全香花，邢曉敏，崔萌納，隋忠國

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島　266003)

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臨床藥師對小細(xì)胞肺癌合并異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征致低鉀血癥患者的藥學(xué)監(jiān)護

全香花*，邢曉敏，崔萌納，隋忠國#

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島266003)

目的：探討臨床藥師對小細(xì)胞肺癌合并異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征致低鉀血癥患者開展藥學(xué)監(jiān)護的實踐。方法：臨床藥師參與1例小細(xì)胞肺癌伴低鉀血癥患者的治療過程，提供藥學(xué)服務(wù)。結(jié)果：臨床藥師積極參與，協(xié)助醫(yī)師及早查明了導(dǎo)致低鉀血癥的原因是該患者并發(fā)異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征，并制訂了合理的治療方案，為患者提供了個體化用藥監(jiān)護。結(jié)論：臨床藥師以自身藥學(xué)專業(yè)知識為切入點，深入臨床，提供及時、合理的藥學(xué)監(jiān)護，促進(jìn)了個體化治療，體現(xiàn)了臨床藥師的價值。

臨床藥師； 藥學(xué)監(jiān)護； 小細(xì)胞肺癌； 異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征； 低鉀血癥

異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征(ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS)是由垂體以外的腫瘤組織分泌過量有生物活性的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，刺激腎上腺皮質(zhì)增生并產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇而引起的臨床綜合征，是庫欣綜合征的一種特殊類型，約占全部庫欣綜合征患者數(shù)的15%[1-2]。引起EAS的常見病因為肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，約占50%[3]，且并發(fā)EAS的SCLC患者預(yù)后差，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率高。EAS致低鉀血癥的程度較庫欣綜合征伴低鉀血癥的程度更重，嚴(yán)重的低鉀血癥可致患者心律失常甚至危及生命，EAS引起低鉀血癥堿中毒發(fā)生率為85%[4-5]。因此，EAS的早期診斷及治療尤為重要。近年來，臨床上要求臨床藥師參與查房，結(jié)合患者的實際情況，選擇更為合適的藥物治療方案，并進(jìn)行必要的藥學(xué)監(jiān)護，真正做到個體化治療，最大限度地發(fā)揮臨床治療作用[6]。臨床藥師對1例SCLC合并EAS致低鉀血癥患者實施了全程的藥學(xué)監(jiān)護，現(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，以探討腫瘤專業(yè)臨床藥師為此類特殊人群提供個體化的藥學(xué)監(jiān)護的可行方法。

1　病例資料

某女性患者，50歲，體表面積1.681 m2。2015年3月4日曾因“咳嗽3個月，憋氣伴聲音嘶啞半個月”就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院，無既往病史，無藥物和食物過敏史。胸部CT示：左肺門占位3.7 cm×3.1 cm，縱膈淋巴結(jié)腫大，考慮肺癌。縱膈淋巴結(jié)穿刺活檢病理診斷：(縱膈腫大淋巴結(jié)穿刺)惡性小細(xì)胞性腫瘤。免疫組化分型：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(+)、突觸素(+)、腫瘤抑制基因P63(+)、細(xì)胞角蛋白CK5/6(-)；符合小細(xì)胞表型。診斷為左肺惡性腫瘤、小細(xì)胞癌cT4N2M0 Ⅲb期。2015年3月7日行第1周期EP方案化療：依托泊苷0.19 g、第1—3日+順鉑60 mg、第1—2日，1個周期治療后患者咳嗽癥狀明顯緩解。2015年3月29日行第2周期EP方案化療，治療后出現(xiàn)低鉀血癥、低鈉血癥，對癥治療后緩解，為求進(jìn)一步治療入院。2015年4月20日入院體格檢查：體溫36 ℃，心率80次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)146/63 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；卡氏評分80分，疼痛數(shù)字評分0分，出現(xiàn)聲音嘶啞、陣發(fā)性干咳等新發(fā)臨床表現(xiàn)。胸部CT檢查結(jié)果較前無明顯進(jìn)展；血清鉀離子濃度1.63 mmol/L(危急值)；血糖15.20 mmol/L；尿液分析：葡萄糖(+++)，比重1.015。入院診斷：(1)左肺惡性腫瘤(中心型)；(2)小細(xì)胞癌(cT4N2M0 Ⅲb期)，同時存在聲音嘶啞且癥狀有反復(fù)發(fā)作傾向、心電圖QT間期延長、既往持續(xù)反復(fù)低鉀血癥。

