產(chǎn)江平　關(guān)　欣　張繼川　陳艷梅

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院,云南　昆明　650500)

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VTA-NAc通路與抑郁癥發(fā)病相關(guān)性的研究進(jìn)展

產(chǎn)江平關(guān)欣張繼川陳艷梅

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院,云南昆明650500)

〔關(guān)鍵詞〕抑郁癥；VTA-NAc；獎賞系統(tǒng)

抑郁癥是位于全球疾病致死率和致殘率前10名的疾病，影響全球大約20%的人的生命安全〔1，2〕。抑郁癥的核心癥狀包括持續(xù)性的情緒低落、快感缺失、學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能障礙等〔3〕。其中快感缺失被認(rèn)為是抑郁癥的核心癥狀，但是目前對于快感缺失的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚不清楚〔4〕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)獎賞環(huán)路和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有著密切關(guān)聯(lián)，因此獎賞環(huán)路在抑郁癥發(fā)病過程中的作用也日益受到關(guān)注。本文主要闡述中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的獎賞環(huán)路VTA-NAc通路與抑郁癥發(fā)病的相關(guān)性，為抑郁癥發(fā)病機(jī)制及治療提供新的理論依據(jù)。

1抑郁癥的概述

抑郁癥是一種常見的，以嚴(yán)重的情感障礙為主要的精神疾病。其產(chǎn)生的原因有很多，包括遺傳、環(huán)境、應(yīng)激等〔5〕，對患者的工作和日常生活造成了很大的困擾，同時也給家庭和社會帶來嚴(yán)重的影響。盡管抑郁癥對人類的健康和生命已經(jīng)構(gòu)成潛在的威脅，但目前對于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制以及抗抑郁治療的機(jī)制尚不清楚，從而對抑郁癥的預(yù)防和治療造成了極大的困擾，并且影響了抗抑郁藥物的開發(fā)。目前，對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，主要有以下幾種假說：“單胺類遞質(zhì)”假說、“神經(jīng)營養(yǎng)缺乏”假說、“海馬神經(jīng)元受損”假說、“應(yīng)激”假說等。根據(jù)美國精神病學(xué)會(APA)制定的《精神疾病的診斷和統(tǒng)計》(DSM-IV)中關(guān)于抑郁癥的描述，抑郁癥患者具有快感缺失、動機(jī)降低等特征，而快感缺失這一關(guān)鍵癥狀并不能用現(xiàn)有的抑郁理論中的海馬、前額葉及杏仁核等腦區(qū)的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的功能失常來解釋〔6〕。同時臨床上多數(shù)抗抑郁藥治療均是通過抑制突觸間隙單胺類遞質(zhì)(如5-HT、NE等)的重攝取，提高突觸間隙單胺類遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮抗抑郁作用〔7,8〕。但由于抗抑郁藥的局限性，并不是所有的抑郁患者都能得到滿意的治療效果，同時還有些抗抑郁藥對某些患者無效〔9〕，從而使得人們推測抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能遠(yuǎn)比“單胺類遞質(zhì)假說”更為復(fù)雜。

2VTA-NAc通路與抑郁癥

多巴胺神經(jīng)元主要分布于黑質(zhì)(SNc)和VTA區(qū)〔10〕。中腦多巴胺通路主要有兩條。(1)黑質(zhì)-紋狀體通路：主要從SNc投射到紋狀體和伏隔核的核區(qū)，主要參與運動的精細(xì)控制和習(xí)慣的形成等。(2)中腦-邊緣通路：主要從VTA投射到NAc(腹側(cè)紋狀體的一部分)的殼區(qū)、杏仁核、海馬、前額葉等〔11〕，主要負(fù)責(zé)獎賞和成癮〔12〕。其中中腦邊緣通路在抑郁癥的研究中尤其受到關(guān)注。

