劉駿申強(qiáng)

（湖南省南華大學(xué)附屬懷化醫(yī)院，湖南懷化418000）

?綜述及其他?

氧化修飾低密度脂蛋白對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響

劉駿申強(qiáng)

（湖南省南華大學(xué)附屬懷化醫(yī)院，湖南懷化418000）

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種常見的慢性疾病，常伴有多種并發(fā)癥，導(dǎo)致全身各處動(dòng)脈血管堵塞，嚴(yán)重者如冠心病等。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要影響因素，尤其是氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）在其中起著無(wú)可替代的作用，其不僅能夠啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化，并且能夠加速其后的發(fā)展。對(duì)于ox-LDL的相關(guān)研究，在脈粥樣硬化（AS）的防治中起著重要的作用?，F(xiàn)就氧化修飾低密度脂蛋白對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響的相關(guān)理論及研究進(jìn)展予以綜述。

氧化修飾低密度脂蛋白；動(dòng)脈粥樣硬化；影響因素

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是導(dǎo)致冠心病、腦梗死及外周血管病的主要原因。其病變特點(diǎn)是一個(gè)慣續(xù)的病理生理過(guò)程：內(nèi)膜受累的動(dòng)脈血管，在其內(nèi)膜下有脂質(zhì)、復(fù)合糖類聚集，以及出血或血栓形成，進(jìn)而造成纖維組織增生、鈣化，并使動(dòng)脈中層逐步增厚鈣化，最終，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚變硬、動(dòng)脈管腔狹窄。一旦進(jìn)展到阻塞動(dòng)脈管腔，則造成該動(dòng)脈供血區(qū)域器官、組織缺血或壞死，嚴(yán)重威脅人類健康。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）便是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的一種最常見的疾病。其發(fā)病原因是冠狀動(dòng)脈因血管粥樣硬化乃至血管內(nèi)斑塊形成致血管狹窄或堵塞，最終導(dǎo)致心肌缺血缺氧的綜合征。目前，冠心病已經(jīng)成為全球各地威脅人類生命與健康的“頭號(hào)殺手”［1］。在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，受到各方面因素的影響。如血管炎癥反應(yīng)，血小板聚集，血管痙攣，微血管功能紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等。在其中，血管炎癥反應(yīng)可謂是首要影響因素，這一生理病理過(guò)程由始至終貫穿于冠心病這一疾病過(guò)程。而當(dāng)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)膜受損存在血管炎癥反應(yīng)時(shí)，血漿中的血脂，尤其是低密度脂蛋白（LDL），將通過(guò)受損的內(nèi)皮進(jìn)入管壁內(nèi)膜下，并經(jīng)過(guò)氧化修飾形成氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL），與此同時(shí)，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表達(dá)將出現(xiàn)改變，形成巨噬細(xì)胞再通過(guò)清道夫受體，吞噬ox-LDL，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，即形成最早的動(dòng)脈粥樣病變脂質(zhì)條紋。

氧化修飾低密度脂蛋白，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并在形成動(dòng)脈粥樣硬化這一病理的過(guò)程中，起著無(wú)可替代的作用。在近十余年的研究中發(fā)現(xiàn)，ox-LDL不僅能夠啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化，并且能夠加速其后的發(fā)展。從其發(fā)現(xiàn)至今，國(guó)內(nèi)外對(duì)其進(jìn)行過(guò)深入的研究，已取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，但因其作用機(jī)制復(fù)雜，有些方面還存在一定的爭(zhēng)議。本文綜合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展，概述如下。

1　氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）在體內(nèi)的產(chǎn)生機(jī)制

氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL），是指天然的低密度脂蛋白（LDL）經(jīng)過(guò)氧化修飾后而形成的脂蛋白。血漿中LDL的來(lái)源有兩個(gè)途徑：（1）主要途徑是由VLDL異化代謝轉(zhuǎn)變而來(lái)；（2）次要途徑是肝臟合成后直接分泌到血中。低密度脂蛋白的代謝能經(jīng)過(guò)LDL受體進(jìn)行代謝，LDL表面覆膜上存在受體，人體血漿內(nèi)65%-70%的LDL是經(jīng)過(guò)受體代謝的，少數(shù)是被周圍組織攝取異化，其中包括血管壁。并且在LDL受體存在缺陷時(shí)，VLDL將大部分轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL，使血漿中LDL濃度明顯升高。高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要風(fēng)險(xiǎn)之一，最近十余年，經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外研究表明，低密度脂蛋白在體內(nèi)的含量與動(dòng)脈粥樣硬化的形成呈正相關(guān)，而其中，經(jīng)過(guò)氧化修飾后的低密度脂蛋白對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成作用更加顯著［2］。

