于勇文，楊芳博，劉藝平#

(1.湖南航天醫(yī)院藥劑科，湖南 長沙　410205； 2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙　410011)

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·綜述·

哮喘治療藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

于勇文1*，楊芳博2，劉藝平2#

(1.湖南航天醫(yī)院藥劑科，湖南 長沙410205； 2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙410011)

哮喘是一種以氣道痙攣、氣道高反應(yīng)性、黏液過多分泌和慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。哮喘的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳學(xué)和環(huán)境密切相關(guān)。藥物治療是控制哮喘癥狀、預(yù)防未來哮喘發(fā)作及惡化的重要手段。目前，臨床上治療哮喘的藥物包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、茶堿類藥物、抗膽堿藥、新型的生物制劑及中草藥等，現(xiàn)將其在臨床應(yīng)用的情況進(jìn)行綜述。

1　糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是臨床應(yīng)用最廣、控制氣道炎癥最有效的藥物，輕、中、重度哮喘患者都推薦使用糖皮質(zhì)激素。但全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、高血壓病、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸受抑制、肥胖癥、白內(nèi)障、青光眼等不良反應(yīng)，同時(shí)可增加病毒、真菌和結(jié)核菌感染的機(jī)會(huì)，故只適用于危重患者或吸入大劑量糖皮質(zhì)激素仍然無效的患者。為最大程度降低全身不良反應(yīng)，可采用晨服低劑量、短療程的給藥方式，非激素依賴型哮喘患者用藥3～5 d后停藥；激素依賴型哮喘患者潑尼松的維持劑量最好<10 mg/d。

糖皮質(zhì)激素首選吸入給藥，同樣劑量的糖皮質(zhì)激素入血部分不到全身給藥的20%，且局部抗炎作用強(qiáng)。臨床中常用的吸入性的糖皮質(zhì)激素包括倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟替縮松、糠莫米松、丙酸氟替卡松。吸入給藥可以有效減輕哮喘癥狀、提高生活質(zhì)量、改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、控制氣道炎癥，減少哮喘發(fā)作的頻率、減輕哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度，降低病死率。臨床控制良好的患者可減少50%糖皮質(zhì)的吸入量，但也不宜停藥[1-3]。盡管新型的解離性糖皮質(zhì)激素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果較好，但仍處于臨床前研發(fā)階段。吸入噴射給藥可減少全身不良反應(yīng)，但也可導(dǎo)致咽部不適、聲音嘶啞和念珠菌感染，因而新型糖皮質(zhì)激素很少采用噴射劑型，更多采用干粉吸入劑。

2　β2受體激動(dòng)劑

β2受體激動(dòng)劑通過與β2腎上腺素能受體活化位點(diǎn)結(jié)合，舒張氣道平滑肌、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)等，從而緩解哮喘癥狀，適用于輕、重度哮喘發(fā)作。根據(jù)作用時(shí)間的長短，可將β2受體激動(dòng)劑分為長效和短效2種。短效沙丁胺醇可控制支氣管痙攣的癥狀，治療第一階段可按需單獨(dú)應(yīng)用短效β2受體激動(dòng)劑，長期使用則可增加患者的死亡率；控制不佳患者需選用長效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。目前，長效的β2受體激動(dòng)劑包括特布他林、丙卡特羅，沙美特羅、茚達(dá)特羅、維蘭特羅。以上藥物常作為吸入劑型使用，數(shù)分鐘內(nèi)起效,療效可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，尤其適用于夜間哮喘和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘的預(yù)防和治療。氟替卡松/維蘭特羅的療效等同于氟替卡松/沙美特羅。口服β2受體激動(dòng)劑可引起骨骼肌震顫、低鉀血癥、心律紊亂等不良反應(yīng)，臨床中已很少口服給藥。

3　白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑對(duì)I型半胱氨酰白三烯受體有高度的選擇性和親和性，能有效地抑制半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4、LTE4)與I型半胱氨酰白三烯受體結(jié)合。該類藥物可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化，既可單獨(dú)應(yīng)用，又可聯(lián)合應(yīng)用，臨床上常用的藥物為孟魯司特。一項(xiàng)系統(tǒng)研究結(jié)果表明，孟魯司特鈉能明顯減少輕、中度及部分嚴(yán)重哮喘的發(fā)作，但單獨(dú)使用不如糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑，但很少發(fā)生聲音嘶啞和失眠的情況[4]。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可減少糖皮質(zhì)激素劑量。白三烯受體拮抗劑為口服劑型，便于攜帶，尤其適用于病毒激發(fā)哮喘的年輕人、不愿接受糖皮質(zhì)激素或者對(duì)激素有恐慌的患者[5]。