中腦邊緣多巴胺獎賞系統(tǒng)主要由NAc及其來自VTA的多巴胺投射構(gòu)成，形成VTA-NAc環(huán)路，構(gòu)成了藥物獎賞和自然獎賞的解剖學(xué)基礎(chǔ)〔13〕。其中VTA是多巴胺神經(jīng)元集中的重要神經(jīng)核團(tuán)之一，神經(jīng)元發(fā)出的纖維廣泛投射到NAc和前額葉皮質(zhì)等邊緣系統(tǒng)腦區(qū)。NAc作為基底核區(qū)域的一個信息整合核團(tuán)，主要分為核區(qū)和殼區(qū)兩個部分，以GABA能的中型多棘神經(jīng)元(MSN)為主〔14〕，大量接受從VTA的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的投射纖維，同時它也接受來自前額葉、海馬、杏仁核和下丘腦的谷氨酸能神經(jīng)元的投射，以及NE和5-HT的彌散性投射〔15,16〕。眾多實驗表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺在獎勵信息的編碼中起主要作用〔17,18〕。針對多巴胺受體及其轉(zhuǎn)運體的活性藥物能夠改善抑郁癥〔19,20〕，例如運用選擇性多巴胺D3受體的拮抗劑氨磺必利阻斷突觸前多巴胺D3自受體，促進(jìn)多巴胺釋放，能夠顯著改善抑郁癥狀。也有實驗證明通過影響VTA-NAc通路的多巴胺能傳遞，能夠調(diào)節(jié)動物的抑郁樣行為〔15〕。同時，臨床研究結(jié)果顯示以NAc為治療靶點的深部腦刺激(DBS)治療也能夠顯著改善抑郁癥患者的癥狀〔21〕。上述結(jié)果表明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、特別是VTA-NAc通路可能在抑郁癥的發(fā)病中起很重要的作用。VTA-NAc通路與抑郁樣行為之間存在著緊密聯(lián)系。該通路功能失?？赡苁且鹨钟舭Y患者“快感缺失”、“動機(jī)下降”等這些關(guān)鍵臨床指標(biāo)的重要原因〔22〕。本文主要從整體水平、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平、細(xì)胞水平以及分子水平簡單闡述VTA-NAc通路與抑郁癥之間的相關(guān)性。

2.1整體水平越來越多的證據(jù)表明快感缺失與中腦多巴胺能神經(jīng)元的活動異常有關(guān)。例如：食物在引發(fā)個體快感及動機(jī)行為的同時，也增加NAc內(nèi)多巴胺的含量；而毀損多巴胺能神經(jīng)元或阻斷NAc內(nèi)多巴胺受體則可拮抗由食物引起的快感及動機(jī)行為〔23〕。同時也發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體介導(dǎo)多巴胺釋放對快感體驗?zāi)芰Φ木S持起著重要作用〔24,25〕。這些結(jié)果提示快感缺失與中腦多巴胺系統(tǒng)的活動異常有關(guān)。大量證據(jù)表明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)異常與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)。例如局部注射6-羥基多巴到大鼠VTA，使VTA內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量減少，大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為〔26〕。習(xí)得性無助的抑郁樣行為與伏隔核內(nèi)DA水平低下有關(guān)，抗抑郁治療可上調(diào)伏隔核內(nèi)DA水平而消除大鼠抑郁樣行為〔27〕。在得到非預(yù)期的獎勵或者預(yù)期獎勵時VTA多巴胺神經(jīng)元活動顯著增加，同時大腦中多巴胺濃度有短暫的升高；若阻斷NAc中的多巴胺受體，則動物能產(chǎn)生快感缺失的表征〔14,28〕。通過基因療法發(fā)現(xiàn)，抑郁樣老鼠的P11蛋白數(shù)量減少。通過腺相關(guān)病毒將p11基因直接插入到P11基因敲除小鼠的NAc后，小鼠的抑郁樣癥狀得到減輕〔29〕。同時深部腦刺激的研究也支持抑郁癥與獎賞系統(tǒng)有關(guān)〔30〕。目前最有效的DBS治療腦區(qū)，一個是膝下皮層25區(qū)(Cg25)周圍的白質(zhì)，另一個是NAc。其中以NAc為治療靶點的DBS治療能夠顯著改善抑郁癥狀〔21〕。此外，在VTA區(qū)給予深部腦刺激同樣也能取到緩解動物抑郁樣水平的作用〔31〕。功能核磁功能共振(fMRI)也表明抑郁患者腦區(qū)的異常不僅僅局限于前額葉、海馬、杏仁核，還涉及腹側(cè)紋狀體(NAc)腦區(qū)的萎縮〔15,32〕。例如，抑郁患者的NAc對積極刺激的反應(yīng)能力下降，這是由興趣缺乏引起的〔33,34〕，并且多巴胺轉(zhuǎn)運體水平也是降低的〔12〕。同時血氧水平依賴功能磁共振成像表明在重度抑郁癥患者中NAc的活動是降低的〔6〕。并且死后腦成像研究發(fā)現(xiàn)NAc體積的降低可能與人的冷漠增加相關(guān)〔35〕。上述研究結(jié)果說明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的異常與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)，調(diào)控VTA、NAc的活動可能對抑郁行為具有重要的調(diào)節(jié)作用。

