黃玲 周東輝 魏濤

●綜 述

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

黃玲 周東輝 魏濤

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類(lèi)起源于內(nèi)胚層神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，其中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，近20年來(lái)發(fā)病率明顯升高[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有惰性生長(zhǎng)、低度惡性、高度惡性等異質(zhì)性的生物學(xué)行為。由于發(fā)生率較低、臨床癥狀非特異且復(fù)雜、早期影像學(xué)檢查低敏感及低特異性，目前大多數(shù)GEP-NET在發(fā)現(xiàn)時(shí)臨床分期較晚，常伴有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療效果較差[2]。故發(fā)現(xiàn)敏感且特異的生物標(biāo)志物對(duì)GEP-NET的早期診斷、疾病進(jìn)展及療效評(píng)估十分重要。近幾年，對(duì)GEP-NET生物標(biāo)志物的研究有較大的進(jìn)展，但尚無(wú)文獻(xiàn)對(duì)這方面的研究進(jìn)行歸納，本文將對(duì)生物標(biāo)志物在GEP-NET的診斷、腫瘤生物學(xué)行為評(píng)估及預(yù)后判斷等方面的基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展方面進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物

目前臨床應(yīng)用廣泛的血循環(huán)生物標(biāo)志物是嗜鉻蛋白A（Chromogranin A，CgA）。CgA是表達(dá)在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌囊泡上的可溶、酸性糖蛋白，幾乎所有類(lèi)型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均分泌CgA，血液CgA水平升高被認(rèn)為與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷、預(yù)后等相關(guān)[3]。目前，Tian等[4]對(duì)80例晚期GEP-NET患者及65名健康人進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果表明GEP-NET患者血液CgA水平明顯高于健康人（93.8ng/ml vs 37.1ng/ml，P＜0.01），且伴有類(lèi)癌綜合征表現(xiàn)或肝轉(zhuǎn)移患者的血液CgA水平明顯高于無(wú)類(lèi)癌綜合征癥狀和無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者（298.8ng/ml vs 82.9ng/ml，P=0.011；137.0ng/ml vs 64.4ng/ml，P=0.023）。當(dāng)患者血液CgA≥46.2ng/ml時(shí)，患者生存期顯著縮短（P=0.045）。另外，Shanahan等[5]研究表明胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)前血液CgA水平與患者術(shù)后無(wú)病生存期及總生存期呈反比，且術(shù)前血液CgA水平是患者術(shù)后無(wú)病生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

但GEP-NET患者血液CgA檢測(cè)的特異性較差。CgA在正常組織中也表達(dá)，在非GEP-NET患者，如小細(xì)胞肺癌、前列腺癌及心臟病、炎癥性疾病和腎衰竭的情況下表達(dá)可升高[6]。另外，血液CgA基礎(chǔ)水平在不同人群、進(jìn)食不同的食物及服用質(zhì)子泵抑制劑情況下均可不同[7]。故目前不推薦將CgA作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷性篩查指標(biāo)，該檢測(cè)更適用于明確神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷后患者疾病進(jìn)展程度、療效判斷及術(shù)后復(fù)發(fā)診斷等[8]。

除CgA外，其他常見(jiàn)的血液生物標(biāo)志物還有5-尿羥基吲哚乙酸（5-HIAA）、神經(jīng)激肽A、胰抑制素等。Ardill等[9]對(duì)比研究了500例各類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液中CgA、5-HIAA、神經(jīng)激肽A的升高水平，結(jié)果表明血液中5-HIAA水平的升高是小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志，而在3個(gè)生物標(biāo)志物中，神經(jīng)激肽A水平升高是小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最特異性的標(biāo)志物。胰抑制素是CgA的多肽產(chǎn)物，其血液水平不受使用質(zhì)子泵抑制劑藥物的影響，被認(rèn)為是比CgA更穩(wěn)定的生物標(biāo)志物。Sherman等[10]研究表明在小腸及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，血液胰抑制素水平與疾病無(wú)進(jìn)展生存期及總體生存期呈明顯負(fù)相關(guān)。但藥物或食物的攝入仍影響血液中胰抑制素的水平。