4　茶堿類藥物

茶堿類藥物具有抑制磷酸二酯酶、抑制環(huán)磷酸腺苷的水解速度、升高組織中環(huán)磷酸腺苷/環(huán)鳥苷酸比值、舒張支氣管平滑肌的作用。茶堿類藥物在臨床上已使用多年，除具有舒張支氣管平滑肌的作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，因此在哮喘的治療中仍有一定地位。Chen等[6]發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿類藥物與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑同樣有效。Nie等[7]研究結(jié)果顯示，茶堿類藥物聯(lián)合沙美特羅替卡松也許會(huì)提供更好的保護(hù)作用，可防止哮喘的惡化，同時(shí)能明顯改善小氣道的功能和氣道炎癥。臨床常用的藥物有氨茶堿和多索茶堿。氨茶堿易導(dǎo)致心率增快甚至誘發(fā)心律失常，靜脈給藥多用于治療重癥哮喘，口服多為緩釋劑型，很少單獨(dú)使用，常與低劑量的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。多索茶堿為茶堿衍生物，其松弛支氣管平滑肌痙攣的作用較氨茶堿強(qiáng)10～15倍，且對(duì)腺苷受體無阻斷作用，其心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)僅為茶堿的1/10，對(duì)尿量和尿鈉水平的影響也較茶堿小。多索茶堿是哮喘的二線治療藥物。Margay 等[8]研究結(jié)果顯示，茶堿和多索茶堿能很好地改善患者的肺功能和減輕輕度哮喘癥狀。此外，多索茶堿治療哮喘的安全性比茶堿更高[9]。Rajanandh等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，布地奈德聯(lián)合多索茶堿治療哮喘的療效優(yōu)于布地奈德聯(lián)合噻托溴銨。此外，低劑量茶堿在治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病中表現(xiàn)出很好的抗炎效果[11]。

5　抗膽堿藥

抗膽堿藥與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，抑制副交感神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿所致的支氣管收縮效應(yīng)。抗膽堿能藥舒張支氣管的作用比β2受體激動(dòng)劑弱，起效也較慢，但長期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥性，且無年齡差異?？鼓憠A能藥僅被推薦用于嚴(yán)重惡化病例[12]。臨床中常用的抗膽堿能藥有異丙托溴銨和噻托溴銨，噻托溴銨較其他抗毒蕈堿藥的選擇性更高，與M3受體結(jié)合解離的速度更慢，其支氣管擴(kuò)張作用更長久，并可持續(xù)24 h以上。噻托溴銨能顯著改善重度哮喘患者的肺功能[13]。

6　抗組胺藥

抗組胺藥主要包括左西替利嗪、地氯雷他定、酮替芬、氮卓斯丁等。抗組胺藥具有直接拮抗H1受體的作用，常用于哮喘的輔助治療。Katherine等[14]研究結(jié)果顯示，地氯雷他定對(duì)過敏性鼻炎合并哮喘患者的療效較好。酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松治療哮喘療效顯著，治療后患者癥狀改善快，不良反應(yīng)發(fā)生率低，而且有較高的安全性[15]。

7　新型藥物

細(xì)胞信號(hào)通路和免疫反應(yīng)與哮喘發(fā)病密切相關(guān)，以調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路和免疫反應(yīng)的生物制劑是目前研究的熱點(diǎn)。奧馬佐單抗為重組抗免疫球蛋白E(IgE)單克隆抗體,可用于血清IgE水平增高以及糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療后無效的嚴(yán)重患者。研究結(jié)果表明，奧馬佐單抗耐受性好，能明顯改善臨床癥狀，阻止哮喘的惡化，并能減少糖皮質(zhì)激素的吸入量[16]。臨床中也有使用卡介苗疫苗的報(bào)道，但隊(duì)列研究結(jié)果表明，其對(duì)哮喘患兒具有短暫的保護(hù)作用[17]。白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13、IL-17參與了哮喘發(fā)作，針對(duì)上述細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的新型藥物不斷涌現(xiàn)，但其臨床療效不一，尚未見其療效方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

8　中藥制劑

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)哮喘早有認(rèn)識(shí)，中醫(yī)認(rèn)為：“肺為氣之主，腎為氣之根”。“肺道不能主氣，腎虛不能納氣，則氣逆于上，而發(fā)于喘急”[18]。脾為生化之源，脾虛生痰，痰阻氣道，故見“喘咳，氣短”。哮喘是“腎、肺、脾三虛之癥”[19]。肺虛主要表現(xiàn)為“營衛(wèi)不固，御外無力，易感外邪”等；脾虛主要表現(xiàn)在免疫系統(tǒng)功能紊亂、低下。也有認(rèn)為該病的發(fā)生多為“痰內(nèi)伏于肺，復(fù)加外感、飲食、情志、勞倦等因素，以致痰阻氣道、肺氣上逆所致”[20]。因此，中醫(yī)對(duì)哮喘的治療，關(guān)鍵在于通過宣、降、納法理順氣機(jī)。目前，臨床上用于治療哮喘的中藥制劑主要有麻黃湯、玉屏風(fēng)散、定喘湯、固本咳喘片、保金丸等。