2.2神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平研究發(fā)現(xiàn)在先天性無助大鼠VTA的投射腦區(qū)，包括NAc、杏仁核等，均出現(xiàn)代謝異常，與阻斷DA后的癥狀類似〔15〕。通過習(xí)得性無助和行為絕望模型研究表明：增加VTA的多巴胺和額葉區(qū)多巴胺D1 受體活性，能夠易化海馬-額葉皮質(zhì)突觸傳遞的長時程增強(qiáng)(LTP)的誘導(dǎo)，表明抑郁癥患者DA功能低下可使海馬-額葉皮質(zhì)突觸可塑性受損，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔36〕。而在社交挫敗模型中，光激活內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)能產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)〔31〕。然而現(xiàn)今對于抑郁癥的研究不僅僅局限于單個腦區(qū)的功能狀況，更加注重各個腦區(qū)之間的聯(lián)系對抑郁癥的影響。上文中大量的文獻(xiàn)支持抑郁樣行為與中腦多巴胺獎勵系統(tǒng)的功能異常相關(guān)。而VTA-NAc通路和VTA-mPFC通路是兩條主要的多巴胺神經(jīng)元投射通路，因此研究這兩條通路與抑郁癥之間的聯(lián)系具有重要的意義。光遺傳學(xué)的發(fā)展，為進(jìn)一步了解抑郁癥的機(jī)制提供了可能。有研究表明在懸尾實驗和強(qiáng)迫游泳中，將AAV-eNpHR3.0-eEYFP注入老鼠的VTA中，通過黃光刺激發(fā)現(xiàn)經(jīng)eNpHR3.0轉(zhuǎn)染的老鼠掙扎時間減少，表明抑制VTA多巴胺能神經(jīng)元活動能誘導(dǎo)抑郁樣行為。相反，選用藍(lán)光激活的ChR2能緩解由慢性應(yīng)激引起抑郁樣行為〔9〕。研究表明，在閾下社交挫敗模式下，將AAV-DIO-ChR2-eYFP注入小鼠的NAc，進(jìn)行24 h的藍(lán)光照射，增加了社交回避行為和降低了糖水偏好，表明激活VTA-NAc通路可以產(chǎn)生易感性。相反，AAV-DIO-eNpHR-eYFP注入小鼠的NAc,進(jìn)行24 h的黃光照射，降低了社交回避行為和增加了糖水偏好，表明激活VTA-NAc通路可以產(chǎn)生適應(yīng)性。在閾下社交挫敗模式下，將AAV-DIO-ChR2-eYFP注入mPFC,用藍(lán)光刺激后，發(fā)現(xiàn)社會互動和蔗糖偏好都無明顯變化；而經(jīng)NpHR轉(zhuǎn)染的老鼠，降低了社會互動時間，但蔗糖偏好卻無明顯變化〔37,38〕。這些結(jié)果進(jìn)一步突顯VTA-NAc通路在抑郁癥中起很重要的作用。2.3細(xì)胞水平VTA多巴胺能神經(jīng)元主要有兩種放電模式：單一的低頻放電和高頻的相位放電。研究表明，在動物模型中社交挫敗應(yīng)激能上調(diào)神經(jīng)元高頻的相位放電，從而誘導(dǎo)抑郁樣行為〔39～41〕。然而針對多巴胺能神經(jīng)元放電對抑郁樣行為的影響研究較少〔42,43〕。VTA-NAc通路在慢性社交挫敗誘導(dǎo)的行為異常中扮演重要的角色。慢性社交挫敗顯著增加了易感老鼠放電頻率，而這與社交回避實驗是呈負(fù)相關(guān)的。研究表明慢性社交挫敗能顯著增加易感老鼠VTA多巴胺神經(jīng)元Ih(hyperpolarization-activated cation current)，反映了VTA多巴胺能神經(jīng)元興奮性的增加，通過長期給予抗抑郁藥氟西汀能逆轉(zhuǎn)這種改變〔35,39〕。同時有文獻(xiàn)為了表明VTA神經(jīng)元的興奮性和社交回避之間的聯(lián)系，將HSV-(inward rectifying K+channel)Kir2.1或者HSV-Kcnj2注射到易感性老鼠VTA，降低了VTA多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)放，同時也顯著性的降低NAc的BDNF水平。然而HSV-(K+channel rendered dominant-negative)dnk的過表達(dá)增加VTA多巴胺神經(jīng)元的放電，同時能增加NAc的BDNF的水平，這些結(jié)果表明VTA放電活動的增加很可能成為NAc的BDNF釋放增加的機(jī)制〔44〕。經(jīng)歷慢性應(yīng)激能使老鼠的前額葉和海馬多巴胺釋放減少，但其他腦區(qū)如紋狀體和杏仁核，多巴胺能的水平?jīng)]有改變或降低〔45〕。同時慢性應(yīng)激能引起海馬和前額葉樹突的萎縮和樹突棘的丟失，而增加了杏仁核、NAc中型多棘神經(jīng)元樹突棘的密度〔31〕。也有研究表明慢性應(yīng)激或者藥物濫用能導(dǎo)致NAc神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的顯著性改變，而導(dǎo)致抑郁樣表型〔35〕。上述結(jié)果進(jìn)一步表明調(diào)控VTA-NAc通路的神經(jīng)元發(fā)放活動和結(jié)構(gòu)形態(tài)在抑郁癥起重要作用。