2 新發(fā)現(xiàn)的診斷相關(guān)生物標(biāo)志物

越來(lái)越多的證據(jù)表明不同類(lèi)型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在基因、生物學(xué)等方面存在不同，通過(guò)分析基因表達(dá)的不同，可以對(duì)不同類(lèi)型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤作出診斷。

ERO1Lbeta是細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處理途徑的代表性蛋白，Xie等[11]研究發(fā)現(xiàn)相比正常組織，ERO1Lbeta在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)明顯升高，可以作為潛在的病理生物標(biāo)志物。NKX6-1是在胰腺β細(xì)胞的分化、增殖中扮演重要角色的轉(zhuǎn)錄因子，使用NKX6-1診斷胰腺及十二指腸分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異度是93%，在轉(zhuǎn)移性的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，NKX6-1僅表達(dá)在胰腺起源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（敏感度63%，特異度100%），這表明在免疫組化檢測(cè)中加入NKX6-1有利于區(qū)分轉(zhuǎn)移性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的原發(fā)部位[12]。NETest是對(duì)血液中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的51個(gè)基因進(jìn)行PCR檢測(cè)并用生物數(shù)學(xué)聯(lián)合分析的方法，近年來(lái)不少研究顯示其具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用潛力。研究表明NETest比使用血液CgA診斷小腸（AUC：0.98 vs 0.75，P＜0.0001）及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤更加敏感（AUC：0.94 vs 0.52，P＜0.0001）。同時(shí)，在診斷侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面，NETest比血液CgA更準(zhǔn)確（76%～80%vs 20%～32%，P＜0.05）[13]。另外還有研究結(jié)果表明NETest可用于判斷GEP-NET手術(shù)切除的徹底性，確定是否有殘留病灶存在[14]。

3 新發(fā)現(xiàn)的預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物

MGMT為細(xì)胞中的DNA修復(fù)蛋白，負(fù)責(zé)從DNA鳥(niǎo)嘌呤O6的位置去除烷基加合物。NDRG-1蛋白控制著PTEN及PI3K信號(hào)通路之間的負(fù)反饋循環(huán),這個(gè)平衡在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中常常被擾亂。PHLDA-3是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因表達(dá)蛋白。Viudez等[15]以MGMT、NDRG-1、PHLDA-3等3個(gè)蛋白表達(dá)為基礎(chǔ)制定了免疫組化評(píng)分對(duì)92個(gè)術(shù)后胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示免疫組化評(píng)分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)后無(wú)病生存期和總體生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

Yerci等[16]研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素受體2和生長(zhǎng)抑素受體5在GEP-NET上高度表達(dá)，生長(zhǎng)抑素受體2比生長(zhǎng)抑素受體5在GEP-NET上的表達(dá)率更高，而生長(zhǎng)抑素受體5高表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。sst5TMD4蛋白是生長(zhǎng)抑素受體5的縮短片段，Sampedro-Nunez等[17]研究結(jié)果顯示sst5TMD4蛋白與新生血管的生成密切相關(guān)，在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，sst5TMD4蛋白的高表達(dá)預(yù)示腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性。

核轉(zhuǎn)錄因子YY1是胰島細(xì)胞瘤的致病基因，YY1在良性及惡性的胰島細(xì)胞瘤中均呈陽(yáng)性表達(dá)，但惡性胰島細(xì)胞瘤的YY1表達(dá)明顯高于良性者，這使得YY1可能成為預(yù)測(cè)胰島細(xì)胞瘤惡性轉(zhuǎn)化的生物標(biāo)志物[18]。

Alkatout等[19]在對(duì)胰島細(xì)胞瘤進(jìn)行蛋白組學(xué)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶1A1及電壓依賴性選擇通道蛋白1在惡性胰島細(xì)胞瘤中比良性胰島細(xì)胞瘤表達(dá)明顯增高，相反，腫瘤蛋白D52則在惡性胰島細(xì)胞瘤中表達(dá)減少，且腫瘤蛋白D52低表達(dá)是患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期及疾病相關(guān)生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

