王娟王改青

·綜 述·

腦出血后內(nèi)源性血腫清除機(jī)制的研究進(jìn)展

王娟*王改青#

腦出血 血腫 清道夫受體

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的難治性疾病之一，有高發(fā)病率、高致殘率和高致死率等特點(diǎn)，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。研究顯示，腦出血后血腫成分及其降解產(chǎn)物是引起繼發(fā)性腦損害的主要原因［1］。近年研究顯示，腦出血后機(jī)體自身腦組織具有自發(fā)吸收清除血腫的能力［2-3］。因此，及時(shí)、有效的促進(jìn)血腫的內(nèi)源性吸收，對(duì)于預(yù)防和減輕腦出血后腦組織損傷有重要意義。本文對(duì)近年來(lái)的研究進(jìn)展做一綜述，以期為腦出血提供新的治療策略。

1　腦出血后腦內(nèi)血腫的主要成分

紅細(xì)胞及其降解產(chǎn)物是血腫內(nèi)的主要成分。ICH后紅細(xì)胞外滲破壞，大量血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）暴露于細(xì)胞外，亞鐵血紅蛋白可自發(fā)氧化為高鐵血紅蛋白過(guò)氧化物，繼續(xù)反應(yīng)導(dǎo)致游離血紅素（heme）的形成，血紅素在血紅素加氧酶（Heme Oxygenase，HO）作用下氧化生成自由鐵、一氧化碳（Carbon Monoxide，CO）和膽綠素，膽綠素則很快被還原為膽紅素，而這些代謝產(chǎn)物均對(duì)腦組織具有損害作用［4-5］。因此尋找有效的方法來(lái)控制紅細(xì)胞降解、避免或減輕血腫降解產(chǎn)物的毒性作用并有效促進(jìn)這些代謝產(chǎn)物的吸收，是血腫清除及避免神經(jīng)功能進(jìn)一步損害的關(guān)鍵。

2　腦出血后針對(duì)紅細(xì)胞的內(nèi)源性清除機(jī)制

2.1CD36介導(dǎo)的紅細(xì)胞吞噬作用CD36是公認(rèn)的腦組織清道夫受體之一，介導(dǎo)包括紅細(xì)胞在內(nèi)的凋亡及受損細(xì)胞的吞噬及清除［6］。研究顯示，在腦出血?jiǎng)游锬Ｐ椭蠧D36介導(dǎo)了血腫的吸收，上調(diào)CD36可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞清除外滲的紅細(xì)胞［5］。同時(shí)，在ICH患者中，CD36缺陷患者的血腫吸收率明顯低于CD36正常者［2］。這都提示CD36在促進(jìn)血腫吸收過(guò)程中起到積極作用，因此積極提高CD36的表達(dá)可以作為治療腦出血的一個(gè)新靶點(diǎn)。

近年來(lái)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）［7-8］、核轉(zhuǎn)錄因子2 （nuclear transcription factor-2，Nrf2）［9］、和 Toll樣受體（toll-like receptor 4，TLR4）［10］在調(diào)節(jié)CD36介導(dǎo)的吞噬清除過(guò)程中備受關(guān)注。在體外和體內(nèi)腦出血模型中給予PPARγ激動(dòng)劑如羅格列酮、吡格列酮、15-脫氧前列腺素2治療，可以通過(guò)上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞CD36的表達(dá)，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的吞噬，促進(jìn)血腫的清除［5，7-8］。Nrf2被激活后能上調(diào)CD36介導(dǎo)的吞噬作用，強(qiáng)化小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用從而促進(jìn)血腫吸收。同樣Nrf2基因敲除可逆轉(zhuǎn)上述效果并使正常的血腫清除能力受損［8-9］。在離體及在體腦出血模型中，TLR4基因敲除鼠及小膠質(zhì)細(xì)胞在ICH后CD36表達(dá)增高，吞噬紅細(xì)胞能力增強(qiáng)，血腫吸收增快［2，10］。同時(shí)TLR4抑制劑TAK242可以增強(qiáng)CD36的表達(dá)，促進(jìn)血腫的清除［2］。提示激發(fā)PPARγ、Nrf2的表達(dá)或阻斷TLR4通路可促進(jìn)血腫吸收，可能成為潛在的腦出血治療策略。

