李雪嵩,王 婧,馬妮娜,李 琴#
(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)興安盟科右前旗人民醫(yī)院腫瘤科,內(nèi)蒙古 烏蘭浩特137400; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心,北京 100050)
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氟尿嘧啶類藥物治療胃癌的研究進(jìn)展Δ
李雪嵩1*,王婧2,馬妮娜2,李琴2#
(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)興安盟科右前旗人民醫(yī)院腫瘤科,內(nèi)蒙古 烏蘭浩特137400; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心,北京100050)
胃癌是我國第4個(gè)最常見的腫瘤,也是全球惡性腫瘤死亡的第2大原因,其患者5年存活率<10%[1]。由于大部分胃癌早期癥狀不典型,大多數(shù)患者在就診時(shí)已為晚期,無法對其進(jìn)行手術(shù)切除,因此,化療成為了主要的治療方法[2]。隨著化療藥的不斷更新研發(fā),目前臨床上新的化療藥主要有多西他賽、奧沙利鉑及伊立替康等,其使進(jìn)展期胃癌患者的緩解率與生存受益有了大幅度提高[3]。然而到目前為止,臨床上胃癌的化療方案中最常使用的仍是氟尿嘧啶類藥物。為此,本文通過收集相關(guān)資料,就氟尿嘧啶類藥物治療胃癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
近年來,氟尿嘧啶類藥物的研制和臨床應(yīng)用都取得了很大的進(jìn)展,其抗腫瘤活性不斷增強(qiáng),不良反應(yīng)逐漸減輕。氟尿嘧啶代謝活化產(chǎn)物三磷酸氟尿嘧啶能夠滲入RNA中,對其合成有抑制作用,從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖[4-5]。目前,臨床上對氟尿嘧啶類藥物的研制已進(jìn)入快速發(fā)展階段,大量研究結(jié)果使新型氟尿嘧啶類藥物的療效得到了臨床認(rèn)可,顯示出廣闊的臨床應(yīng)用前景。其中,已陸續(xù)上市的氟尿嘧啶類代表藥物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、替吉奧(S-1)、卡培他濱、雷替曲塞、三氟胸苷和Tipiracil鹽酸片(TAS-102)等。目前,氟尿嘧啶類藥物被廣泛用于治療消化系統(tǒng)、乳腺、婦科及頭頸部等實(shí)體腫瘤的治療,其不良反應(yīng)包括腹瀉、脫水、腹痛、惡心、口腔黏膜炎、手足綜合征、心血管毒性等[6]。
2.15-FU
5-FU為尿嘧啶5位的氫被氟取代而成的衍生物,其結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶、尿嘧啶較為相似,能在血管內(nèi)迅速被細(xì)胞所攝取,且通過多種途徑轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶三磷酸脫氧核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸等活性代謝物。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,目前以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療方案已廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療,主要包括結(jié)腸癌、上消化道腫瘤、乳腺癌及卵巢癌等[7-8]。一項(xiàng)多西他賽、順鉑和5-FU聯(lián)合用于新輔助治療局部晚期胃腺癌的Ⅱ期研究結(jié)果顯示,59例患者中,47例可評價(jià)藥物療效,其中部分緩解16例(34.0%)、疾病穩(wěn)定27例(57.5%)和疾病進(jìn)展4例(8.5%);總體中位生存期和無病生存期分別為19.1和13.5個(gè)月;最常見的Ⅲ—Ⅳ級不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(52.5%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(11.9%)、白細(xì)胞減少癥(39.0%)、腹瀉(10.5%)[9]。這再次驗(yàn)證了5-FU在胃癌化療中的基石地位。
2.2替加氟
替加氟為氟尿嘧啶的衍生物,在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹂鼓[瘤作用,是抗嘧啶類的細(xì)胞周期特異性藥物,也是一種需經(jīng)肝藥酶代謝的氟化嘧啶衍生藥物,為5-FU的無活性前體,其抗腫瘤機(jī)制與5-FU相似,其代謝產(chǎn)物主要包括雙喃氟啶(雙呋氟尿嘧啶、雙呋喃氟尿嘧啶、FD-1)與喃氟啶(呋喃氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、替加氟)[10]。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)分別給予晚期胃癌患者多烯紫杉醇、順鉑+口服替加氟和亞葉酸鈣,主要目標(biāo)是確定晚期胃癌患者客觀緩解率,次要目標(biāo)包括疾病進(jìn)展時(shí)間等。結(jié)果顯示,40例患者中,1例完全緩解,22例部分緩解和11例疾病穩(wěn)定,疾病控制率達(dá)85%;中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為6.8和13.9個(gè)月;Ⅲ—Ⅳ級不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少癥(51%)、貧血(22%)、腹瀉(16%)、感染(20%),沒有患者死于治療相關(guān)不良反應(yīng)[11]。
2.3S-1
S-1是由日本Tailho公司最先研制的口服抗腫瘤藥,是一種復(fù)方制劑,是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按照1.0∶0.4∶1.0組成的第3代氟尿嘧啶衍生物口服制劑,其抗腫瘤作用較5-FU強(qiáng),且能在最大程度上減輕胃腸道反應(yīng),從而可極大提高患者的生活質(zhì)量,延長患者的生存期[12-13]。一項(xiàng)針對S-1+順鉑(CS組)與5-FU+順鉑(CF組)的研究評價(jià)了S-1的臨床療效,共納入236例患者。結(jié)果顯示,CS組和CF組患者的無進(jìn)展生存期分別為5.13和5.51個(gè)月,中位生存期分別為10.03和10.46個(gè)月;最常見的不良事件為貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、血小板減少癥、嘔吐、厭食、腹瀉,2組的差異較小[14]。這表明S-1的療效與5-FU相近,且口服劑型更方便。