2.4分子水平

2.4.1CREB和Dynorphin大量證據(jù)表明在抑郁和抗抑郁的研究中，VTA-NAc通路上的一些分子靶點在藥物成癮和獎勵方面有一定程度的重合〔46～48〕?，F(xiàn)今主要研究目標(biāo)大多數(shù)集中在VTA-NAc通路上的一些重要蛋白〔15〕，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、強(qiáng)啡肽(dynorphin)及 Clock等〔15,49〕。

應(yīng)激和藥物濫用均能活化伏隔核內(nèi)CREB，同時許多研究表明CREB參與情緒調(diào)節(jié)〔50,51〕。采用病毒載體上調(diào)大鼠NAc的CREB表達(dá)后，減少了可卡因、嗎啡和蔗糖的獎勵效應(yīng)。同樣，在NAc高表達(dá)CREB的轉(zhuǎn)基因小鼠也表現(xiàn)出抑郁樣表型，減少了對可卡因的獎賞效應(yīng)。反之，采用表達(dá)突變的CREB的方法，降低大鼠伏隔核CREB的活性，增加了小鼠對可卡因的獎賞效應(yīng)，同時在抑郁動物模型上表現(xiàn)出抗抑郁樣行為〔15〕。

CREB對抑郁樣行為的調(diào)節(jié)，部分是通過dynorphin作用于一種內(nèi)源性的κ受體完成的。在伏隔核注射κ受體激動劑能產(chǎn)生抑郁樣行為，其效應(yīng)與激活 CREB的效應(yīng)類似。相反，注射κ受體拮抗劑能產(chǎn)生抗抑郁的作用。有研究表明，在慢性應(yīng)激下，CREB活性升高，引起伏隔核內(nèi)強(qiáng)啡肽的表達(dá)增加〔52〕，使得VTA區(qū)多巴胺神經(jīng)元的活動降低，從而產(chǎn)生抑郁樣行為。有文獻(xiàn)表明增加NAc區(qū)CREB的活動能提高由NMDA受體介導(dǎo)的突觸傳遞并且降低動物對刺激的反應(yīng)〔53〕。還有研究發(fā)現(xiàn)NAc的CREB的活動增加有助于拮抗由于重復(fù)可卡因暴露引起的D1受體的激活〔47〕。此外，CREB在其他腦區(qū)的作用與在伏隔核的作用不同。例如在海馬，某些抗抑郁藥物是通過增強(qiáng)CREB活動來發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的〔54〕。

