王璐陳新貴汪凱

精神分裂癥幻聽癥狀神經(jīng)機(jī)制的研究進(jìn)展☆

王璐*陳新貴*汪凱*

精神分裂癥幻聽神經(jīng)機(jī)制

幻聽是精神分裂癥最常見的癥狀之一，其出現(xiàn)頻率高于任何其他類型幻覺，可作為臨床診斷、判斷精神分裂癥嚴(yán)重程度以及治療效果的重要依據(jù)之一。揭示幻聽的神經(jīng)機(jī)制，不僅具有顯著臨床意義，還有助于探討精神分裂癥的病理生理機(jī)制。本文將從神經(jīng)影像學(xué)、電生理、遺傳學(xué)等方面對其做一系列綜述。

1　神經(jīng)影像學(xué)研究

精神分裂癥患者影像學(xué)檢查通常并不表現(xiàn)出腦結(jié)構(gòu)異常，但隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，不斷涌現(xiàn)的腦成像新技術(shù)及數(shù)據(jù)分析新方法為精神疾病診斷和研究提供了重要手段，包括基于體素形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometric study，VBM）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、功能磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）等。

1.1結(jié)構(gòu)性磁共振成像 有研究使用陽性癥狀量表（scale for assessment of positive symptoms，SAPS）評估精神分裂癥患者幻聽癥狀，并結(jié)合VBM技術(shù)定位相關(guān)腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)與幻聽嚴(yán)重程度有關(guān)的區(qū)域包括雙側(cè)的顳上回（包括顳橫回），左側(cè)的緣上回/角回、中央后回及扣帶回后部，初級與次級聽覺皮質(zhì)特別是顳上回區(qū)域［1］。最近一項(xiàng)meta分析提示，幻聽的嚴(yán)重程度還與左側(cè)腦島、右側(cè)顳上回的灰質(zhì)體積呈顯著負(fù)相關(guān)［2］。YUN等［3］對首發(fā)精神分裂癥幻聽組、非幻聽組以及正常對照組神經(jīng)皮層表面積以及皮層厚度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)幻聽組與非幻聽組頂內(nèi)側(cè)溝、Broca's復(fù)合體以及前腦島的皮層表面積存在顯著差異，在執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)以及Wernicke's區(qū)的皮質(zhì)厚度上也存在顯著差異。

其他研究利用彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）比較精神分裂癥幻聽組與正常對照組的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥幻聽組左側(cè)弓狀束有缺損［4］。MCCAR?THY等［5］的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，該研究提出左側(cè)弓狀束部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值減少在具有幻聽癥狀的精神分裂癥患者DTI表現(xiàn)中具有一定特異性，這提示弓狀束髓鞘形成障礙或髓鞘脫失在幻聽的產(chǎn)生機(jī)制中具有重要作用。

結(jié)構(gòu)性磁共振研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥幻聽患者的聽覺皮質(zhì)厚度減小、深部腦核（如腦島等）灰質(zhì)體積改變、腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中神經(jīng)纖維髓鞘脫失，提示有幻聽的精神分裂癥患者存在一定程度的腦結(jié)構(gòu)改變，其癥狀嚴(yán)重程度與結(jié)構(gòu)改變程度相關(guān)，這些結(jié)果為臨床診療提供了一定的理論依據(jù)。

1.2功能性磁共振成像 ALONSO-SOLíS等［6］通過靜息態(tài)fMRI探索精神分裂癥患者幻聽組和非幻聽組兩個(gè)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中心區(qū)域（扣帶回后部皮質(zhì)及前內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)）以及兩個(gè)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)亞區(qū)（背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)顳葉）的功能連通性，發(fā)現(xiàn)與非幻聽組比較，幻聽組的背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）與雙側(cè)中央島蓋、島葉皮質(zhì)以及中央前回顯示更強(qiáng)的功能性連接，并且幻聽組的腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)ROI與雙側(cè)旁扣帶回皮質(zhì)以及背側(cè)前部扣帶回顯示更弱的功能性連接，此結(jié)果提示頑固性幻聽的精神分裂癥患者前扣帶回與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、島葉與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間均存在異常網(wǎng)絡(luò)連接。IKUTA等［7］對16例精神分裂癥幻聽患者使用正弦波、英文單詞以及顛倒的英文單詞作為聽覺誘發(fā)刺激進(jìn)行任務(wù)態(tài)fMRI研究，簡明精神評定量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）的幻聽評分作為幻聽嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者雙側(cè)蒼白球激活與幻聽嚴(yán)重程度相關(guān)。

上述對幻聽患者進(jìn)行靜息態(tài)以及任務(wù)態(tài)fMRI的研究結(jié)果提示，幻聽的腦機(jī)制涉及眾多腦區(qū)，這些腦區(qū)的激活或功能連接改變可能是研究幻聽病理生理的重要腦機(jī)制。