2　主要治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查。4月21日危急值報告提示血清鉀離子濃度1.63 mmol/L，給予枸櫞酸鉀口服溶液20 ml、1日1次，10%氯化鉀注射液15 ml+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注。4月22日血清鉀離子濃度2.0 mmol/L，調(diào)整補鉀治療方案：枸櫞酸鉀口服溶液20 ml、1日3次+氯化鉀緩釋片1 000 mg、1日2次，同時靜脈補鉀(10%氯化鉀注射液15 ml+0.9%氯化鈉注射液500 ml)，停用含糖液體，動態(tài)監(jiān)測血鉀水平變化，飲食上多食用櫻桃、香蕉。4月23日監(jiān)測血清鉀離子濃度2.2 mmol/L，不除外內(nèi)分泌原發(fā)病導(dǎo)致低鉀血癥的可能，遂放棄定位計劃及放療，積極治療原發(fā)病，更改化療方案，同時強化補鉀治療。2015年4月26日行第1周期IC方案化療：伊立替康120 mg，第1、8日+卡鉑500 mg、第1日；輔以帕洛諾司瓊止吐、碳酸氫鈉堿化尿液、呋塞米利尿治療，化療順利結(jié)束。多次復(fù)查血清鉀離子濃度波動于2.0～2.6 mmol/L(危急值)。經(jīng)嚴(yán)格補鉀、控制飲食、限制飲水后仍出現(xiàn)反復(fù)頑固性低鉀血癥，同時伴有骨髓抑制、血壓升高、血糖升高。考慮存在腫瘤綜合征的可能，特別提示EAS。實驗室檢查：皮質(zhì)醇(16：00)>1 750 nmol/L，皮質(zhì)醇(8：00)>1 750 nmol/L；ACTH(16：00)105.7 pg/ml，ACTH(8：00)141.9 pg/ml；促甲狀腺素0.252 uIU/ml，游離三碘甲狀腺原氨酸2.11 pmol/L，游離甲狀腺素7.48 pmol/L。診斷為SCLC合并EAS，給予螺內(nèi)酯降壓治療，初始劑量20 mg、1日2次；加強補鉀，枸櫞酸鉀口服溶液30 ml、1日3次+氯化鉀緩釋片1 000 mg、1日3次；10%氯化鉀15 ml+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注，停用含糖液體?；颊呓?jīng)降壓、補鉀治療后，血鉀水平恢復(fù)正常。

3　用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護

3.1SCLC化療方案評估

根據(jù)2015年《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) 小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南》，藥物化療是SCLC最好的治療選擇，首選的一線化療藥方案為EP(即依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物)，其對SCLC的有效率達(dá)70%；二線方案為IP(即伊立替康聯(lián)合鉑類藥物)。該患者進(jìn)行2個周期EP方案化療后，腫瘤標(biāo)志物水平較前明顯升高，并出現(xiàn)聲音嘶啞、陣發(fā)性干咳等新發(fā)臨床表現(xiàn)，療效評價為疾病進(jìn)展，應(yīng)改用二線IP方案。臨床藥師建議，卡鉑作為第2代鉑類抗腫瘤藥，與順鉑相比，具有耳、腎、神經(jīng)毒性低，胃腸道反應(yīng)輕，患者耐受性好等優(yōu)點[7]，雖然有效率稍低，但生存期較長、毒性較低，且有研究結(jié)果顯示，卡鉑化療患者的中位生存期(11.4個月)優(yōu)于順鉑(9.5個月)。醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，對該患者選擇同樣對SCLC具有較好療效但毒副作用明顯較小的卡鉑代替順鉑的方案，IC化療方案選擇合理。