2　氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的機(jī)制

2.1內(nèi)皮損傷及細(xì)胞毒性作用

血管內(nèi)皮損傷還受到脂質(zhì)過(guò)氧化物或ox-LDL的影響。Ox-LDL能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等分泌白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等一系列因子，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，以及影響其代謝［3］。并且，導(dǎo)致ox-LDL生成過(guò)多的高脂血癥狀態(tài)，同樣具有以上的作用。人體內(nèi)ox-LDL水平的增高，會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死，并從主動(dòng)脈壁上分離。［4］大量實(shí)驗(yàn)證明，各種脂質(zhì)氧化的衍生物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞存在損傷作用，如多不飽和脂肪酸（PUFA）的衍生物、氧化磷脂、溶血磷脂等，且泡沫細(xì)胞的衍生物羥基壬烯醛被證明能加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老。ox-LDL的細(xì)胞毒性作用，最初是在觀察在無(wú)血清的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生ox-LDL的過(guò)程中的介質(zhì)中含有過(guò)渡金屬離子。當(dāng)細(xì)胞吸收ox-LDL時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用；同時(shí)細(xì)胞的培養(yǎng)狀態(tài)也決定了ox-LDL對(duì)細(xì)胞的影響程度，如ox-LDL可以選擇性的作用于細(xì)胞增殖周期中的S期，從而造成毒性作用，于此時(shí)加入細(xì)胞增殖抑制劑則可減輕ox-LDL的細(xì)胞毒性作用。［5］并且另有近年大量國(guó)內(nèi)外研究表明，ox-LDL可使人內(nèi)皮細(xì)胞中的抗氧化酶-還原性谷胱甘肽、前列環(huán)素等生成減少且活性下降，而氧化的脂質(zhì)產(chǎn)物卻明顯增多。并且，在目前已知的與AS發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等均發(fā)現(xiàn)存在多種ox-LDL受體，大多數(shù)為清道夫受體，如CD68、CD36、鏈接域清道夫受體（link domain-containing scavenger receptor）、內(nèi)皮清道夫等等［6］。

2.2泡沫細(xì)胞的形成

Ox-LDL能夠直接被巨噬細(xì)胞吞噬，并且能加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，而吞噬了ox-LDL的巨噬細(xì)胞，通過(guò)清道夫受體將轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞并通過(guò)存在內(nèi)膜損傷或炎癥的內(nèi)膜，進(jìn)入到動(dòng)脈內(nèi)膜下聚積［7］。并且，有研究表明，ox-LDL可刺激單核細(xì)胞粘附因子的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)分泌單核細(xì)胞趨化（MCP-1）和巨噬細(xì)胞克隆因子（M-CSF）。MCP-1促進(jìn)單核細(xì)胞在血管內(nèi)的遷移，M-CSF則促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，而成熟的巨噬細(xì)胞又可吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞，構(gòu)成了一個(gè)促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成的循環(huán)圈，從而加速了動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。

2.3與易損斑塊的關(guān)系

目前，已知在人類血小板表面存在著脂蛋白的特異性結(jié)合位點(diǎn)，低密度脂蛋白（LDL）及ox-LDL能與這些位點(diǎn)結(jié)合，從而促進(jìn)血小板的釋放及粘附作用。而且，有研究表明ox-LDL對(duì)血小板的活化作用明顯強(qiáng)于其他脂蛋白。其對(duì)血小板的作用可歸納為以下三個(gè)方面［8］：1.血小板聚集增加，并且能增加ADP和凝血酶的作用；2.血小板釋放物質(zhì)增加，可促進(jìn)血小板膜糖蛋白CD62p，CD63的表達(dá)，此外還可促進(jìn)血栓塞A2生成及降低血小板的膜流動(dòng)性；3.使血小板壽命縮短。至于ox-LDL如何激活血小板并加速血栓的形成，具體明確的激活途徑尚不明確，Magwenzi S［9］指出，當(dāng)ox-LDL激活血小板活化的過(guò)程中，需要活性氧（ROS）作為媒介，其研究表明，ox-LDL及高脂血癥通過(guò)CD36-PCK途徑刺激NOX2衍生的ROS生成，或者通過(guò)調(diào)整cGMP信號(hào)促進(jìn)血小板活化。