2　神經(jīng)電生理研究

大腦活動主要依賴于大腦的生物電活動，精神分裂癥患者幻聽狀態(tài)下的腦電活動亦具有其獨(dú)特性。通過比較精神分裂癥患者出現(xiàn)幻聽癥狀時(shí)與正常對照的腦電活動差異，可找到幻聽狀態(tài)下異常的神經(jīng)環(huán)路，為探索疾病的發(fā)生過程提供有效手段。

2.1腦電圖與腦磁圖 腦電圖（electroencephalogram，EEG）具有較高的時(shí)間分辨率，能捕捉幻聽發(fā)生時(shí)大腦異常的電活動，因此被廣泛用于幻聽研究。聽覺穩(wěn)態(tài)應(yīng)答（auditory steady-state response，ASSR）由初級聽覺皮層產(chǎn)生，SPEN?CER等［8］發(fā)現(xiàn)具有幻聽癥狀的慢性精神分裂癥患者ASSR在左側(cè)聽覺皮層有所增加，而對照組卻是減少，此差異可能與幻聽患者左側(cè)聽覺皮層超興奮性有關(guān)。YING等［9-10］對比長期具有幻聽癥狀的精神分裂癥患者及正常對照在聽到聲音頻率為40 Hz的漢字以及相同頻率顛倒詞匯時(shí)的腦電記錄，發(fā)現(xiàn)對照組在聽到顛倒詞匯時(shí)，左側(cè)聽覺皮層反應(yīng)有所減少，相反，長期幻聽患者在聽到顛倒詞匯時(shí)左側(cè)聽覺皮層更加激活，證實(shí)了γ條帶（30～90 Hz）在探索幻聽相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中的價(jià)值；而在后續(xù)研究中其對腦電數(shù)據(jù)采用新的函數(shù)分析方法，還發(fā)現(xiàn)幻聽患者腦網(wǎng)絡(luò)的微單元有切斷及損傷。

因缺少經(jīng)頭皮及頭骨的信號損失，腦磁圖（magnetoen?cephalogram，MEG）比腦電圖具有更高的空間分辨率，故在顯示腦結(jié)構(gòu)上更具優(yōu)勢。有研究比較精神分裂癥幻聽組與非幻聽組MEG振幅差異，發(fā)現(xiàn)幻聽組中與右側(cè)海馬對應(yīng)的θ條帶在早期時(shí)相振幅就有所減少，與左側(cè)顳葉皮質(zhì)對應(yīng)的β條帶振幅減少，并且與右側(cè)額下回皮質(zhì)對應(yīng)的α條帶振幅也有所減少［11］。θ條帶減少提示幻聽可能由記憶相關(guān)腦區(qū)短暫失常觸發(fā)，隨后伴隨著語言相關(guān)腦區(qū)的興奮，從而產(chǎn)生幻聽體驗(yàn)；α條帶、β條帶對應(yīng)腦區(qū)可能是幻聽異常神經(jīng)環(huán)路的組成部分［11］。

EEG在評價(jià)大腦皮層電活動上具有一定優(yōu)勢，但是在顯示空間結(jié)構(gòu)、腦功能活動上有所欠缺。將來若將EEG和fMRI結(jié)合在一起，將對揭示幻聽異常神經(jīng)環(huán)路有很大幫助。

2.2事件相關(guān)電位 事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）是在EEG基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，它在評價(jià)聽覺皮層活動方面尤為靈敏，故通過ERP探究幻聽的發(fā)生機(jī)制更有意義。目前研究發(fā)現(xiàn)ERP成分中視覺P1和聽覺N1、P3、錯(cuò)誤匹配負(fù)波（mismatch negativity，MMN）的改變都與幻聽癥狀相關(guān)，研究報(bào)道更多的成分為P1，P1振幅減少可能是言語性幻聽患者大腦對外源性聲音加工障礙的神經(jīng)機(jī)制［12］。近來P1感覺門控比值（S2/S1）成為研究熱點(diǎn)，PATTERSON［13］等發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，精神分裂癥組S2/S1顯著增高，這提示P1的感覺門控比率可作為精神分裂癥內(nèi)表型的“示蹤劑”，為臨床診斷提供了可靠的生物標(biāo)記。類似的研究也發(fā)現(xiàn)幻聽患者簡明精神癥狀評分量表中幻聽得分與P1成分中的S1顯著相關(guān)，提示S1相關(guān)的顳葉皮層是幻聽發(fā)生有關(guān)區(qū)域［14］。HENSHALL等［15-16］通過N1聽覺誘發(fā)電位檢測有幻聽癥狀的精神分裂癥患者、非幻聽的精神分裂癥患者以及正常對照三組間大腦半球傳輸時(shí)間（interhemi?spheric transfer time，IHTT），發(fā)現(xiàn)在詞語刺激時(shí)三組被試間IHTT呈現(xiàn)顯著差異，轉(zhuǎn)換計(jì)算后的IHTT值對照組接近0，幻聽組值最高，而非幻聽組值呈負(fù)數(shù)（提示同側(cè)潛伏期更短），這可能提示具有幻聽癥狀的精神分裂癥患者胼胝體功能障礙，而非幻聽組相反的結(jié)果可能與大腦偏側(cè)化降低有關(guān)；進(jìn)一步深入研究，利用α條帶對應(yīng)到中央聽覺加工系統(tǒng)相應(yīng)的皮質(zhì)，發(fā)現(xiàn)幻聽組α條帶連貫性明顯減少，這就與幻聽患者聽覺信息大腦傳輸時(shí)間異常的結(jié)論相一致。除上述成分，F(xiàn)ISHER等［17］發(fā)現(xiàn)持久性幻聽的精神分裂癥患者急性發(fā)作期MMN和P3振幅都顯著減小，MMN與幻覺特質(zhì)相關(guān)，而P3與幻覺狀態(tài)相關(guān)。通過對ERP中與幻聽相關(guān)各個(gè)成分的深入研究，找到與幻聽癥狀以及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的特異性生物學(xué)標(biāo)志，為幻聽的進(jìn)展、預(yù)后研究提供了新的方向。

