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NLRP3炎癥小體與阿爾茨海默病研究進(jìn)展

2016-01-31 18:14:58劉明妍魏敏杰
中國(guó)老年學(xué)雜志 2016年13期
關(guān)鍵詞:阿爾茨海默病

鐘 欣 劉明妍 魏敏杰

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,遼寧 沈陽(yáng) 110001)

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NLRP3炎癥小體與阿爾茨海默病研究進(jìn)展

鐘欣劉明妍魏敏杰

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,遼寧沈陽(yáng)110001)

〔關(guān)鍵詞〕NLRP3;炎癥小體;β-淀粉樣蛋白;阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)典型病理變化為腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞間出現(xiàn)大量老年斑(SP),神經(jīng)元胞體中出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs),神經(jīng)元丟失及膠質(zhì)細(xì)胞增生等〔1〕。β-淀粉樣蛋白(Aβ)假說(shuō)已經(jīng)成為AD發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)。一方面,Aβ可引起Tau蛋白異常磷酸化,進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷、鈣離子(Ca2+)內(nèi)流、氧化應(yīng)激等變化,推進(jìn)AD神經(jīng)退行性變進(jìn)程〔2〕。另一方面,病理性Aβ沉積還可通過(guò)激活鈣通道觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體應(yīng)激反應(yīng)引起細(xì)胞凋亡、突觸完整性破壞和細(xì)胞膜功能喪失,導(dǎo)致記憶能力下降和認(rèn)知功能障礙〔3〕。

近年來(lái),越來(lái)越多的證據(jù)揭示了先天免疫在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞(MG)作為構(gòu)成神經(jīng)微環(huán)境中主要的免疫細(xì)胞,在AD病程中不斷被激活并被招募至SP,在吞噬Aβ的同時(shí),還分泌促炎癥性細(xì)胞因子。AD患者腦內(nèi)MG的白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-18表達(dá)水平明顯上調(diào)〔4,5〕,且特異性阻斷IL-1β可減緩AD模型小鼠腦內(nèi)Tau蛋白的過(guò)度磷酸化,改善認(rèn)知障礙〔6~8〕。另外,MG特異性炎癥小體激活是一種新的神經(jīng)免疫炎性AD病理機(jī)制〔9,10〕。其中,NLRP3炎癥小體作為固有免疫過(guò)程中激活胱天蛋白酶(caspase)-1和IL-1β的重要介質(zhì),與AD神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。本文對(duì)NLRP3炎癥小體在AD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,探討Aβ介導(dǎo)NLRP3炎癥小體的激活導(dǎo)致AD病理變化的可能機(jī)制。

1NLRP3炎癥小體

在固有免疫系統(tǒng)中,組織器官中的巨噬細(xì)胞可以通過(guò)模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別和吞噬病原體,促進(jìn)自我防御和炎癥反應(yīng)發(fā)生。PRR可以識(shí)別特定的病原相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)。常見(jiàn)的PRR包括Toll 樣受體(TLR)、RIG-1樣受體(RLRs)和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體(NLRs)。NLRs激活后可以在胞質(zhì)內(nèi)形成一種多蛋白復(fù)合體,即炎癥小體〔11〕。

炎癥小體的結(jié)構(gòu)由NLR蛋白、凋亡相關(guān)點(diǎn)樣蛋白(ASC)和caspase-1的前體(pro-caspase-1)組成。其中,NLR蛋白可以識(shí)別配體和危險(xiǎn)信號(hào),ASC用于募集和激活效應(yīng)蛋白,主要是與pro-caspase-1結(jié)合,進(jìn)而產(chǎn)生有活性的caspase-1。

NLRs 是構(gòu)成炎癥小體多種蛋白質(zhì)中的核心成分。NLRs分子由N端的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域、中段的特征性結(jié)構(gòu)域(NACHT)和C端的亮氨酸富集結(jié)構(gòu)域(LRR)組成。根據(jù)不同炎癥小體N端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域的不同,NLRs被分成不同的亞組,包括NLRA、NLRB、NLRC、NLRP等〔12〕。

