甘劍挺 李 平

(1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧市 530021；2 廣西玉林市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，玉林市 537000)

·綜 述·

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的研究進展▲

甘劍挺1李 平2

(1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧市 530021；2 廣西玉林市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，玉林市 537000)

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是急性冠脈綜合征患者抗血小板治療的經(jīng)典方案，但氯吡格雷存在起效慢、不可逆性結(jié)合P2Y12受體及抵抗現(xiàn)象等缺陷。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，其直接作用于血小板P2Y12受體，可在短時間內(nèi)達到高水平的IPA，并且與P2Y12受體的結(jié)合具有可逆性，停藥后迅速恢復(fù)血小板聚集活性，在氯吡格雷抵抗的患者中仍然得到更高水平的IPA及臨床獲益?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，替格瑞洛在ACS患者臨床應(yīng)用中應(yīng)強調(diào)個體化治療原則，以期獲得更好的臨床療效。

替格瑞洛；雙聯(lián)抗血小板治療；急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所致的急性心肌缺血綜合征，包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)及不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)，其中AMI又分為ST段抬高心肌梗死(ST segment elevated myocardial infarction,STEMI)和非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevated myocardial infarction,NSTEMI)。歐美及中國現(xiàn)行ACS管理指南及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)指南均推薦阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)。過去十年，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治療的基石。然而，氯吡格雷對血小板活性抑制力低、起效慢、個體差異大，據(jù)報道15%～48%的患者存在氯吡格雷低反應(yīng)現(xiàn)象[1～4]。近年來，一些新型P2Y12受體拮抗劑如普拉格雷及替格瑞洛為DAPT帶來一些新的觀點。一項來自多中心的大型RCT表明普拉格雷可在一定程度上克服上述缺點，但其明顯增加嚴重出血風(fēng)險[5，6]。Tang等[7]對比新型P2Y12受體拮抗劑與氯吡格雷的出血與缺血事件發(fā)生率的Meta分析也證實了這一觀點，而ACCOAST研究(一項非STEMI患者接受PCI手術(shù)時使用普拉格雷的臨床效果的研究)也因為出血風(fēng)險被提前終止，這限制了其在臨床中的應(yīng)用。替格瑞洛作為一種可逆的、直接作用于血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)的新型P2Y12受體拮抗劑，擁有起效快、抗血小板聚集強度高且作用穩(wěn)定、停藥后迅速恢復(fù)血小板活性等優(yōu)點[8～12]，應(yīng)用于各類ACS患者可以進一步減少心血管死亡、再次血運重建、再次心肌梗死等發(fā)生率，并且不增加主要出血事件的風(fēng)險[13～15]。本文針對替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征的研究進展進行綜述。

1 替格瑞洛的研發(fā)歷史

P2Y12蛋白主要分布于血小板表面，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。P2Y12受體的激活是血小板活性的起始步驟，通過級聯(lián)反應(yīng)將信號放大，引起強效而迅速的血小板聚集，同時還增加血小板顆粒的釋放和增強血小板促凝活性。因此，P2Y12受體是一個較理想的抗栓治療靶點。最早出現(xiàn)的P2Y12受體拮抗劑噻氯匹啶屬于噻吩吡啶類藥物(包括氯吡格雷、普拉格雷等)，這類藥物的特異性高、效果明顯，面世后迅速成為抗栓領(lǐng)域主流藥物之一。該類型藥物屬于前體藥物，進入體內(nèi)后須在肝酶CYP2C19的作用下成為具有活性的代謝產(chǎn)物，通過不可逆的結(jié)合P2Y12受體從而發(fā)揮作用。這導(dǎo)致該類藥物的作用強度相對不穩(wěn)定，且被抑制的血小板在其7～10 d的生命周期里完全失去活性，必須在停藥一段時間后，造血系統(tǒng)形成新的血小板才能恢復(fù)血小板功能，將對臨床中可能出現(xiàn)的中斷治療(如需要接受冠脈旁路移植術(shù)等)或中止治療(如出現(xiàn)嚴重出血等)帶來可預(yù)期的住院周期延長、嚴重出血事件增加等。因此，研發(fā)出可逆的、作用穩(wěn)定的P2Y12受體拮抗劑替代現(xiàn)有抗血小板聚集藥物成為研究熱點。替格瑞洛是第一種獲得FDA批準(zhǔn)上市的直接、可逆的P2Y12受體拮抗劑，Ⅰ期臨床試驗中單次給藥試驗表明給予負荷量替格瑞洛后，血小板聚集抑制率(inhibition of platelet aggregation,IPA)可在2 h內(nèi)達到88.0%～95.0%，2～8 h內(nèi)可達到88.0%～100.0%[16～18]。見圖1。

圖1 替格瑞洛、氯吡格雷和安慰劑的IPA對比(ONSET IPA：首次給藥2 h后IPA值。OFFSET IPA：末次給藥后4～72 h IPA值。*P<0.0001；P<0.005)

2 替格瑞洛的臨床作用

替格瑞洛的經(jīng)典臨床研究包括：DISPERSE[19]、DISPERSE-2[14]、ONSET/OFFSET[18]、RESPOND[20]、PLATO[9]等。表1對上述5個研究做了匯總?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，替格瑞洛對比氯吡格雷表現(xiàn)出更強效的抗血小板聚集作用，在獲得更好臨床療效的同時并未增加主要出血風(fēng)險。