綜上所述，臨床上治療哮喘的藥物很多，現(xiàn)有藥物使90%～95%患者的哮喘癥狀得到了控制并能減少急性發(fā)作次數(shù)，但尚無治愈的方法，同時(shí)糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘的療效也在快速下降，長效β2受體激動(dòng)劑具有潛在的致死風(fēng)險(xiǎn)。因此，新型、安全、有效的藥物仍是哮喘治療所迫切需要的。應(yīng)對(duì)現(xiàn)有藥物臨床療效的進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度和個(gè)體的差異選擇理想的藥物，以獲得理想的治療效果。

[1]Rank MA，Hagan JB，Park MA，et al.The risk of asthma exace-rbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Allergy Clin Immunol，2013，131(3):724-729.

[2]Hagan JB，Samant SA，Volcheck GW，et al.The risk of asthma exacerbation after reducing inhaled corticosteroids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Allergy, 2014,69(4):510-516.

[3]Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA.Daily vs. intermittent inhaled corticosteroids for recurrent wheezing and mild persistent asthma: a systematic review with meta-analysis[J].Respir Med,2013，107(8): 1133-1140.

[4]Zhang HP，Jia CE，Lv Y,et al.Montelukast for prevention and treat-ment of asthma exacerbations in adults: Systematic review and meta-analysis[J].Allergy Asthma Proc,2014,35(4):278-287.

[5]Hon KL，Leung TF， Leung A.Clinical effectiveness and safety of mont-elukast in asthma. What are the conclusions from clinical trials and meta-analyses?[J].Drug Des Devel Ther，2014，26(8):839-850.

[6]陳卓昌，丁娟娟，錢皓瑜，等.吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿對(duì)支氣管哮喘患者的療效[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(14)：1076-1079.

[7]Nie H，Zhang G，Liu M，et al.Efficacy of theophylline plus salme-terol/fluticasone propionate combination therapy in patients with asthma[J].Respir Med，2013，107(3):347-354.

[8]Margay SM，F(xiàn)arhat S， Kaur S,et al.To study the efficacy and safety of doxophylline and theophylline in bronchial asthma[J].J Clin Diagn Res，2015，9(4):FC05-FC08.

[9]Lal D,Manocha S,Ray A,et al.Comparative study of the efficacy and safety of theophylline and doxofylline in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J].J Basic Clin Physiol Pharmacol,2015,26(5):443-451.

[10]Rajanandh MG,Nageswari AD,Ilango K.Pulmonary function assess-ment in mild to moderate persistent asthma patients receiving mon-telukast,doxofylline, and tiotropium with budesonide:a randomized controlled study[J].Clin Ther，2014，36(4):526-533.

[11]Barnes P J.Theophylline[J].Am J Respir Crit Care Med,2013，188(8):901-906.

[12]Reddel HK，Hurd SS，F(xiàn)itzGerald JM.World Asthma Day.GINA 2014:a global asthma strategy for a global problem[J].Int J Tuberc Lung Dis，2014，18(5):505-506.

[13]Kerstjens HA，Disse B,Schr?der-Babo W,et al.Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial[J].J Allergy Clin Immunol，2011，128(2):308-314.

[14]Lyseng-Williamson KA.Idebenone:a review in leber’s hereditary optic neuropathy[J].Drugs，2016，76(7):805-813.

[15]斯琴圖亞，圖雅.酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松應(yīng)用于哮喘患者治療的臨床療效體會(huì)[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16(68):105.

[16]D’Amato G，Stanziola A， Sanduzzi A,et al.Treating severe allergic asthma with anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab): a review[J].Multidiscip Respir Med，2014，9(1):23.

[17]Linehan MF,Nurmatov U,Frank TL,et al.Does BCG vaccination pro-tect against childhood asthma? Final results from the Manchester Community Asthma Study retrospective cohort study and updated systematic review and meta-analysis[J].J Allergy Clin Immunol,2014,133(3):688-695.

[18]宿英豪，蘇奎國，楊梅，等.支氣管哮喘緩解期中醫(yī)治療現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23(18):2045-2046,2047.

[19]李素云，李亞，李建生，等.支氣管哮喘緩解期中醫(yī)證候及其臨床特征的文獻(xiàn)分析[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(3): 391-393.

[20]朱勤，楊育林，施維群.哮喘臨證辨治心法[J].中國中醫(yī)急癥，2011，20(2):229-231.

湖南省中醫(yī)藥管理局課題(No.2011109)

副主任藥師。研究方向:臨床藥學(xué)。E-mail：2547011156@qq.com

R974

A

1672-2124(2016)09-1284-02

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.09.048

2016-06-30)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：26215964@qq.com