任慧聰谷世娜趙琳李文強張朝輝

重復經(jīng)顱磁刺激對抑郁模型大鼠行為學及海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體表達的影響☆

任慧聰*谷世娜*趙琳*李文強*張朝輝*

目的觀察重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）對慢性應激抑郁模型大鼠的抗抑郁作用及對海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）表達的影響，探討rTMS抗抑郁作用的可能機制。方法75只健康成年雄性大鼠隨機分為造模組（60只）和空白對照組（15只），造模組采用孤養(yǎng)聯(lián)合慢性溫和不可預見應激（chronic unpredictability stimulus，CUMS）方法制備抑郁大鼠模型，為期3周，篩選造模成功的大鼠45只隨機分為rTMS組、偽rTMS組和抑郁對照組，每組15只，rTMS組和偽rTMS組分別接受10 Hz 的rTMS刺激和偽刺激干預3周，抑郁對照組和空白對照組不給予干預。分別于造模前、造模后、rTMS干預后進行體重測量、蔗糖水消耗實驗和強迫游泳實驗評估，rTMS干預后檢測大鼠海馬區(qū)GR蛋白和海馬GR mRNA表達水平。結(jié)果造模后，rTMS組、偽rTMS組和抑郁對照組大鼠蔗糖水消耗量較空白對照組下降，強迫游泳不動時間增加（P＜0.01）。rTMS干預后，rTMS組體重增長率、蔗糖水消耗量與偽rTMS組和抑郁對照組相比均較高（P＜0.01），強迫游泳不動時間較短（P＜0.01）。偽rTMS組及抑郁對照組海馬區(qū)GR蛋白及其mRNA表達水平與rTMS組和空白對照組相比均較低（P＜0.05）。結(jié)論 rTMS能夠改善CUMS抑郁模型大鼠的抑郁樣行為，可能與上調(diào)海馬區(qū)GR表達有關(guān)。

抑郁癥 重復經(jīng)顱磁刺激 大鼠 糖皮質(zhì)激素受體

【Abstract】Objective To explore the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）on behaviors and hippocampal glucocorticoid receptor（GR）protein expression in chronic stress depression model rats and the possible antidepressant mechanism of rTMS.Method Seventy-five male Sprague-Dawley rats were randomly divided into the blank control group（n=15）and the stress-induced group（n=60）.Singly housing and chronic unpredictable mild stress （CUMS）were used to induce the depression model in stress-induced group.Forty-five CUMS rats were selected and ran?domly divided into rTMS group（receiving 10 Hz rTMS intervention for 3 weeks），sham group（receiving pseudo rTMS treatments for 3 weeks）and depression group（with no further treatment）.Body weight measurements and performance in the sucrose consumption and forced swimming test（FST）were evaluated before modeling，after modeling and after inter?vention.The GR protein and GR mRNA expression level in the hippocampus were examined after intervention.Results Compared with control group，the body weight growth rate and the sugar water preference were significantly lower in stress-induced group（P＜0.01），and the immobility time of FST was significantly longer（P＜0.01）.After the 3-week rTMSintervention，the body weight growth rate and the sugar water preference in rTMS group，which were insignificantly differ?ent from control group（P＞0.05），were higher than those in sham group and depression group（P＜0.01）.The immobility times of FST in rTMS group and control group were shorter than sham group and depression group（P＜0.01）.Compared with rTMS group and control group，GR and GR mRNA expression levels in the hippocampus were significantly reduced in sham group and depression group（P＜0.01）.Conclusion rTMS can improve depression behavior of CUMS rats，which may be associated with upregulation of GR expression in the hippocampus.

【Key Words】Depression Repetitive transcranial magnetic stimulation Rats Glucocorticoid receptor