CK19是細(xì)胞膜角蛋白家族的成員之一，在胚胎發(fā)育的早期階段，胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞CK19的表達(dá)陽(yáng)性率極高，但在41孕周后大多數(shù)胰島細(xì)胞不再表達(dá)CK19，僅管狀及腺樣細(xì)胞仍表達(dá)CK19。Son等[21]的研究表明在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，CK19的高表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性、腫瘤體積、WHO分期、TNM分期、淋巴血管及周?chē)M織侵襲相關(guān)[20]，而Simtniece等的研究結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)論。

正常情況下，INSM1是只在胚胎期表達(dá)于神經(jīng)內(nèi)分泌組織的轉(zhuǎn)錄因子，被認(rèn)為與協(xié)調(diào)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)上皮細(xì)胞的分化終止相關(guān)。Rosenbaum等[22]使用qRT-PCR技術(shù)檢測(cè)了113個(gè)胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)本，結(jié)果顯示INSM1在胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)明顯升高，且在轉(zhuǎn)移性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移者。

HES77是正常情況下表達(dá)于人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的標(biāo)志物，Jernman等[23]研究了在72個(gè)原發(fā)及6個(gè)轉(zhuǎn)移的GEP-NET腫瘤標(biāo)本中的HES77蛋白表達(dá)情況，結(jié)果表明HES77蛋白的表達(dá)可作為直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，可用于選擇有轉(zhuǎn)移高危分險(xiǎn)的患者及需要加強(qiáng)術(shù)后輔助治療的患者。

另外，上面提到的NETest技術(shù)在評(píng)估GEP-NET的預(yù)后方面，同樣有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。Cwikla等[24]對(duì)35例正在進(jìn)行生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療的GEP-NET患者進(jìn)行臨床研究表明，NETest在預(yù)測(cè)患者生長(zhǎng)抑素治療效果方面的敏感度達(dá)100%，特異度為57%，比血漿CgA的檢測(cè)能更早、更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者疾病進(jìn)展的可能。

雖然目前研究新發(fā)現(xiàn)了不少GEP-NET診斷及預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物，但研究的樣本量大多偏少，仍需要將來(lái)進(jìn)一步研究來(lái)確定其臨床可應(yīng)用性。

4 miRNA

miRNA是一類(lèi)由19～25個(gè)核苷酸組成的小分子非編碼RNA，通過(guò)轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)人體至少1/3的蛋白編碼基因的表達(dá)，其調(diào)節(jié)功能失調(diào)參與到各種腫瘤的形成過(guò)程。miRNA基因組的研究表明每種腫瘤形成過(guò)程均有特定系列的miRNA功能失調(diào)，這使得這些特定的功能失調(diào)miRNA可作為不同腫瘤診斷、分期、預(yù)后等的生物標(biāo)志物[25]。

在診斷方面，Johns Hopkins醫(yī)院的一項(xiàng)研究調(diào)查了胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的大批患者及健康對(duì)照組中的血循環(huán)miRNA的表達(dá)情況，結(jié)果表明血漿miRNA-1290表達(dá)下調(diào)有利于區(qū)分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及胰腺癌（AUC：0.80）。另外，miRNA-584、miRNA-1285、miR-550-002410及miR-1825也被發(fā)現(xiàn)在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的血漿中表達(dá)明顯下調(diào)[26]。

在預(yù)后預(yù)測(cè)方面，Lee等[27]研究則表明miRNA-196a的高表達(dá)與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者更快的術(shù)后復(fù)發(fā)、更短的無(wú)病生存期及總體生存期相關(guān)。Mitsuhashi等[28]研究顯示miR-885-5p在直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)是腫瘤侵犯血管淋巴管的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

雖然近年來(lái)不斷有miRNA作為生物標(biāo)志物的新研究出現(xiàn)，但miRNA的檢測(cè)及定量不具備簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確、可重復(fù)、便宜等適合臨床廣泛應(yīng)用的特性及存在不同的檢測(cè)平臺(tái)、不同的檢測(cè)試劑將影響檢測(cè)結(jié)果、數(shù)據(jù)結(jié)果的正規(guī)化等問(wèn)題[29]。故miRNA作為GEP-NET診斷及預(yù)后的生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用還面臨著許多挑戰(zhàn)。