NLRP是N端熱蛋白樣結(jié)構(gòu)域(PYD)的NLR,它包含14個(gè)亞家族,包括NLRP1(NALP1)、NLRP3(也被稱為NALP3、cryopyrin、PYPAF1、CIAS1或CLR1.1)和IPAF等。其中NLRP3是目前被研究最多和最明確的NLR蛋白,PAMPs如脂多糖,可以刺激TLRs在細(xì)胞表面或核內(nèi)表達(dá),促進(jìn)其在細(xì)胞內(nèi)的聚集與炎性因子前體的產(chǎn)生;而DAMPs包括宿主細(xì)胞死亡、感染或應(yīng)激時(shí)釋放的三磷酸腺苷(ATP)、腺苷、尿酸鹽結(jié)晶及染色體蛋白等,其與危險(xiǎn)信號(hào)的相應(yīng)配體結(jié)合后可引起炎性因子的產(chǎn)生和分泌〔13〕。有報(bào)道認(rèn)為線粒體活性氧族(mtROS)和線粒體DNA(mtDNA)也可能是觸發(fā)NLRP3激活的始動(dòng)因素〔14〕。

2NLRP3炎癥小體的激活

NLRP3炎癥小體的激活過(guò)程通常需要兩種信號(hào)。第一種信號(hào)是細(xì)胞膜表面的PAMPs被TLR識(shí)別后,激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB通路,促進(jìn)NLRP3和pro-IL-1β的轉(zhuǎn)錄〔15,16〕;第二種信號(hào)是外源性的PAMPs或內(nèi)源性的DAMPs進(jìn)一步促進(jìn)NLRP3、ASC與pro-caspase-1依次連結(jié)形成NLRP3炎癥小體復(fù)合體。關(guān)于NLRP3炎癥小體激活模式的第二種信號(hào),近年來(lái)比較公認(rèn)的有3種,現(xiàn)簡(jiǎn)述如下:

2.1離子通道模型細(xì)胞損傷或壞死時(shí)釋放出的高濃度ATP可以與嘌呤受體P2X配體門(mén)控離子通道7(P2X7)結(jié)合,引起P2X7的開(kāi)放,從而觸發(fā)鉀離子(K+)的快速外流和pannexin1半通道的形成。多數(shù)研究者認(rèn)為是K+的快速外流及代償性的Ca2+內(nèi)流引起NLRP3的激活〔17〕。而有研究亦發(fā)現(xiàn)pannexin1作為一種縫隙連接蛋白,可以使一些大分子如ATP進(jìn)入胞質(zhì),啟動(dòng)NLRP3炎癥小體的激活〔18〕。

2.2溶酶體損傷模型當(dāng)PAMPs如較大的顆粒、晶體或者活的病原體在被巨噬細(xì)胞吞噬以后,會(huì)使吞噬體失去穩(wěn)定性,破壞溶酶體膜,導(dǎo)致溶酶體內(nèi)組織蛋白酶B(cathepsinB)釋放到胞質(zhì),進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體〔19〕。而用質(zhì)子泵抑制劑抑制酸性依賴的溶酶體蛋白酶后,結(jié)晶物質(zhì)誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的激活則幾乎被完全抑制〔20〕,這證實(shí)溶酶體損傷在NLRP3炎癥小體激活過(guò)程中的重要作用。

3活性氧族(ROS)生成

細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下可以引起還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶或過(guò)氧化氫酶依賴的高濃度ROS的產(chǎn)生〔21〕,它可以使硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)與硫氧還蛋白抗氧化蛋白(TRX)解離〔22〕,然后與NLRP3的LRR結(jié)構(gòu)域結(jié)合,從而解除LRR介導(dǎo)的NLRP3與分子伴侶結(jié)合的自身抑制狀態(tài),最終激活NLRP3。NLRP3相關(guān)的分子伴侶包括泛素蛋白連接酶相關(guān)蛋白(SGT)1和熱休克蛋白(HSP)90等〔23〕。當(dāng)用NLRP3炎癥小體的激活劑如ATP處理MG后,ROS水平顯著提高;而抑制ROS后,caspase-1的激活和IL-1β的成熟也被相應(yīng)抑制〔24〕,這提示ROS與NLRP3炎癥小體激活存在正反饋機(jī)制。