近年來，大量研究表明抑郁癥患者大腦諸多區(qū)域糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）表達有所減少［1］，在與情緒、認知及應激調(diào)節(jié)等均有重要關(guān)系的海馬組織中，角回3（cornu ammonis 3，CA3）區(qū)、齒狀回（fascia dentate，DG）區(qū)等均呈現(xiàn)GR表達減少［2-3］。動物研究表明抗抑郁劑能上調(diào)GR表達水平，經(jīng)長期抗抑郁治療后，GR mRNA濃度及GR的糖皮質(zhì)激素結(jié)合活性均升高［4］。作為一種無創(chuàng)、安全的物理治療手段，重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在抑郁癥的治療中已廣泛應用。其抗抑郁作用可能與諸多神經(jīng)生物學改變有關(guān)［5-6］，那么rTMS是否能通過上調(diào)海馬區(qū)GR蛋白表達水平，改善大腦功能以達到抗抑郁效果呢？本研究通過孤養(yǎng)聯(lián)合慢性溫和不可預見應激（chronic unpredictability stim?ulus，CUMS）建立大鼠抑郁模型，觀察rTMS刺激對大鼠抑郁樣行為的改善作用，并觀察海馬區(qū)GR及其mRNA表達情況。

1　材料與方法

1.1實驗動物與建模 75只同批次健康成年雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，體重220～270 g，河南省實驗動物中心提供（合格證號：No.41003100001498）。適應實驗室環(huán)境1周，動物飼養(yǎng)房間溫度24～26℃，12 h/12 h明暗循環(huán)照明。大鼠隨機分為造模組（60只）和空白對照組（15只）。造模組單籠飼養(yǎng)，參照Willner［7］的CUMS方法制備抑郁模型，即禁食24 h、禁水24 h、晝夜顛倒24 h、冰水游泳5 min、束縛2 h、夾尾2 min、電擊足底（每次10 s，間歇5 s，共10次）共7種刺激，每日1種隨機安排，同種刺激不連續(xù)出現(xiàn)以使動物不能預料刺激的發(fā)生，共21 d。空白對照組正常飼養(yǎng)，4只/籠。

1.2分組與處理 經(jīng)行為學評估從造模組中篩選造模成功的大鼠45只，隨機分為rTMS組、偽rTMS組和抑郁對照組，每組15只。

rTMS組大鼠造模結(jié)束后即給予3周rTMS刺激，rTMS采用CCY-Ⅰ型磁刺激儀及環(huán)形動物線圈，線圈直徑約70 mm，刺激時固定大鼠頭部，線圈平面與大鼠大腦半球相切，刺激頻率為10 Hz，刺激量100%MT，每天20串，每串50個脈沖，每2串刺激之間間歇15 s，共1000次脈沖［8］，連續(xù)5 d為1個療程，每2個療程間隔2 d，共3個療程的干預［9］。偽rTMS組置于相同的環(huán)境，線圈不通電，即不給予電流脈沖，只有同樣次數(shù)的聲音刺激。抑郁對照組不給予干預。治療期間“空白對照組”對照組正常喂養(yǎng)，其余各組繼續(xù)給予孤養(yǎng)聯(lián)合CUMS以避免抑郁模型自行退化。

1.3行為學評估

1.3.1體重測量 于造模前、造模后以及完成rTMS干預后分別對各組大鼠進行體重測量，計算體重增長率［體重增長率=（此次體重-前次體重）/前次體重×100%］，評估大鼠體重變化趨勢。

1.3.2蔗糖水消耗實驗 分別于造模前、造模后及rTMS干預后次日清晨（8：00），各組大鼠行24 h禁食水，然后測定大鼠1 h內(nèi)每100 g體質(zhì)量1%蔗糖水消耗量。蔗糖水消耗量（mL/100g）=蔗糖水飲用量（mL）/體重（g）×100。

1.3.3強迫游泳測試 強迫游泳實驗在造模后及rTMS干預后進行（9：30～11：30），把大鼠放在40 cm水深（溫度24～26℃）的透明玻璃容器（高25 cm，直徑14 cm）中被迫游泳。每次測試6 min，記錄后4 min大鼠的不動時間。每只大鼠單獨進行測試，每組大鼠分別平行逐一進行，以確保各組間無測試時間偏倚。由2名研究者同時觀察，取其記錄結(jié)果的平均值。

1.4檢測GR表達水平 每組隨機選取9只大鼠，將大鼠麻醉后用4%多聚甲醛溶液灌注內(nèi)固定后，斷頭取出全腦，4%多聚甲醛溶液外固定后進行腦組織脫水、包埋及切片制作（由于灌注取腦時偽rTMS組和對照組各有1只大鼠灌注失敗，每組最終保留8只檢測GR）。采用免疫組織化學法檢測海馬區(qū)GR蛋白，使用即鏈霉親和素（strept avi?din-biotin complex，SABC）免疫組化染色試劑盒（SA2002?兔IgG），按說明書操作，以DAB顯色，PBS緩沖液代替一抗作為陰性對照。采用Leica Application Suite圖像采集系統(tǒng)采集海馬CA3區(qū)及DG區(qū)GR陽性蛋白染色圖片，采用Image-Pro Plus 6.0圖像分析軟件測定每張圖片中GR陽性染色的平均光密度值，以反映GR表達水平。

