施海姍鐘笑梅侯樂羅新妮陳辛茹劉莎鄭東寧玉萍

麻痹性癡呆患者磁共振波譜與認(rèn)知障礙的相關(guān)研究☆

施海姍*鐘笑梅*侯樂*羅新妮*陳辛茹*劉莎**鄭東*寧玉萍*

目的 應(yīng)用氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技術(shù)，探索麻痹性癡呆（general paresis of the insane，GPI）患者海馬區(qū)代謝物水平特點。方法 納入GPI患者52例，健康中老年對照（normal control，NC）38例進(jìn)行雙側(cè)海馬區(qū)1H-MRS檢查，比較N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酸、膽堿/肌酸，NAA/膽堿，膽堿/NAA和肌醇/肌酸的水平；并同日進(jìn)行簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知檢查量表（MoCA）量表評定，探索GPI患者海馬區(qū)代謝物水平與病程嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)果 GPI和NC兩組比較：GPI組的雙側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr水平較NC組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。不同癡呆程度的GPI患者比較：重度癡呆組左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr水平較輕度癡呆組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。重度癡呆組右側(cè)海馬區(qū)的Cho/Cr和mI/Cr較輕度癡呆組升高（P＜0.05）。GPI組左側(cè)海馬區(qū)的NAA/Cr 與MMSE、MoCA呈正相關(guān)（P＜0.001）。結(jié)論 GPI患者均存在雙側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)元損傷。且癡呆程度越重，左側(cè)海馬神經(jīng)元損害越嚴(yán)重。

麻痹性癡呆 海馬區(qū) 氫質(zhì)子磁共振波譜

【Abstract】Objective We aimed to use1H-MRS to characterize metabolite concentrations in the bilateral hippo?campus in GPI patient.Methods Metabolite ratios in the bilateral hippocampus were compared between patients with GPI（n=52）and Normal Control（NC）（n=38）.Clinical neurological tests were measured in all subjects and were correlat?ed to the metabolite concentrations.Results The GPI patients showed significantly lower concentrations of N-acetylas?partate（NAA）/creatine（Cr）ratios in the bilateral hippocampus region compared to the NC subjects.There was significant?ly difference in the NAA/Cr ratios between the mild GPI dementia and the severe GPI dementia groups on the left hippo?campus region.We found that the NAA/Cr ratios concentrations were positively correlated with Mini Mental state Exami?nation（MMSE）and Montreal Cognitive Assessment scale（MoCA）scores in the left hippocampus region and the mI/Cr ra?tios concentrations were positively correlated.Conclusions GPI Patients have neuronal dysfunction in the bilateral hippo?campus.The severity of cognitive impairments is associated with the severity of the damage in the left side.

【Key words】General paresis of insane Hippocampus Hydrogen proton magnetic reasonance spectroscopy

麻痹性癡呆（general paresis of insane，GPI）是由梅毒螺旋體（蒼白螺旋體）侵犯大腦引起的慢性炎癥改變，是神經(jīng)梅毒最嚴(yán)重的一種類型［1］。國內(nèi)學(xué)者研究表明，GPI患者的認(rèn)知功能的損害模式與阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）類似［2-3］，神經(jīng)影像學(xué)的研究提示GPI患者也存在內(nèi)側(cè)顳葉、海馬區(qū)明顯萎縮［4］。氫質(zhì)子磁共振波譜（hydro?genprotonmagneticresonancespectroscopy，1H-MRS）的研究已較一致發(fā)現(xiàn)，AD患者雙側(cè)海馬區(qū)N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）水平下降［5-7］。既往研究發(fā)現(xiàn)GPI患者海馬區(qū)也存在類似的神經(jīng)元損害，與AD患者類似［8］。本研究主要是擴(kuò)大樣本量，應(yīng)用氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）技術(shù)，深入探索GPI患者海馬區(qū)代謝物水平特點，探索GPI患者的海馬區(qū)代謝物水平與認(rèn)知損害程度的相關(guān)性研究。