3　各種影響氧化修飾低密度脂蛋白形成的生化及生理因素的研究進(jìn)展

抗氧化劑是一種能夠抑制其他分子被氧化的物質(zhì)，限制氧化劑的有害影響，但不阻止氧化還原反應(yīng)所需的新陳代謝，如能量代謝，信號(hào)傳導(dǎo)和其他細(xì)胞功能?？寡趸瘎┛赏ㄟ^(guò)減少ROS的產(chǎn)生或清除ROS及其他氧化劑。傳統(tǒng)的抗氧化劑對(duì)抑制LDL的氧化修飾過(guò)程具有一定的作用，如維生素C、還原性谷胱甘肽、前列腺素等等，這些物質(zhì)均通過(guò)調(diào)節(jié)人體內(nèi)的氧自由基從而減少低密度脂蛋白的氧化修飾過(guò)程。一些內(nèi)源性蛋白質(zhì)通過(guò)清除自由基或結(jié)合金屬離子，同樣起到抗氧化劑作用（如乳鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白、珠蛋白等等）。另外，一些酶同樣具有抗氧化作用（如超氧化物歧化酶、抗氧化蛋白等）［10-12］。許多藥物，如他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑等，均表現(xiàn)出抗氧化作用，其能抑制LDL的氧化過(guò)程［13-14］。近年來(lái)許多研究表明，很多非抗氧化劑物質(zhì)或特殊的生理過(guò)程，亦能影響ox-LDL的形成，或影響其病理作用。

水溶性的維生素C以及維生素E，早在多年以前便被證明具有抗氧化能力，這在對(duì)抗ox-LDL形成上，有著許多理論及實(shí)驗(yàn)的依據(jù)［15］。而作為脂溶性的維生素A，Mahmoudi MJ［16］的研究指出，維生素A可降低ox-LDL的細(xì)胞毒性作用，并提升外周血單核細(xì)胞（PBMC）的生存能力。且維生素A的保護(hù)作用并不是通過(guò)抗氧化機(jī)制，可能是由于細(xì)胞內(nèi)凋亡保護(hù)機(jī)制或誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。高濃度的維生素A可提高PBMC的易感性。此項(xiàng)研究，給出我們一個(gè)新的觀念，對(duì)抗ox-LDL的形成，不僅僅只能依靠抗氧化這一途徑。

人內(nèi)皮祖細(xì)胞（hEPC）是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體，目前已得到證實(shí)，其在心腦血管疾病、外周血管疾病等等方面均發(fā)揮重要的作用。人內(nèi)皮祖細(xì)胞成體干細(xì)胞位于骨髓和外周血，骨髓中的含量占主要地位，當(dāng)出現(xiàn)血管損傷時(shí)，hEPC便從骨髓中進(jìn)入體循環(huán)促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)和新生血管形成。他汀類藥物亦可通過(guò)動(dòng)員作用，達(dá)到上述效果。過(guò)度表達(dá)的LOXIN能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減輕ox-LDL針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞及人內(nèi)皮祖細(xì)胞（hEPC）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［17］。

很多正?；蚍钦５纳碜兓?，均可引起ox-LDL在血漿內(nèi)含量水平的變化。妊娠期婦女血漿中的ox-LDL會(huì)升高。正常妊娠時(shí)，于孕9～13周時(shí)，血漿中ox-LDL含量將開始升高，此后逐漸升至高峰，一直維持到產(chǎn)后24小時(shí)才逐步下降［18］。雖然，許多研究表明，妊娠期ox-LDL的升高水平與健康未孕人群的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但有國(guó)內(nèi)外研究表明，其與妊娠期心血管疾病存在一定的相關(guān)性。