1.5檢測GR mRNA表達水平 將各組剩余的6只大鼠進行腹腔麻醉后迅速離斷頭部，參照大鼠腦解剖圖譜，冰塊上分離取出海馬組織，置于冷凍管后迅速放于液氮中，然后轉(zhuǎn)移至-70℃低溫冰箱，保存?zhèn)溆谩２捎媚孓D(zhuǎn)錄PCR（reverse transcription PCR，RT-PCR）法檢測海馬GR mRNA及內(nèi)參基因GAPDH水平。反應體系為cDNA模板液2μL、上游引物（10 μmol/L）1μL、下游引物（10 μmol/L）1μL、4×d NTP mix（10μmol/L）0.5μL、Taq DNA聚合酶0.2μL、Taq DNA緩沖液2.5μL、去離子雙蒸水17.8μL。GR上游引物5’-ACTGCCCAGCATGCCG CTAT-3’，下游引物5’-TGCAATCACTTGACGCCC ACCT-3’，片段長度302 bp。GAPDH上游引物5’-GGGCTCTCTGCTCCTCCCTCT-3’，下游引物5’-CCGTTGAACTTGCCGTGGGT-3’，片段長度244 bp。擴增條件為95℃預變性2 min，95℃變性20 s，62℃退火20 s，72℃延伸60 s，共30個循環(huán)，最后72℃延伸2 min，15℃終止反應。擴增完成后將PCR反應產(chǎn)物即行電泳，并于UVI凝膠成像系統(tǒng)照像，GAS7001B凝膠圖像分析軟件測定光密度，用以表示PCR產(chǎn)量。目的基因GR mRNA的相對表達量為目的基因的PCR產(chǎn)量經(jīng)內(nèi)參基因GAPDH的PCR產(chǎn)量校正后比值（相對表達量=目的基因產(chǎn)物光密度/內(nèi)參基因產(chǎn)物光密度）。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析。大鼠體重增長率、蔗糖水消耗量和強迫游泳不動時間的分析采用重復測量資料方差分析，簡單效應分析采用單因素方差分析進行各時點上4組間比較，rTMS干預后各組大鼠海馬GR和GR mRNA表達水平的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2　結(jié)果

2.1造模前后及rTMS干預后行為學評估結(jié)果 重復測量方差分析示，大鼠造模后和干預后體重增長率的分組與時間交互作用具有統(tǒng)計學意義（F= 4.13，P=0.02）；造模前、造模后和干預后大鼠蔗糖水消耗量的分組與時間交互作用有統(tǒng)計學意義（F= 22.35，P＜0.01）；造模前、造模后和干預后強迫游泳不動時間的分組與時間交互作用具有統(tǒng)計學意義（F=150.51，P＜0.01）。

進一步分析，造模前，各組大鼠體重、蔗糖水消耗量及強迫游泳不動時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。造模后，4組大鼠的體重增長率差異有統(tǒng)計學意義（F=8.58，P＜0.01），蔗糖水消耗量（F=35.69，P＜0.01）和強迫游泳不動時間（F= 70.06，P＜0.01）差異亦均有統(tǒng)計學意義，其中rTMS組、偽rTMS組、抑郁對照組分別與空白對照組相比，體重增長率較低（P＜0.01），蔗糖水消耗量減少（P＜0.01），強迫游泳不動時間延長（P＜0.01），而3組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示造模成功。見表1。