2.2CD47介導(dǎo)的紅細(xì)胞吞噬作用 CD47是免疫球蛋白超家族重要成員，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞表面，調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移、吞噬及免疫自穩(wěn)［11］。ICH后CD47通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的抑制性受體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α （signal regulatory protein α，SIRPα）相互作用形成負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的吞噬［11-12］。同時(shí)在小鼠ICH模型中，CD47敲除小鼠的血腫清除速度明顯快于正常組，對(duì)腦組織的損害較輕［13］。最近有研究顯示去鐵胺通過(guò)螯合鐵可降低腦出血后CD47的表達(dá)，進(jìn)而加速血腫的吸收［14］。但關(guān)于腦出血后CD47表達(dá)的調(diào)控機(jī)制及CD47-SIRPa所涉及的信號(hào)傳導(dǎo)通路等領(lǐng)域亟待深入了解。

3　腦出血后針對(duì)血紅蛋白及其降解產(chǎn)物的內(nèi)源性清除機(jī)制

3.1針對(duì)血紅蛋白的清除機(jī)制 腦出血后，血腫裂解的紅細(xì)胞釋放大量游離Hb進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，與結(jié)合珠蛋白（haptoglobin，Hp）結(jié)合形成血紅蛋白-結(jié)合珠蛋白復(fù)合物（hemoglobin-hap?toglobin complex，Hb-Hp）。CD163作為單核巨噬細(xì)胞血紅蛋白清道夫受體，可特異性識(shí)別Hb-Hp復(fù)合物，經(jīng)吞噬細(xì)胞的內(nèi)吞作用清除游離Hb，加快腦出血后Hb的清除，減少相關(guān)的毒性作用［15-16］。值得注意的是，多項(xiàng)研究表明，Nrf2可以上調(diào)吞噬細(xì)胞膜上CD163的表達(dá)，加快機(jī)體對(duì)游離Hb的清除，加速腦出血后血腫的吸收［14，17］。同時(shí)Nrf2激動(dòng)劑-萊菔硫烷可增加血液及腦組織中Hp的表達(dá)，促發(fā)CD163表達(dá)上調(diào)，從而減輕腦出血后溶血產(chǎn)物的毒性作用［18-19］。

3.2針對(duì)血紅素的內(nèi)源性清除機(jī)制ICH后血紅蛋白釋放的血紅素（heme）可與血紅素結(jié)合蛋白（hemopexin，Hx）結(jié)合形成血紅素結(jié)合蛋白-血紅素復(fù)合物（hemopexin-heme complex，Hx-heme），并被清道夫受體CD91/LRP1吞噬［20］。CD91分子屬于細(xì)胞表面的一種免疫應(yīng)激受體，通過(guò)與Hx-heme復(fù)合物結(jié)合有利于減少血紅素及其降解產(chǎn)物在組織內(nèi)的蓄積，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)血紅素的蓄積［21-22］。同時(shí)有研究表明Hx可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力，在Hx及HO2基因敲除小鼠后可以降低其吞噬功能，加重腦出血后腦組織損傷及神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度［23］。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于腦出血后CD91的表達(dá)機(jī)制及影響因素的研究較少，相信對(duì)其在腦出血后作用的進(jìn)一步深入研究，有望為腦出血的臨床診療提供一條新的途徑。

3.3針對(duì)鐵的內(nèi)源性清除機(jī)制腦出血后，紅細(xì)胞裂解，血紅蛋白降解釋放出鐵離子。鐵螯合劑對(duì)鐵離子有極高的特異性親和力，能有效的結(jié)合細(xì)胞內(nèi)外的亞鐵離子、三價(jià)鐵離子或轉(zhuǎn)鐵蛋白，形成鐵離子復(fù)合物并促進(jìn)其排泄，減輕鐵離子在組織中的病理性沉積和鐵超載［24］。已有大量研究顯示，應(yīng)用外源性鐵螯合劑，包括去鐵胺、去鐵酮、米諾環(huán)素等，在大鼠腦出血后能減輕出血后腦水腫、改善神經(jīng)功能損傷［24-25］。同時(shí)去鐵胺可降低ICH后CD47的表達(dá)，調(diào)控CD47介導(dǎo)的紅細(xì)胞吞噬作用，加速內(nèi)源性血腫的吸收［14］。在人體中，同樣有很多內(nèi)源性鐵螯合劑，如抗壞血酸、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、ATP、糖等，但是目前尚缺乏對(duì)內(nèi)源性鐵清除機(jī)制的相關(guān)報(bào)道。因此積極研究?jī)?nèi)源性鐵螯合劑對(duì)腦出血后鐵超載的清除非常重要。