最近Sakamoto R等［19］的研究指出，青藏高原地區(qū)老年人血液中的ox-LDL水平高于低海拔地區(qū)的漢族老年人，但該作者也指出還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)確定，在高海拔地區(qū)，氧化應(yīng)激反應(yīng)是通過(guò)何種因素來(lái)影響該地老年人的健康狀況。通過(guò)這項(xiàng)研究，又能引申出許多關(guān)于ox-LDL與環(huán)境關(guān)系的猜測(cè)。

4　ox-LDL與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系研究的不足與展望

綜上所述，國(guó)內(nèi)外大量研究表明，氧化修飾低密度脂蛋白在AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有著重要的作用，并且還能促進(jìn)血栓的形成，這些病理過(guò)程在心血管疾病中有著無(wú)比重要的影響。近年來(lái)，大批研究者針對(duì)ox-LDL的生成與致病理改變作用機(jī)制及其影響因素上做了大量的研究，得到了諸多抑制ox-LDL形成及阻斷其作用機(jī)制的思路，部分如抗氧化劑、信號(hào)通路、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體等，但尚有許多思路未得到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，更有大量的未知途徑等待著被發(fā)現(xiàn)。如脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2），是近年來(lái)引起廣泛關(guān)注的一種與動(dòng)脈硬化和缺血性心腦血管疾病密切相關(guān)的磷脂酶A2超家族、一種新的炎性標(biāo)記物、還是一種獨(dú)立危險(xiǎn)因子。因其具有促炎癥的作用，所以Lp-PLA2在炎癥細(xì)胞中產(chǎn)生及釋放，可以視作一種極佳的前炎癥反應(yīng)表現(xiàn)。尤其是在中晚期動(dòng)脈粥樣斑塊或破裂斑塊周圍的巨噬細(xì)胞中，Lp-PLA2被大量的表達(dá)。Dylan L.Steen等［20］的研究表明，使用Lp-PLA2抑制劑，能顯著降低心血管事件的發(fā)生率。更重要的是，有研究已經(jīng)證明，在其介導(dǎo)的局部炎癥反應(yīng)中，與ox-LDL有著直接關(guān)系。當(dāng)局部炎癥反應(yīng)啟動(dòng)后，Lp-PLA2能將ox-LDL水解成脫磷酸卵磷脂（Lyso-PC）和游離的氧化脂肪酸（ox-FA）。這些代謝產(chǎn)物，又將促進(jìn)炎癥介質(zhì)，如白介素等等的釋放。而炎癥介質(zhì)又會(huì)促進(jìn)ox-LDL的形成，以及產(chǎn)生更多Lp-PLA2，最終形成一個(gè)惡性循環(huán)。對(duì)于Lp-PLA2與ox-LDL這兩者之間的研究，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的臨床治療具有非凡的指導(dǎo)意義。在基因治療AS方面，She Z G等［21］指出，人類對(duì)氧磷酶（Paraoxonase）基因簇，有望成為治療人類AS的目標(biāo)基因。

在AS的發(fā)病機(jī)制上，歷史上存在這許多假設(shè)，如炎癥理論［22］、動(dòng)脈退行性理論、膽固醇假說(shuō)、氧化假說(shuō)等等，其中，許多假設(shè)的驗(yàn)證經(jīng)歷了數(shù)十年，如膽固醇假說(shuō)，從其提出，經(jīng)歷了大約60余年才被大眾所廣泛接受；而有些理論的流行則與基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展密切相關(guān)，如炎癥理論，早在1858年便被Virchow［22］提出，而其受到廣泛關(guān)注卻是在百年之后［23］，目前，炎癥理論又成為AS發(fā)病機(jī)制的主論調(diào)［24］。而近年許多研究均證明ox-LDL與AS之間存在著必然的聯(lián)系。在研究許多動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（如：高血壓、吸煙、飲酒、糖尿病、肥胖、遺傳因素等等）與ox-LDL相關(guān)性的研究還存在許多的空白，留有值得科研工作者們?nèi)ヅμ剿骺臻g。有關(guān)于ox-LDL這一領(lǐng)域進(jìn)一步的研究與突破，可以進(jìn)一步的闡述AS的發(fā)病機(jī)制，以及發(fā)現(xiàn)更多的影響因素及反應(yīng)途徑，從而能更好的指導(dǎo)臨床積極治療并預(yù)防AS，為降低此類疾病的發(fā)病率及死亡率提供更多的科學(xué)及循證醫(yī)學(xué)理論依據(jù)。

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