5 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

盡管有許多不同的技術(shù)來(lái)計(jì)數(shù)及隔離循環(huán)腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞搜索系統(tǒng)是僅有的被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)。細(xì)胞搜索系統(tǒng)使用表皮細(xì)胞黏附分子來(lái)作為循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)標(biāo)志物，并且已經(jīng)被批準(zhǔn)用于乳腺癌、前列腺癌及直腸癌的細(xì)胞檢測(cè)。在轉(zhuǎn)移性GEP-NET中，研究表明50%的患者至少有≥1個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞，當(dāng)肝臟的轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷＞25%，循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加[30]。目前專(zhuān)家共識(shí)是循環(huán)腫瘤細(xì)胞分析還不能作為診斷所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可靠方法，且對(duì)于不同病理類(lèi)型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)的敏感度及特異度也不同[8]。循環(huán)腫瘤細(xì)胞能否成為GEP-NET診斷、預(yù)后判斷等的生物標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)

由于GEP-NET發(fā)病率相對(duì)較低，發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)生物標(biāo)志物是單因素診斷指標(biāo)，且診斷敏感度、特異度相差較大，仍不能進(jìn)行廣泛的臨床應(yīng)用，未來(lái)仍需大量進(jìn)一步的研究及多種生物標(biāo)志物用生物數(shù)學(xué)的方法聯(lián)合分析進(jìn)行診斷。相信更敏感、更特異的GEP-NET生物標(biāo)志物將不僅有助疾病早期診斷、評(píng)估病情及選擇最佳治療方案，同時(shí)也將為靶向治療提供新的靶點(diǎn)。

[1]Yao J C,Hassan M,Phan A,et al.One hundred years after"carci

noid":epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].J Clin Oncol,2008, 26(18):3063-3072.

[2]蔣學(xué)通,王道榮.胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治的研究進(jìn)展[J].國(guó)際外科學(xué)雜志,2014,41(10):700-705.

[3]D'Amico MA,GhinassiB,Izzicupo P,et al.Biologicalfunction and clinical relevance of chromogranin A and derived peptides[J]. Endocr Connect,2014,3(2):R45-R54.

[4]Tian T,Gao J,Li N,et al.Circulating Chromogranin A as A Marker for Monitoring Clinical Response in Advanced Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors[J].PLoS One,2016,11(5):e154679.

[5]Shanahan M A,Salem A,Fisher A,et al.Chromogranin A predicts survivalfor resected pancreatic neuroendocrine tumors[J].J Surg Res,2016,201(1):38-43.

[6]Sciarra A,Monti S,Gentile V,et al.Chromogranin A expression in familial versus sporadic prostate cancer[J].Urology,2005,66(5): 1010-1014.

[7]de Souto B P,Lapeyre-Mestre M,Mathieu C,et al.Prevalence and associations of the use of proton-pump inhibitors in nursing homes:a cross-sectionalstudy[J].J Am Med Dir Assoc,2013,14 (4):265-269.

[8]Oberg K,Modlin I M,De Herder W,et al.Consensus on biomarkers for neuroendocrine tumour disease[J].Lancet Oncol,2015,16 (9):e435-e446.

[9]ArdillJ E,Armstrong L,Smye M,et al.Neuroendocrine tumours of the small bowel:interpretation of raised circulating chromogranin A,urinary 5 hydroxy indole acetic acid and circulating neurokinin A[J].QJM,2016,109(2):111-115.

[10]Sherman S K,Maxwell J E,O'Dorisio M S,et al.Pancreastatin predicts survival in neuroendocrine tumors[J].Ann Surg Oncol, 2014,21(9):2971-2980.

[11]Xie J,Zhu Y,Chen H,et al.The Immunohistochemical Evaluation ofSolid Pseudopapillary Tumors of the Pancreas and Pancreatic Neuroendocrine Tumors Reveals ERO1Lbeta as a New Biomarker[J].Medicine(Baltimore),2016,95(2):e2509.

[12]Tseng I C,Yeh M M,Yang C Y,et al.NKX6-1 Is a Novel Immunohistochemical Marker for Pancreatic and Duodenal Neuroendocrine Tumors[J].Am J Surg Pathol,2015,39(6):850-857.