3.2對化療過程的藥學(xué)監(jiān)護

在對SCLC患者實施化療時，應(yīng)根據(jù)個體耐受情況，盡可能小劑量給藥。護理人員應(yīng)密切觀察，以便及時發(fā)現(xiàn)問題并及時處理。伊立替康的重要不良反應(yīng)是白細(xì)胞計數(shù)降低及遲發(fā)性腹瀉，嚴(yán)重腹瀉可致命[8]。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)腹瀉時應(yīng)及時報告并處理?？ㄣK應(yīng)避光密閉保存，使用時應(yīng)注意避光，同時告知患者多飲水，減少腎毒性的發(fā)生。在用藥時給予心電監(jiān)護，嚴(yán)密觀察患者生命體征的變化，出現(xiàn)變化應(yīng)立即報告醫(yī)師，并配合醫(yī)師進(jìn)行相應(yīng)處理?；煏r需每周檢查血常規(guī)，定期復(fù)查心電圖及肝、腎功能。

3.3對EAS致低鉀血癥的藥學(xué)監(jiān)護

3.3.1EAS的及時診斷及對化療方案的影響：該患者的EAS是在化療前診斷的。患者腫瘤惡性程度高，病情發(fā)展較快，沒有足夠的時間呈現(xiàn)出庫欣綜合征的各種典型表現(xiàn)，而主要表現(xiàn)為血壓升高、水腫、嚴(yán)重低鉀血癥、煩渴、多飲、多尿、體質(zhì)量減輕等糖尿病癥狀，符合“顯性”EAS的典型癥狀[9]。圍繞該特征進(jìn)行相關(guān)檢查，結(jié)果顯示，患者ACTH和皮質(zhì)醇水平明顯升高，初步診斷為EAS。SCLC合并EAS較單純的SCLC預(yù)后差，患者容易出現(xiàn)對化療藥耐藥及各種合并癥，如感染、胃腸道出血等。臨床藥師建議患者首先積極治療，去除原發(fā)病，爭取通過化療完全緩解或盡可能降低腫瘤負(fù)荷。

3.3.2對補鉀治療的藥學(xué)監(jiān)護：EAS發(fā)生低鉀血癥與皮質(zhì)醇的分泌量相關(guān)，發(fā)生機制可能是11β-羥類固醇脫氫酶相對不足[10-11]。EAS致低鉀血癥的處理與其他原因所致低鉀血癥相似?；颊咝械?周期IC化療并補鉀后，血鉀水平有所提升。(1)在補鉀方案中應(yīng)注意監(jiān)測腎功能，每日尿量>700 ml或每小時尿量>30 ml時，補鉀較為安全，可避免出現(xiàn)高鉀血癥。(2)枸櫞酸鉀口服溶液餐后服用，使用適當(dāng)液體沖服，防止攝入高濃度鉀鹽而產(chǎn)生胃腸道損傷；氯化鉀緩釋片不要嚼碎硬吞服，餐后服用，最大日劑量≤6 g。(3)在靜脈補鉀過程中，需密切監(jiān)測心電圖和血清鉀離子濃度，每2 h測1次血清鉀離子濃度，以防突然發(fā)生高鉀血癥。應(yīng)通過外周靜脈給鉀，靜脈滴注速度不可過快，≤80滴/min，否則細(xì)胞外液鉀離子濃度過高，會引起惡心、嘔吐、無力、肌張力降低，甚至有心臟停搏的危險。因此，在補鉀過程中，醫(yī)護人員應(yīng)及時巡視病房，絕對禁止10%氯化鉀注射液直接靜脈注射。

3.3.3對血糖的藥學(xué)監(jiān)護：皮質(zhì)醇是重要的胰島素拮抗激素，可引起庫欣綜合征患者糖代謝紊亂，血糖升高，嚴(yán)重者會出現(xiàn)類固醇糖尿病[12-13]。該患者既往無糖尿病病史，入院時血糖15.20 mmol/L，明顯升高，且尿液中葡萄糖(+++)、比重1.015。因此，建議該患者在補鉀時停用含糖液體，并長期隨訪血糖水平，防止糖尿病的發(fā)展。