1　對象與方法

1.1研究組納入近年在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的GPI患者52例；正常對照組（NC）為38例，NC組為健康中老年人。GPI組平均年齡（56.88±9.48）歲，男42例，女10例。NC組平均年齡（60.46±6.38）歲，男12名，女18名。均經(jīng)病史詢問、神經(jīng)系統(tǒng)體檢、神經(jīng)心理測驗、頭顱1H-MRS檢查。兩組的年齡、學(xué)歷差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。GPI組男性患者明顯多于女性，與正常組有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜＜0.001）。所有入組人員均簽署知情同意書。本研究經(jīng)廣州市惠愛醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（批號為2014第007號）。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn) GPI組：①有認(rèn)知功能受損和（或）精神行為異常的表現(xiàn)；②實驗室檢查：血及腦脊液梅毒相關(guān)的病原學(xué)檢查陽性，包括：快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗（RPR），梅毒螺旋體抗體明膠顆粒凝集試驗（TPPA）；③簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評分：文盲組≤17分；小學(xué)組≤20分；中學(xué)組≤24分。④排除腦血管病、腫瘤、甲狀腺功能低下、維生素B12缺乏等疾病導(dǎo)致的癡呆；⑤排除HIV抗體陽性患者。健康對照組（NC組）：①無認(rèn)知障礙主訴；②MMSE評分＞24分；③無神經(jīng)或精神疾病病史，無癡呆家族史；④頭顱MRI檢查未見明顯異常。

1.3研究方法

1.3.1磁共振掃描序列和方法 使用荷蘭Philips公司的Achieva型3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀進(jìn)行檢查。所有被試均行以下檢查：①常規(guī)掃描：應(yīng)用TSE序列進(jìn)行頭顱常規(guī)MRI檢查；②1H-MRS檢測序列：在軸位、冠狀位進(jìn)行T1WI定位掃描，1H-MRS數(shù)據(jù)采集采用PRESS掃描，重復(fù)時間2000 ms，回波時間35 s，采集次數(shù)128，半高帶寬＜10 Hz。③感興趣區(qū)置于左、右兩側(cè)海馬，體素大小為25 mm×10 mm×10 mm（圖1）。觀察兩組雙側(cè)海馬區(qū)N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酸（creatine，Cr）、膽堿（choline，Cho）/Cr，肌醇（myo-inositol，mI）/Cr的值（圖2）。

1.3.2其他檢查 并同日進(jìn)行簡易精神狀態(tài)檢查（mini mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知檢查量表（Montreal cognitive assessment，Mo?CA）。

1.3.3研究方法 ①比較GPI組和NC組的代謝物水平與認(rèn)知測評，探索GPI患者海馬區(qū)代謝物水平和認(rèn)知障礙的特點。②根據(jù)MMSE評分，將GPI分為輕度癡呆組（25例）（MMSE＞15分），重度癡呆組（27例）兩組（MMSE≤15分），比較兩組的1H-MRS海馬區(qū)代謝物水平的特點，找出與病程進(jìn)展相關(guān)的腦內(nèi)代謝物。③將GPI組患者的代謝物水平（NAA/ Cr、Cho/Cr和mI/Cr）與MMSE、MOCA做相關(guān)分析，研究與GPI認(rèn)知障礙相關(guān)的代謝物特點。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料數(shù)據(jù)用表示。兩組間比較采用T檢驗和卡方檢驗。海馬1H-MRS測量值與MMSE 和MoCA評分進(jìn)行pearson相關(guān)分析。檢驗水準(zhǔn)α= 0.05，雙側(cè)檢驗。

2　結(jié)果

2.1一般資料 見表1。

2.2代謝物特點 GPI組的雙側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr水平較NC組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）（見表2）。

在GPI組中：重度癡呆組的左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr水平較輕度癡呆組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。重度癡呆組右側(cè)海馬區(qū)的Cho/Cr和mI/Cr較輕度組增多（P=0.056，P=0.074）（見表3）。

表1　一般資料

表2　海馬區(qū)代謝物

表3　GPI組海馬區(qū)代謝物

將GPI組患者的代謝物水平（NAA/Cr、Cho/Cr 和mI/Cr）與MMSE、MoCA做相關(guān)分析：GPI組左側(cè)海馬區(qū)的NAA/Cr與MMSE、MoCA呈正相關(guān)（P＜0.001）（見表4）。

3　討論

GPI是由梅毒螺旋體直接侵犯腦實質(zhì)細(xì)胞所致，表現(xiàn)認(rèn)知功能全面下降以及精神行為異常。國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GPI和AD患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查以及影像學(xué)檢查均有相似之處，尤其是頭顱MRI提示兩者的海馬區(qū)萎縮明顯，腦脊液檢查提示兩者的β-淀粉樣蛋白（Aβ）下降［9］。在本研究中，GPI患者頭顱MRI大多數(shù)顯示雙側(cè)腦萎縮，其中海馬萎縮均明顯，且萎縮程度大致對稱。由GPI組的MMSE和MoCA評分中可見，GPI患者表現(xiàn)為認(rèn)知功能全面下降。