2.4卡培他濱
卡培他濱是氟尿嘧啶氨甲酸酯,口服后吸收迅速,并能以完整藥物形式經(jīng)腸黏膜進(jìn)入肝臟,最后經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶催化,轉(zhuǎn)化為5-FU??ㄅ嗨麨I是到目前為止唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)以及最具生物活性的口服氟尿嘧啶類藥物,其療效與其他氟尿嘧啶類藥物靜脈給藥方式相同;同時(shí),由于其具有特有的三步激活機(jī)制,對腫瘤具有高度的選擇性與特異性。目前,有研究顯示,卡培他濱片單藥治療晚期胃癌的療效相當(dāng)于甚至超過5-FU持續(xù)靜脈滴注[15]。一項(xiàng)針對66例初治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn),采用卡培他濱+順鉑方案化療,直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示,疾病穩(wěn)定23例(34.8%);中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為6.5和10.5個(gè)月;34例患者(51.5%)出現(xiàn)Ⅲ級以上的治療相關(guān)不良反應(yīng),主要為中性粒細(xì)胞減少癥(15.1%)、貧血(10.6%)、血小板減少癥(10.6%)、厭食(7.6%)、嘔吐(3.0%)、嘔吐(3.0%)[16]。研究結(jié)果顯示,卡培他濱的手足綜合征、肝損傷等不良反應(yīng)在某種程度上會限制其劑量的使用[17-18]。
2.5雷替曲塞
雷替曲塞是一種新型水溶性喹唑啉葉酸類似物,作為一種直接抑制胸苷合酶的新型抗腫瘤藥[19-21],其主要應(yīng)用于對5-FU化療不適宜以及不耐受的晚期胃癌與結(jié)直腸癌患者,且能夠持久、平穩(wěn)地抑制腫瘤細(xì)胞的生長,是治療晚期胃癌的一個(gè)潛在的化療藥[22]。雖然雷替曲塞的療效與5-FU相似,但其不良反應(yīng)發(fā)生率較低。研究結(jié)果顯示,與5-FU等氟尿嘧啶類藥物比較,雷替曲塞具有給藥方便、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn),并且具有更強(qiáng)的抗人胃癌細(xì)胞的活性。文獻(xiàn)報(bào)道,單藥雷替曲塞一線治療的主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、厭食及乏力等,且聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)較單藥多。采用雷替曲塞聯(lián)合多西他賽治療52例進(jìn)展期胃癌患者的研究結(jié)果顯示,總有效率為44%,疾病控制率為88%,無疾病進(jìn)展時(shí)間為6.17個(gè)月,中位生存時(shí)間為12.21個(gè)月,不良反應(yīng)主要包括粒細(xì)胞減少癥(10%)和氨基轉(zhuǎn)移酶升高(21%)[23]。
2.6TAS-102
TAS-102則是由三氟胸苷(FTD)與鹽酸硫脲嘧啶(TPI)組成的一種全新核苷類抗腫瘤藥,主要作用機(jī)制是嵌入DNA,造成DNA損傷[24]。FTD是TAS-102的活性成分,其可直接與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合,導(dǎo)致DNA功能失常。但是口服FTD后,F(xiàn)TD的絕大部分被降解為非活性形式,而TPI則可有效防止FTD的降解[25]。在日本,TAS-102于2014年被批準(zhǔn)上市,用于不能切除的晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌的治療。一項(xiàng)評價(jià)TAS-102與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用在結(jié)直腸癌和胃癌的異種移植裸鼠模型中的作用研究結(jié)果顯示,TAS-102+奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用對荷瘤小鼠腫瘤生長抑制活性顯著優(yōu)于單一用藥,說明TAS-102與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用對胃癌的治療具有明顯的優(yōu)勢[26]。目前的臨床前研究數(shù)據(jù)表明,TAS-102與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用對于胃癌是一種有前景的治療選擇。TAS-102已開始應(yīng)用于晚期胃癌的臨床研究,但還未出現(xiàn)相應(yīng)的臨床研究結(jié)果[26-27]。
到目前為止,氟尿嘧啶類藥物的研究獲得了長足進(jìn)步。隨著新一代藥物的不斷研發(fā),氟尿嘧啶類藥物的療效得到了不斷的提高,且不良反應(yīng)越來越輕,使用方式也越來越簡單,給胃癌患者的臨床治療帶來了便利。但是,氟尿嘧啶類藥物最新的研發(fā)與應(yīng)用中仍然存在不同程度的不良反應(yīng),給患者的生活質(zhì)量帶來了一定的影響。相信未來氟尿嘧啶類藥物的不斷研發(fā)與更新將在胃癌的治療領(lǐng)域中有著更為廣闊的前景。
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國家自然科學(xué)基金資助(No.81301912);首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金資助項(xiàng)目(No.16JL23)
副主任醫(yī)師。研究方向:惡性腫瘤的放化療。E-mail:joy66a@sina.com
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A
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10.14009/j.issn.1672-2124.2016.09.004
2016-08-03)
*住院醫(yī)師。研究方向:消化道腫瘤的化學(xué)治療。E-mail:27198728@qq.com