[13]Modlin I M,Kidd M,Bodei L,et al.The clinical utility of a novel blood-based multi-transcriptome assay for the diagnosis of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract[J].Am J Gastroenterol,2015,110(8):1223-1232.

[14]Modlin I M,Frilling A,Salem R R,et al.Blood measurement of neuroendocrine gene transcripts defines the effectiveness of operative resection and ablation strategies[J].Surgery,2016, 159(1):336-347.

[15]Viudez A,Carvalho F L,Maleki Z,et al.A new immunohistochemistry prognostic score(IPS)for recurrence and survival in resected pancreatic neuroendocrine tumors(PanNET)[J].Oncotarget,2016,17(18):24950-24961.

[16]Yerci O,Sehitoglu I,Ugras N,et al.Somatostatin receptor 2 and 5 expressions in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumorsin Turkey[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(10):4377-4381.

[17]Sampedro-Nunez M,Luque R M,Ramos-Levi A M,et al.Presence of sst5TMD4,a truncated splice variant of the somatostatin receptor subtype 5,is associated to features of increased aggressiveness in pancreatic neuroendocrine tumors[J].Oncotarget,2016,7(6):6593-6608.

[18]李雯霞,黃業(yè)恩,石曉欣,等.YY1在胰島素瘤中的表達(dá)及意義[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,36(3):361-364.

[19]Alkatout I,FriemelJ,Sitek B,et al.Novel prognostic markers revealed by a proteomic approach separating benign from malignant insulinomas[J].Mod Pathol,2015,28(1):69-79.

[20]Son E M,Kim J Y,An S,et al.Clinical and Prognostic Significances of Cytokeratin 19 and KIT Expression in Surgically Resectable Pancreatic Neuroendocrine Tumors[J].J Pathol Transl Med,2015,49(1):30-36.

[21]Simtniece Z,Vanags A,Strumfa I,et al.Morphological and immunohistochemical profile of pancreatic neuroendocrine neoplasms[J].PolJ Pathol,2015,66(2):176-194.

[22]Rosenbaum J N,Guo Z,Baus R M,et al.INSM1:A Novel Immunohistochemical and Molecular Marker for Neuroendocrine and Neuroepithelial Neoplasms[J].Am J Clin Pathol,2015,144 (4):579-591.

[23]Jernman J,Hagstrom J,Maenpaa H,et al.Expression of Stem Cell-associated Marker HES77 in Rectal Neuroendocrine Tumors[J].Anticancer Res,2015,35(7):3767-3772.

[24]Cwikla J B,BodeiL,Kolasinska-Cwikla A,et al.Circulating Transcript Analysis(NETest)in GEP-NETs Treated With Somatostatin Analogs Defines Therapy[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100 (11):E1437-E1445.

[25]Singh R,Ramasubramanian B,Kanji S,et al.Circulating micrornas in cancer:hope or hype?[J].Cancer Lett,2016,381(1): 113-121.

[26]Li A,Yu J,Kim H,et al.MicroRNA array analysis finds elevated serum miR-1290 accurately distinguishes patients with low-stage pancreatic cancer from healthy and disease controls [J].Clin Cancer Res,2013,19(13):3600-3610.

[27]Lee Y S,Kim H,Kim H W,et al.High Expression of MicroRNA-196a Indicates Poor Prognosis in Resected Pancreatic Neuroendocrine Tumor[J].Medicine(Baltimore),2015,94(50): e2224.

[28]Mitsuhashi K,Yamamoto I,Kurihara H,et al.Analysis of the molecular features of rectal carcinoid tumors to identify new biomarkers that predict biological malignancy[J].Oncotarget, 2015,6(26):22114-22125.

[29]Modlin I M,Bodei L,Kidd M.Neuroendocrine tumor biomarkers: From monoanalytes to transcripts and algorithms[J].Best Pract Res Clin EndocrinolMetab,2016,30(1):59-77.

[30]Khan M S,Kirkwood A,TsiganiT,et al.Circulating tumor cells as prognostic markers in neuroendocrine tumors[J].J Clin Oncol, 2013,31(3):365-372.

2016-08-16）

（本文編輯：馬雯娜）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科

周東輝，E-mail：zdh19838@hotmail.com