3　遺傳學(xué)研究

國內(nèi)外大量精神分裂癥家系調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素在疾病發(fā)展過程中起重要作用。例如，關(guān)于幻聽的分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)縮膽囊素A型受體基因與幻聽發(fā)生有關(guān)，F(xiàn)OXP2基因表達(dá)異常與幻聽頻率及強(qiáng)度有關(guān)等等［18-19］。進(jìn)一步探究有幻聽組與無幻聽組的精神分裂癥患者腦中基因表達(dá)差異，對尸解樣本進(jìn)行全基因組分析，發(fā)現(xiàn)有幻聽癥狀精神分裂癥患者的軸突導(dǎo)向通路出現(xiàn)顯著改變，此通路中17對基因的mRNA量化結(jié)果提示PLXNB1、SEMA3A、SEMA4D和SEM6C在精神分裂癥幻聽患者中表達(dá)上調(diào)，PLXNA1和SEMA3D表達(dá)下調(diào)［20］。CHUN等［21］通過建立精神分裂癥幻聽癥狀樣小鼠模型探究其遺傳機(jī)制，發(fā)現(xiàn)微小RNA加工基因DGCR8單倍劑量不足是影響D2多巴胺受體（dopamine D2 receptors，DRD2）增加和聽覺—丘腦皮層投射對抗精神病藥物有高敏感性的重要因素，這表明DGCR8-微小RNA-DRD2依賴的丘腦皮層損傷可能是精神分裂癥幻聽的產(chǎn)生原因。以上研究結(jié)果均提示幻聽癥狀具有的一定的遺傳傾向，不同基因亞型通過改變腦結(jié)構(gòu)或功能而影響患者的精神病性癥狀。

近年來單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymor?phisms，SNPs）研究受到更多學(xué)者的關(guān)注，但目前在精神分裂癥幻聽患者中開展尚少。KIM等［22］研究精神分裂癥患者初始胰島素信號基因（INSR、IRS1、IRS2）編碼區(qū)的SNPs，發(fā)現(xiàn)IRS2的SNP（rs4773092，Cys816Cys）在精神分裂癥幻聽患者與非幻聽患者中存在顯著差異。CHEAH等［23］研究小肌營養(yǎng)結(jié)合蛋白（dystrobrevin binding protein 1，DT?NBP1）基因的SNP，發(fā)現(xiàn)其rs4236167位點(diǎn)與一般幻聽以及特定形式的幻聽癥狀相關(guān)，推測DTNBP1活化可能與幻聽產(chǎn)生以及谷氨酸調(diào)節(jié)、多巴胺活躍程度有關(guān)。

4　展望

目前，國內(nèi)外對精神分裂癥幻聽癥狀神經(jīng)機(jī)制的研究主要采用影像學(xué)、電生理學(xué)方法，但對幻聽起源的發(fā)生機(jī)制仍不明確，在以后的研究中，可以通過新興影像技術(shù)定位幻聽相關(guān)腦區(qū)，輔助電生理技術(shù)探索有關(guān)神經(jīng)環(huán)路的缺損，利用神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與幻聽癥狀相關(guān)的特征性內(nèi)表型，并采用遺傳學(xué)研究找到與幻聽特質(zhì)相關(guān)的易感基因，從而進(jìn)一步了解幻聽的神經(jīng)機(jī)制，為臨床治療干預(yù)提供理論指導(dǎo)。

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（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.013

☆國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號：81171273，31571149）*安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（合肥230022）

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R749.3

2015-12-03）

A