表1 最近發(fā)表的某些替格瑞洛和氯吡格雷的研究

注：CAD=冠狀動脈粥樣硬化性疾病。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 替格瑞洛的安全性

替格瑞洛最常見的不良反應(yīng)為出血，充分平衡出血和缺血風(fēng)險才能帶來更多的臨床凈獲益。早期的DISPERSE研究結(jié)果表明替格瑞洛高劑量組出血風(fēng)險較替格瑞洛低劑量組及氯吡格雷75 mg組高[19]。后續(xù)的DISPERSE-2研究進一步探討了不同劑量替格瑞洛的安全性及有效性，該研究結(jié)果表明替格瑞洛(90 mg)組和替格瑞洛(180 mg)組及氯吡格雷(75mg)組三組間全因死亡率、心血管死亡率、主要出血事件和致死性大出血發(fā)生率無顯著性差異，但替格瑞洛(180 mg)組在隨訪4周、12周時小出血發(fā)生率明顯增加[14]。PLATO研究證實了替格瑞洛(90 mg)在特定亞組里有更高的出血風(fēng)險，這將明顯減少替格瑞洛的臨床凈獲益[9]。但一些研究發(fā)表了不同的觀點，Subiakto等[21]的研究納入了100例接受PCI治療的ACS患者，采用TIMI出血標(biāo)準(zhǔn)，排除高危出血患者后有選擇性給予替格瑞洛(90 mg)治療，最終未發(fā)現(xiàn)替格瑞洛(90 mg)組及氯吡格雷(75 mg)組非CABG相關(guān)的主要出血風(fēng)險、致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險有顯著差異。近期公布的另外一項大型臨床研究ATLANTIC研究[22]也得出了相同的結(jié)論。綜上所述，替格瑞洛在ACS及穩(wěn)定CAD患者的治療中仍有較好的安全性，但需要充分評估出血和缺血風(fēng)險，遵循個體化治療原則可帶來更多的臨床凈獲益。

替格瑞洛的其他不良反應(yīng)還可見于呼吸困難、心室停頓、腎功能受損等，但多數(shù)患者有良好的耐受性，并在停藥后大部分可緩解甚至恢復(fù)至基線水平[9，18～20，23，24]。

4 指南推薦

近年來，隨著幾項大型臨床試驗結(jié)果的公布，替格瑞洛與氯吡格雷對比主要終點事件發(fā)生率、心血管死亡率、全因死亡率下降，而不增加主要出血事件發(fā)生率，其安全性和臨床凈獲益得到普遍認可，歐美及中國的多項指南均將替格瑞洛作為各類ACS患者的一線推薦甚至首選用藥。見表2。

表2 替格瑞洛在中國、歐洲、北美地區(qū)ACS診療指南中的地位

注：ESC/EACT：歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科學(xué)會；NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脈綜合征；ACC/AHA:美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會；CCS：加拿大心血管協(xié)會；SCAI：心血管造影和介入學(xué)會；ACCP：美國胸科醫(yī)生學(xué)會。

5 總結(jié)與展望

PCI作為ACS治療的主流方式，在過去的數(shù)年里取得了跨越式的發(fā)展，一些過去認為不可攻克的難題如左主干病變、分叉病變及冠脈慢性閉塞性病變正在被征服。與此同時，國內(nèi)胸痛中心也在飛速發(fā)展，越來越多的STEMI患者接受了直接PCI治療。這些都對抗血小板聚集藥物提出了更高的要求，但主流的藥物氯吡格雷存在著起效慢、不可逆性結(jié)合P2Y12受體及氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。替格瑞洛作為一種新型P2Y12受體拮抗劑在一定程度上可以改善這種缺陷，其直接作用于血小板P2Y12受體，無需經(jīng)肝酶代謝，可在短時間內(nèi)達到高水平的IPA，并且與P2Y12受體的結(jié)合具有可逆性，停藥后迅速恢復(fù)血小板聚集活性，在氯吡格雷抵抗的患者中仍然得到更高水平的IPA及臨床獲益[25～28]。因此，替格瑞洛與氯吡格雷相比更契合當(dāng)前迅速發(fā)展的PCI治療尤其是STEMI直接PCI治療方式[29，30]。PLATO等臨床研究證實了替格瑞洛對比氯吡格雷能降低心血管死亡率、全因死亡率及心肌梗死發(fā)生率，但其出血風(fēng)險的安全性有待更多的研究證實。基于現(xiàn)有證據(jù)，替格瑞洛更適合高危缺血風(fēng)險、高危死亡風(fēng)險ACS患者，但在臨床應(yīng)用中應(yīng)強調(diào)個體化治療原則以期獲得更好的臨床療效。

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廣西科技攻關(guān)重點項目(編號：桂科攻14124003-9)；廣西玉林市科技攻關(guān)項目(編號：玉市科攻1535032)

甘劍挺(1978～)，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：介入心臟病學(xué)。

R 541.4

A

1673-6575(2016)06-0885-05

10.11864/j.issn.1673.2016.06.23

2016-08-22

2016-10-19)