3.3.4對血壓的藥學(xué)監(jiān)護：患者既往無高血壓病病史，此次入院時血壓偏高(146/63 mmHg)，同時血鉀水平降低，因此，給予弱的保鉀利尿藥螺內(nèi)酯進(jìn)行降壓治療。臨床藥師建議在進(jìn)食時或餐后服藥，以減少胃腸道反應(yīng)，并提高藥物的生物利用度。

3.4對患者的用藥教育

患者因SCLC合并EAS致低鉀血癥，出院后的治療、用藥與護理方面有許多方面需要注意。臨床藥師對患者治療方案中的相關(guān)注意事項及化療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了用藥教育：(1)化療后仍處于骨髓抑制期，食欲差、乏力、聲音嘶啞、飲水嗆咳，活動后心悸、頭暈，應(yīng)注意休息，避免感冒，務(wù)必加強飲食營養(yǎng)，加強口服攝入，必要時靜脈給予營養(yǎng)液；(2)檢測動態(tài)血常規(guī)和電解質(zhì)水平，必要時應(yīng)及時就醫(yī)；(3)出院后務(wù)必堅持繼續(xù)用藥，口服氯化鉀緩釋片1 000 mg、1日3次+枸櫞酸鉀口服溶液30 ml、1日3次+復(fù)方皂礬丸6～7丸、1日3次，維持血鉀水平穩(wěn)定，如有胃腸道刺激癥狀及高鉀血癥等，應(yīng)對癥處理；(4)應(yīng)保持良好心態(tài)，有任何用藥疑問可直接向臨床藥師和臨床醫(yī)師咨詢，預(yù)防不良事件的發(fā)生。

綜上所述，惡性腫瘤患者發(fā)生低鉀血癥的因素是多方面的，如原發(fā)病，化療后造成嘔吐、腹瀉、食欲不振，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物引起體內(nèi)血鉀水平降低等。在患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥、血壓升高、血糖異常等典型癥狀時，應(yīng)警惕EAS的可能，并進(jìn)行相關(guān)檢查，及早查明病因，制訂合理的治療方案，這是腫瘤患者發(fā)生低鉀血癥時治療的關(guān)鍵。對于血鉀持續(xù)不升的頑固性低鉀血癥患者，應(yīng)及時監(jiān)測患者血鉀、24 h尿鉀排出量、血漿ACTH和皮質(zhì)醇水平，提高EAS的診治水平。SCLC合并EAS預(yù)后差，患者容易出現(xiàn)化療藥耐藥及各種合并癥，如感染、胃腸道出血等[14]。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身的專業(yè)特長，以積極的態(tài)度參與到藥物治療過程中，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，詳細(xì)詢問患者用藥史，緊密結(jié)合臨床，協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案。同時，與患者進(jìn)行良好的溝通，告知患者用藥注意事項，指導(dǎo)患者對不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防，提高患者用藥依從性[15]。通過本案例，臨床藥師增加了自身的知識儲備，得到了醫(yī)護人員和患者的認(rèn)可，為今后開展藥學(xué)服務(wù)提供了良好的基礎(chǔ)。

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Pharmaceutical Care for Lung Cancer Patient with Hypokalemia Induced by Ectopic ACTH Syndrome by Clinical Pharmacists

QUAN Xianghua, XING Xiaomin, CUI Mengna, SUI Zhongguo

(Dept.of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Shandong Qingdao 266003, China)

OBJECTIVE：To investigate the pharmaceutical care for one lung cancer patient with hypokalemia induced by ectopic ACTH syndrome by clinical pharmacists. METHODS: The clinical pharmacists participated in to the treatment process of one lung cancer patient with hypokalemia, and provided pharmaceutical care. RESULTS: The clinical pharmacists actively assisted the clinicians to find out that the hypokalemia was induced by EAS, and then formulated rational therapeutic scheme and provided individualized pharmaceutical care for the patient. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists take advantage of the pharmaceutical knowledge as the entry point, offer pharmaceutical care for patients timely and rationally and promote individualize treatment, which reflect the value of clinical pharmacists.

Clinical pharmacists; Pharmaceutical care; Small cell lung cancer; Ectopic ACTH syndrome; Hypokalemia

主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：sz_guo@tom.com

R97

A

1672-2124(2016)09-1281-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.09.047

2016-03-31)

*副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：quanxh2000@163.com