除上述ROS外,調(diào)控NLRP3炎癥小體激活的ROS可能來(lái)源于線粒體〔25〕。事實(shí)表明,NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的IL-1β的分泌受胞質(zhì)和線粒體的ROS水平及線粒體功能的影響〔26〕。有研究者發(fā)現(xiàn)mtROS可以刺激NLRP3由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重定位至線粒體結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(MAM)處,同時(shí)ASC也由胞質(zhì)募集到MAM,并與NLRP3和pro-caspase-1序貫結(jié)合為NLRP3炎癥小體〔27〕。MAM是線體外膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相連形成的一種結(jié)構(gòu),它對(duì)于脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、脂質(zhì)和類固醇的合成及線粒體內(nèi)Ca2+水平的調(diào)節(jié)都有重要作用,這說(shuō)明線粒體功能在NLRP3炎癥小體的激活過(guò)程中扮演重要角色。

此外,自噬可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能調(diào)控NLRP3炎癥小體的激活。線粒體損傷所引起的自噬可以減少NLRP3激活劑所觸發(fā)的mtROS的釋放,從而抑制NLRP3炎癥小體的激活〔28〕。這說(shuō)明自噬及線粒體功能在NLRP3炎癥小體激活過(guò)程的重要作用。值得一提的是,在宿主細(xì)胞的炎癥小體激活引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)的同時(shí),機(jī)體本身也通過(guò)T細(xì)胞調(diào)節(jié)、宿主細(xì)胞的內(nèi)源性一氧化氮(NO)、微小RNA(MicroRNA)核細(xì)胞因子等與炎癥反應(yīng)共同維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡〔29〕。盡管有上述幾種模式可能在NLRP3炎癥小體激活過(guò)程中發(fā)揮作用,但所產(chǎn)生的調(diào)控作用并不是唯一的,其具體且明確的激活方式仍需進(jìn)一步探索研究。

4NLRP3炎癥小體的生物學(xué)效應(yīng)

4.1促進(jìn)炎性因子成熟和釋放NLRP3炎癥小體在識(shí)別DAMPs或PAMPs時(shí)被激活,pro-caspase-1活化為caspase-1,并特異性切割I(lǐng)L-1β、IL-18等炎性因子前體,使其成熟并釋放到胞外,進(jìn)一步激活淋巴細(xì)胞,促進(jìn)白細(xì)胞在損傷部位的浸潤(rùn),誘導(dǎo)發(fā)熱及參與全身和局部的感染、損傷和免疫反應(yīng)〔30〕。

4.2對(duì)細(xì)胞代謝的影響NLRP3炎癥小體的激活還可以影響糖酵解和脂肪生成等代謝過(guò)程〔31〕。例如,在2型糖尿病(T2DM)進(jìn)程中,慢性高血糖會(huì)引起TXNIP表達(dá)增加,使其與NLRP3結(jié)合導(dǎo)致NLRP3炎癥小體激活及IL-1的分泌,加劇胰島功能障礙。同理,痛風(fēng)患者血液中升高的尿酸鈉結(jié)晶同樣依賴于TXNIP與NLRP3結(jié)合激活NLRP3炎癥小體,導(dǎo)致IL-1的分泌及局部疼痛和炎癥〔32〕。另外,脂肪酸可以在小鼠肝細(xì)胞中激活炎癥小體進(jìn)而釋放危險(xiǎn)信號(hào),激活免疫細(xì)胞,這也證明了炎癥小體對(duì)細(xì)胞代謝的作用〔33〕。