本研究發(fā)現(xiàn)，GPI和NC兩組比較：GPI組的雙側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr水平較NC組明顯下降，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。在GPI組內(nèi)：重度癡呆組的左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr水平較輕度癡呆組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。重度癡呆組右側(cè)海馬區(qū)的Cho/Cr和mI/Cr較輕組升高（P=0.056，P=0.074）。GPI組左側(cè)海馬區(qū)的 NAA/Cr與MMSE、MoCA呈正相關(guān)（P＜0.001）。

腦組織中代謝物水平的變化，能夠反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展所出現(xiàn)的病理改變。既往研究發(fā)現(xiàn)，梅毒螺旋體引起的腦實質(zhì)損害，大腦皮質(zhì)萎縮。NAA頻譜可作為神經(jīng)元完整性的標(biāo)志，其濃度的高低可反映神經(jīng)元及軸突數(shù)量和功能的變化［11］。本研究顯示，與NC組相比，GPI患者雙側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr下降明顯；在GPI組內(nèi)比較，重度癡呆組的左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr水平較輕度癡呆組明顯下降。這提示GPI患者的大腦雙側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞損害明顯。而隨著病情的加重，左側(cè)的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷更明顯。

Cho與細(xì)胞膜磷脂的合成和分解代謝有關(guān)，參與細(xì)胞膜的構(gòu)成。mI是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物。本研究結(jié)果提示，GPI患者雙側(cè)海馬區(qū)的Cho/Cr和mI/Cr較NC組比較結(jié)果不統(tǒng)一，無統(tǒng)計學(xué)意義。GPI患者左右海馬區(qū)結(jié)果不一致，這可能與GPI患者雙側(cè)大腦海馬區(qū)損傷的程度不一致有關(guān)。既往已有研究表明，星形細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞中含有比神經(jīng)元高3倍的Cho，而mI主要在神經(jīng)膠質(zhì)（星形細(xì)胞）中合成且不能通過血腦屏障。本研究發(fā)現(xiàn)，在GPI組內(nèi)，重組右側(cè)海馬區(qū)的Cho/Cr 和mI/Cr較輕組升高，且趨向于有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.056，P=0.074）。這反映出隨著病情加重，梅毒螺旋體破壞侵犯神經(jīng)組織，造成神經(jīng)元脫失和膠質(zhì)增生，特別是導(dǎo)致海馬區(qū)含有較多的膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。

既往研究發(fā)現(xiàn)GPI患者海馬區(qū)代謝物水平與MMSE、MoCA評分無相關(guān)性［8］。本次研究擴(kuò)大樣本量，深入進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)GPI組海馬區(qū)代謝物NAA/Cr 和MMSE、MoCA評分呈正相關(guān)，提示GPI患者的認(rèn)知功能障礙與海馬區(qū)的神經(jīng)元丟失的嚴(yán)重程度相符。

綜上所述，GPI患者的雙側(cè)海馬區(qū)均存在神經(jīng)元損傷，且與認(rèn)知障礙相關(guān)。GPI的認(rèn)知損害模式、內(nèi)側(cè)顳葉萎縮、海馬區(qū)代謝物的改變特點均與AD類似。這些結(jié)果提示我們，GPI的發(fā)病機(jī)制是否也與神經(jīng)系統(tǒng)變性因素密切相關(guān)，在實際臨床工作中，青霉素驅(qū)梅治療后仍有相當(dāng)一部分GPI患者認(rèn)知功能無改善［12］，這部分患者是否同時合并了AD，我們是否可以使用治療AD患者的藥物（膽堿酯酶抑制劑）去治療GPI患者，本研究發(fā)現(xiàn)，GPI組中男性患者明顯多于女性，是否女性存在一些保護(hù)因素，GPI雖然病因明確，但其具體的致病機(jī)制仍有待我們進(jìn)一步探索，而怎樣可以得到更好的治療效果是我們追求的目標(biāo)。

表4　GPI組代謝物與MMSE、MOCA相關(guān)比較

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（責(zé)任編輯：李立）

The study on the relationship between the1h-proton magnetic resonance spectroscopy and cognitive im?pairment in patients with general paresis of the insane.

SHI Haishan，ZHONG Xiaomei，HOU Le，LUO Xinni，CHEN Xinru，LIU Sha，ZHENG Dong，NING Yuping.
Department of Neurology，Guangzhou Brain Hospital，Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College，Guangzhou 510370，China，Tel：020-81268143.

R749.16

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.005

☆廣東省醫(yī)學(xué)科研基金（編號：A2015475）；廣州市醫(yī)學(xué)重點學(xué)科院內(nèi)科研項目（編號：GBH2014-QN07）

*廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院暨廣州市惠愛醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)（廣州 510370）

**廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院暨廣州市惠愛醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)放射科

（E-mail：ningjeny@126.com）

2015-10-26）