(shù)后的臨床應(yīng)用觀察[J]．臨床合理用藥雜志，2013，6(10)：61-62．

[19]劉章起，李春亮，鄧云．冠狀動(dòng)脈支架置入后炎癥因子和細(xì)胞因子水平與血管再狹窄的相關(guān)性[J]．中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14(38)：7185-7188．

[20]蘇永才，張小樂(lè)，吳劍勝，等．心肌橋?qū)诿}支架內(nèi)再狹窄的影響[J]．中國(guó)心血管病研究，2007，(11)：813-815．

[21]賈海忠，史載祥．冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的辨識(shí)及對(duì)策[J]．中醫(yī)雜志，2001，42(8)：494- 496．

[22]張文高，邵念方，管昌益，等．中醫(yī)藥防治經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的現(xiàn)狀和思路[J]．山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，24(1)：7-9．

[23]顏瓊枝，顏乾麟．顏德馨教授對(duì)冠脈介入術(shù)后再狹窄的病機(jī)認(rèn)識(shí)[J]．中國(guó)中醫(yī)急癥，2010，19(1)：85-86．

[24]李欣，杜俊蓉，張蓉，等．丹參酮防治動(dòng)脈再狹窄作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]．中國(guó)中藥雜志，2004，29(3 )：255-257．

[25]宋哲民．川芎嗪可預(yù)防冠脈介入治療后再狹窄[N]．中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2000-12-26(09)．

[26]郭丹杰，徐成斌，陳源源．大黃素對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]．中華內(nèi)科雜志，1996，35(3)：157-159．

[27]周小明，陸再英，汪道文．水蛭粗提物對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈內(nèi)膜增生的抑制作用[J]．中藥藥理與臨床，1996(2)：17-18．

[28]于蓓，陳可冀，毛節(jié)明．血府逐瘀濃縮丸防治43例冠心病冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄的臨床研究[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18(10)：585-589．

[29] 王恒和，毛靜遠(yuǎn)，李明，等．化瘀通脈湯劑對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后心血管事件影響研究[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2010，37(3)：455-458．

[30] 聶謙．益心通脈湯防治糖尿病合并冠心病PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的臨床研究[D]．成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2013：41-42．

[31] 宋杰麗．復(fù)方丹參滴丸在血管成形術(shù)后再狹窄中的作用及其分子機(jī)制研究[J]．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8(5)：259-260．

[32] 史大卓，徐浩，陳可冀，等．芎芍膠囊對(duì)豬冠狀動(dòng)脈球囊損傷后血管重塑的影響[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21 ( 8) ：591．

[33]李愛(ài)華，龔開(kāi)政，嚴(yán)俊峰，等．疏血通在防治冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄中的作用[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(10)：879-881．

(本文編輯王雅潔)

中圖分類號(hào)：R541R256

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．014

文章編號(hào)：1672-1349(2016)03-273-04

(收稿日期：2014-12-09)