2.4.2BDNF研究發(fā)現(xiàn)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中BDNF功能紊亂可能參與快感缺失這一抑郁癥核心癥狀〔55〕。在強(qiáng)迫游泳實驗中，VTA-NAc通路中的BDNF增加能產(chǎn)生抑郁樣效應(yīng)〔6〕。在社交挫敗的抑郁模型中，NAc內(nèi)BDNF的水平顯著上調(diào)〔44〕。由于NAc內(nèi)的BDNF主要來源于VTA等腦區(qū)，當(dāng)特異性地在VTA敲除bdnf時，可以緩解動物的抑郁樣行為〔44,56〕。同時在VTA-NAc通路注射BDNF能增加抑郁相關(guān)的行為〔57〕。在NAc區(qū),根據(jù)可卡因暴露持續(xù)時間的不同，對AMPA受體表達(dá)起雙向調(diào)節(jié)作用，除此之外在NAc的BDNF還涉及突觸的縮放〔58〕。同時有文獻(xiàn)表明BDNF能影響NAc活動和誘導(dǎo)樹突棘密度的改變〔59〕。而在海馬，BDNF能增強(qiáng)LTP和突觸可塑性其他形式，產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。由于BDNF表達(dá)部位的特異性，相比海馬等其他腦區(qū)，在抑郁狀態(tài)下VTA-NAc環(huán)路中的BDNF是上調(diào)的〔60,61〕。由此提示對VTA-NAc通路上BDNF的調(diào)控在抑郁癥中起很重要的作用。除CREB、Dynorphin、BDNF，在VTA-NAc通路上還涉及其他的分子機(jī)制，如：orexin、melanocortin、clock等，這些分子也產(chǎn)生特定的行為表型，其中一些分子是直接與抑郁相關(guān)的〔15〕，但這里不再贅述。

綜上，從整體水平、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平、細(xì)胞水平和分子水平研究都發(fā)現(xiàn)VTA-NAc通路在抑郁癥中的研究起著重要作用。

3結(jié)語

VTA-NAc獎賞系統(tǒng)被證實與抑郁患者的快感缺乏有關(guān)，對該通路的研究已經(jīng)成為國外研究抑郁機(jī)制及相應(yīng)治療手段的一大熱點。相比國外而言，國內(nèi)在這方面尚無更多研究和報道，因此值得密切注意和探索。針對現(xiàn)有文獻(xiàn)關(guān)于VTA-NAc通路在抑郁癥中的作用研究，研究者一致認(rèn)為VTA-NAc通路可能是理解抑郁癥病理生理學(xué)的重要神經(jīng)環(huán)路之一，因其可能涉及抑郁癥核心癥狀-快感缺失，故有可能成為未來抗抑郁治療的重要靶點。由于目前對于抑郁癥快感缺失的神經(jīng)機(jī)制以及行為研究是相對缺乏的，未來的主要目標(biāo)可能會集中在對VTA-NAc通路的分子機(jī)制研究上，同時也將會為抑郁癥的防治和個性化治療及新藥研發(fā)提供新的理論指導(dǎo)和新的途徑。

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〔2015-12-23修回〕

(編輯曲莉)

基金項目：國家自然科學(xué)基金委面上項目(31171035)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃面上項目(2014FB137)

通訊作者：張繼川(1972-)，男，教授，主要從事突觸可塑性的調(diào)控機(jī)制研究。

〔中圖分類號〕Q423

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3084-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.119

第一作者：產(chǎn)江平(1989-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)電生理研究。