4　SRA（CD204?。┰谀X出血血腫清除中的作用探究

A類清道夫受體（scavenger receptor A，SRA），又稱為CD204，是主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上的模式識(shí)別受體，在脂質(zhì)代謝、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性損傷和一些代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用［26］。近年來(lái)有研究顯示，ICH后SRA可以抑制TLR4誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的活化，對(duì)神經(jīng)炎癥的損傷發(fā)揮保護(hù)作用［27-28］。但是SRA在腦出血后血腫清除過(guò)程中的作用國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，需進(jìn)行更多的研究對(duì)其探索。

5　小結(jié)

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外研究顯示的內(nèi)源性血腫清除系統(tǒng)，主要包括有CD36-紅細(xì)胞、CD47-紅細(xì)胞、CD163-Hp-Hb、CD91-Hx-heme、SRA以及內(nèi)源性鐵清除機(jī)制。但清道夫受體之間的共同協(xié)調(diào)作用鮮有報(bào)道，且相關(guān)表達(dá)機(jī)制及影響因素尚不十分明確，仍需臨床工作者對(duì)其進(jìn)一步研究，以期為腦出血的臨床治療提供新的有效的策略。

［1］ZHOU Y，WANG Y，WANG J，et al.Inflammation in intracere?bral hemorrhage：from mechanisms to clinical translation［J］. Prog Neurobiol，2013，115（2）：25-44.

［2］HUANG F，JING CH，SEN L，et al.CD36-mediated hematoma absorption following intracerebral hemorrhage：Negative regula?tion by TLR4 signaling［J］.The Journal of Immunology，2014，192（12）：5984-5992.

［3］VAN ASCH CJ，LUITSE MJ，RINKEL GJ，et al.Incidence case fatality，and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time，according to age，sex，and ethnic origin：A systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Neurology，2010，9（2）：167-176.

［4］GASSCH JA，LOCKMAN PR，GELDENHUYS WJ，et al.Brain iron toxicity：Differential responses of astrocytes，neurons，and en?dothelial cell［J］.Neurochemical Res，2007，32（7）：1196-1208.

［5］ZHAO X，AUN G，ZHANG J，et al.Hematoma resolution as a target for intracerebral hemorrhage treatment：Role for peroxi?some proliferator-activated receptor γ in microglia/macrophages ［J］.Annalsof neurology，2007，61（4）：352-362.

［6］LI X，MELIEF E，POSTUPNA N，et al.Prostaglandin E2 receptor subtype 2 regulation of scavenger receptor CD36 modulates mi?croglial Aβ42 phagocytosis［J］.Am J Pathol，2015，185（1）：230-239.

［7］FLORES JJ，KLEBE D，ROLLAND WB，et al.PPARγ-induced upregulation of CD36 enhances hematoma resolution and attenu?ates long-term neurological deficits after germinal matrix hemor?rhage in neonatal rats［J］.Neurobiology of Disease，2015，87：124-133.

［8］ZHAO XR，GONZALES N，ARONOWSKI J.Pleiotropic role of PPARγ in intracerebral hemorrhage：an intricate system involv?ing Nrf2，RXR，and NF-κB［J］.CNS Neurosci Ther，2015，21（4）：357-366.

［9］ZHAO X，SUN G，TING SM，et al.Cleaning up after ICH：the role of Nrf2 in modulating microglia function and hematoma clearance［J］.J Neurochem，2015，133（1）：144-152.

［10］WANG YC，WANG PF，F(xiàn)ANG H，et al.Toll-like receptor 4 an?tagonist attenuates intracerebral hemorrhage induced brain injury ［J］.Stroke，2013，44（9）：2545-2552.