rTMS干預后，4組大鼠的體重增長率差異有統(tǒng)計學意義（F=13.93，P＜0.01），其中rTMS組與空白對照組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.23），偽rTMS組和抑郁對照組間無統(tǒng)計學差異（P=0.88），但均比rTMS組和空白對照組低（P＜0.01）。rTMS干預后，4組大鼠蔗糖水消耗量（F=43.68，P＜0.01）和強迫游泳不動時間（F=180.44，P＜0.01）差異有統(tǒng)計學意義，rTMS組相比偽rTMS組、抑郁對照組蔗糖水消耗量增高（P＜0.01），強迫游泳不動時間減少（P＜0.01），rTMS組與 對照組間亦有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），偽rTMS組與抑郁對照組間各項行為學指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而該2組與 對照組的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.2海馬CA3區(qū)、DG區(qū)GR蛋白表達水平 rTMS干預后，各組大鼠間海馬CA3區(qū)（F=170.83，P＜0.01）和DG區(qū)（F=274.93，P＜0.01）GR蛋白表達水平差異有統(tǒng)計學意義。rTMS組大鼠海馬CA3區(qū)和DG區(qū)GR蛋白表達水平與偽rTMS組、抑郁對照組相比均較高（P＜0.01），與空白對照組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；偽rTMS組、抑郁對照組則均較空白對照組低（P＜0.01），而偽rTMS組與抑郁對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2及圖1。

2.3海馬GR mRNA表達水平 rTMS干預后，各組大鼠海馬GR mRNA表達量差異有統(tǒng)計學意義（F= 99.06，P＜0.01）。rTMS組海馬GR mRNA表達量與偽rTMS組、抑郁對照組相比較高（P＜0.01），與空白對照組比較無統(tǒng)計學差異（P=0.06）；偽rTMS組和抑郁對照組海馬GR mRNA表達量均較空白對照組低（P＜0.01），而偽rTMS組與抑郁對照組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.28）。見表3。

表1　造模前、造模后及干預后大鼠行為學評估結(jié)果（±s）

表1　造模前、造模后及干預后大鼠行為學評估結(jié)果（±s）

1）與空白對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01；2）與偽rTMS組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01；3）與抑郁對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01

組別n 造模前體重蔗糖水消耗量（mL/100g）rTMS組偽rTMS組抑郁對照組空白對照組15 15 15 15 242.00±16.34 249.00±17.44 244.33±26.11 246.67±25.19體重增長率造模后22.56%±7.47%1）22.99%±6.67%1）23.59%±5.82%1）37.49%±5.89%干預后35.42%±6.94%2）3）19.76%±9.77%1）20.36%±12.65%1）40.18%±12.83%造模前2.73±0.41 2.59±0.52 2.76±0.67 2.69±0.77造模后1.67±0.651）1.60±0.511）1.74±0.291）3.45±0.75干預后4.41±0.911）2）3）2.45±0.481）2.02±0.681）3.61±0.33組別　強迫游泳不動時間（s）rTMS組偽rTMS組抑郁對照組空白對照組造模前60.00±13.09 58.33±8.59 56.67±10.47 61.67±12.05造模后179.33±23.061）183.67±19.501）167.00±34.681）71.00±17.85干預后87.67±12.521）2）3）175.33±20.311）177.33±18.691）64.67±14.94

表2　干預后大鼠海馬CA3區(qū)、DG區(qū)GR蛋白表達水平（±s）

表2　干預后大鼠海馬CA3區(qū)、DG區(qū)GR蛋白表達水平（±s）

1）與偽rTMS組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01；2）與抑郁對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01；3）與空白對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01

組別rTMS組偽rTMS組抑郁對照組空白對照組n8 8 8 8 CA3區(qū)0.43±0.011）2）0.22±0.013）0.20±0.013）0.44±0.05 DG區(qū)0.59±0.051）2）0.27±0.013）0.26±0.013）0.60±0.04

表3　各組大鼠海馬GR mRNA相對表達量（±s）

表3　各組大鼠海馬GR mRNA相對表達量（±s）

1）與偽rTMS組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01；2）與抑郁對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01；3）與空白對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.01

GR mRNA相對表達量0.40±0.031）2）0.21±0.023）0.19±0.023）0.44±0.04組別rTMS組偽rTMS組抑郁對照組空白對照組n6 6 6 6