4.3觸發(fā)pyroptosisNLRP3炎癥小體被激活形成caspase-1后,除可引起IL-1β、IL-18等前炎性因子的合成和分泌,還介導(dǎo)一種程序性死亡過(guò)程(pyroptosis)〔34〕。pyroptosis是一種依賴于caspase-1的炎性細(xì)胞死亡過(guò)程,其特征性形態(tài)為細(xì)胞腫脹、膜孔形成、內(nèi)容物釋放和多種炎癥因子的生成和分泌等。它是一種不同于凋亡、壞死和自噬的一種新型細(xì)胞死亡途徑,在多種疾病模型和控制微生物感染方面發(fā)揮重要作用〔35〕。

5NLRP3與AD

NLRP3炎癥小體引起人們關(guān)注最初是在對(duì)冷吡啉相關(guān)的周期性綜合征的研究中。研究者發(fā)現(xiàn)其患者多表現(xiàn)為cryopyrin基因缺失〔36〕,而臨床試驗(yàn)亦證實(shí)注射IL-1受體拮抗劑可治療這種疾病。隨后的研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)的自身免疫性疾病如接觸性過(guò)敏反應(yīng)、T2DM、痛風(fēng)、腫瘤等都與NLRP3炎癥小體相關(guān)〔37~40〕。

NLRP3炎癥小體在AD發(fā)病機(jī)制中的作用日益顯著,為AD研究提供新靶點(diǎn)和新思路。AD中的SP可以招募MG吞噬Aβ、分泌促炎性和趨化因子,進(jìn)一步影響周圍組織、擴(kuò)大神經(jīng)毒性效應(yīng)。有趣的是大腦內(nèi)源性NLRP3炎性小體激活僅限于斑塊相關(guān)的MG,即MG特異性NLRP3炎性小體激活是影響AD發(fā)病的關(guān)鍵因素〔41〕。

研究者首次于2008年提出,用Aβ孵育小鼠原代MG后,NLRP3炎癥小體被激活,且MG對(duì)纖維化Aβ的吞噬可導(dǎo)致溶酶體腫脹破裂并釋放cathepsinB,促進(jìn)IL-1β、TNF-α等炎性因子的成熟釋放和趨化因子生成;而MG中NLRP3炎癥小體啟動(dòng)也依賴于IL-1β、caspase-1的激活〔42,43〕。此后,Heneka等〔41〕又進(jìn)一步證實(shí)NLRP3炎癥小體激活可以促進(jìn)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)Aβ沉積和AD病理進(jìn)程,而NLRP3基因敲除小鼠可顯著緩解空間記憶障礙,促進(jìn)Aβ的消除過(guò)程。LLRP3基因缺失還可使MG轉(zhuǎn)向M2表型,在減少一氧化氮合酶(NOS)2表達(dá)的同時(shí),還在很大程度上抑制Aβ生成〔41〕。也就是說(shuō),在AD過(guò)程中,Aβ可激活MG產(chǎn)生NLRP3炎癥小體,從而介導(dǎo)MG極化為M1表型,表現(xiàn)為神經(jīng)元丟失、Aβ清除障礙和記憶喪失的神經(jīng)炎癥作用;而當(dāng)特異性敲除MG中的NLRP3或caspase-1時(shí),則使MG轉(zhuǎn)化為M2表型,表現(xiàn)為Aβ清除增加、空間記憶和組織重塑的神經(jīng)保護(hù)作用〔44〕。

綜上,NLRP3炎癥小體在AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。然而,AD過(guò)程中NLRP3炎癥小體的具體激活機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。認(rèn)識(shí)到NLRP3炎癥小體在AD病程中的關(guān)鍵作用,有利于揭示AD發(fā)病機(jī)制的本質(zhì),深入理解IL-1β、IL-18 等炎性細(xì)胞因子激活和釋放及溶酶體損傷過(guò)程在AD中發(fā)揮作用的具體機(jī)制。

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〔2015-03-21修回〕

(編輯馮超/王一涵)

基金項(xiàng)目:國(guó)家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)子課題(2013ZX09103001-003);遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目(L2012279);遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(2013225079)

通訊作者:魏敏杰(1963-),女,博士,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事分子與腫瘤藥理學(xué)研究。

〔中圖分類號(hào)〕R741.02

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)13-3318-04;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.110

第一作者:鐘欣(1989-),女,在讀博士,主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。

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