［11］ZHOU X，XIE Q，XI G，et al.Brain CD47 expression in a swine model of intracerebral hemorrhage［J］.Brain Res，2014，1574（1）：70-76.

［12］BROWN GC，NEHER JJ.Eaten alive Cell death by primary phagocytosis：‘phagoptosis’［J］.Trends in Biochemical Sciences，2012，37（8）：325-332.

［13］WEI NI，GUOHUA XI，JIAWEI SONG，et al.Role of erythrocyte CD47 in intracerebral hematoma clearance［J］.Stroke，2016，47 （2）：505-511.

［14］CAO S，ZHENG M，HUA Y，et al.Hematoma changes during clot resolution after experimental intracerebral hemorrhage［J］. Stroke，2016，47（6）：1626-1631.

［15］MOESTRUP SK，MOLLER HJ.CD163：A regulated hemoglobin scavenger receptor with a role in the anti-inflammatory re?sponse［J］.AnnMed，2004，36（5）：347-354.

［16］MARTIN-VENTURA，MADRIQAL-MATUTEJ，MARTI?NEZ-PINNA R，et al.Erythrocytes，leukocytes and platelets as a source of oxidative stress in chronic vascular diseases：detoxify?ing mechanisms and potential therapeutic options［J］.Thromb Haemost，2012，108（3）：435-442.

［17］ZHAO X，SUN G，ZHANG J，et al.Transcription factor Nrf2 pro?tects the brain from damage produced by intracerebral hemor?rhage［J］.Stroke，2007，38（12）：3280-3286.

［18］ZHAO X，SUN G，TING SM，et al.Cleaning up after ICH：the role of Nrf2 in modulating microglia function and hematoma clearance［J］.J Neurochem，2015，133（1）：144-152.

［19］ZHAO X，SONG S，SUN G，et al.Neuroprotective role of hapto?globin after intracerebral hemorrhage［J］.J Neurosci，2009.29 （50）：15819-15827.

［20］SCHAER DJ，VINCHI F，INQOQLIA G，et al.Haptoglobin，hemo?pexin，and related defense pathways-basic science，clinical per?spectives，and drug development［J］.Front Physiol，2014，5：415.

［21］NIELSEN MJ，MOLLER HJ，MOESTRUP SK.Moestrup，Hemo?globin and heme scavenger receptors［J］.Antioxid Redox Signal，2010，12（2）：261-273.

［22］VIBEKE H，MACIEJ B，MANIECKI，et all.Identification of the receptor scavenging hemopexin-heme complexes［J］.Blood，2005，106（7）：2572-2579.

［23］MA B，DAY JP，PHILLIPS H，et al.Deletion of the hemopexin or heme oxygenase-2 gene aggravates brain injury following stro?ma-free hemoglobin-induced intracerebral hemorrhage［J］.J Neu?roinflammation，2016，13（1）：26.

［24］HUANG FP，XI G，KEEP RF，et al.Brain edema after experi?mental intracerebral hemorrhage：role of hemoglobin degradation products［J］.J Neurosurg，2002，96（2）：287-293.

［25］SELIM M，YEATTS S，GOLDSTEIN JN，et al.Safety and tolera?bility of deferoxamine mesylate in patients with acuteintracere?bral hemorrhage［J］.Stroke，2011，42（11）：3067-3074.

［26］KELLEY JL，OZMENT TR，LI C，et al.Scavenger recep?tor-A（CD204）：a two-edged sword in health and disease［J］.Crit Rev Immunol，2014，34（3）：241-261.

［27］YANG Z，ZHONG S，LIU Y，et al.Scavenger receptor SRA atten?uates microglia activation and protects neuroinflammatory injury in intracerebral hemorrhage［J］.J Neuroimmunol，2015，278：232-238.

［28］YUAN B，SHEN H，LIN L，et al.Scavenger receptor SRA attenu?ates TLR4-induced microglia activation in intracerebral hemor?rhage［J］.J Neuroimmunol，2015，289：87-92.

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.012

*山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030000）

#山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

（E-mail：wanggq08@126.com）

R743

2016-03-25）

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