3　討論

孤養(yǎng)聯(lián)合CUMS是制備抑郁動物模型的經(jīng)典方法，21 d的CUMS制模后，利用體重變化評估、蔗糖水消耗實驗和強迫游泳實驗評估抑郁模型制備是否成功［10-11］。本研究表明，慢性應激后，造模組大鼠體重增長率、蔗糖水消耗量明顯減少，強迫游泳不動時間延長，說明抑郁模型大鼠制備成功。而rTMS干預后，rTMS組大鼠體重增長率、蔗糖水消耗量明顯高于抑郁對照組，強迫游泳不動時間低于抑郁對照組；偽rTMS組各項結(jié)果較抑郁對照組未見明顯差異。這提示rTMS具有抗抑郁作用。SACHDEV等［12］使用1～25 Hz rTMS對抑郁模型大鼠進行干預，結(jié)果顯示高頻及低頻rTMS均可使大鼠強迫游泳不動時間顯著縮短。本研究采用10 Hz的rTMS進行研究，結(jié)果與之相符。

GR是抑郁癥發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中的重要角色。GR調(diào)控的轉(zhuǎn)錄激活能夠?qū)е掳ㄢ}結(jié)合蛋白、突觸小體相關(guān)蛋白（synatosome-associated pro?tein，SNAPs）等對細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導、代謝、神經(jīng)結(jié)構(gòu)、突觸可塑性和記憶等具有關(guān)鍵功能的蛋白基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄［13］。另一方面，GR能迅速控制谷氨酸的釋放，調(diào)節(jié)突觸傳遞可塑性［14］。GR還能通過調(diào)節(jié)TrkB及cAMP依賴的信號通路來調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）相關(guān)信號傳導［15］。GR另一重要作用是對下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus pituitary adrenal，HPA）系統(tǒng)進行負反饋抑制調(diào)節(jié)［16］。既往研究表明抑郁動物模型海馬區(qū)GR的表達量降低［17］。與文獻結(jié)果相一致，本研究也表明，慢性應激導致抑郁模型大鼠海馬區(qū)GR陽性蛋白減少，GR mRNA表達水平降低。

諸多研究表明rTMS能夠調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)環(huán)路，改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌水平等，從而發(fā)揮情緒調(diào)節(jié)作用［18］。本研究結(jié)果顯示，給予21 d的rTMS干預后，大鼠海馬區(qū)GR蛋白表達水平比抑郁對照組增多，GR mRNA表達量明顯上調(diào)。該結(jié)果與HEYDENDAEL等［4］所觀察到的三環(huán)類抗抑郁劑丙咪嗪能夠提高抑郁大鼠前額葉、室旁核等腦區(qū)GR表達量的結(jié)果相一致。結(jié)合大鼠行為學表現(xiàn)及GR生物學功能，推測海馬區(qū)GR含量減少與慢性應激所致的大鼠抑郁樣表現(xiàn)密切相關(guān)［19］，而rTMS可能通過上調(diào)海馬區(qū)GR表達量來改善抑郁癥狀。

本研究從GR的生物學功能及其在抑郁癥中生物學改變著手，觀察rTMS改善慢性應激抑郁模型大鼠抑郁行為的同時，大鼠海馬區(qū)GR表達情況的變化，推測rTMS抗抑郁作用可能與GR水平有關(guān)。本研究的不足之處是僅從GR表達數(shù)量方面探討rTMS對GR的影響，未能探究GR受體結(jié)合能力等功能性改變，GR表達調(diào)節(jié)涉及到相關(guān)的第二信使途徑及cAMP-PKA途徑等，本研究未能在更深層面了解其是通過何種途徑來改變GR的表達，期待在以后的實驗中進行更加深入的研究。

圖1　4組大鼠海馬區(qū)GR蛋白免疫組化圖（10×20倍）A：rTMS組CA3區(qū)；B：偽rTMS組CA3區(qū)；C：抑郁對照組CA3區(qū)；D：空白對照組CA3區(qū)；E：rTMS組DG區(qū)；F：偽rTMS組DG區(qū)；G：抑郁對照組DG區(qū)；H：空白對照組DG區(qū)

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（責任編輯：肖雅妮）

The effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on behaviors and hippocampal GR protein ex?pression in depression model rats.

REN Huicong，GU Shina，ZHAO Lin，LI Wenqiang，ZHANG Zhaohui.
The second af?filiated hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang 453002，China.Tel：0373-3388112.

R749.4

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.008

☆河南省高等學校重點科研項目（編號：16A320044）；新鄉(xiāng)市科技攻關(guān)計劃項目（編號：ZG15019）

*新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院（新鄉(xiāng) 453002）

（E-mail：zzhui816@126.com）

2016-01-20）