陳潔平　堯凱　李再尚　周芳堅(jiān)　韓輝

510060廣州，中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科

?

·病例報(bào)告·

陰道轉(zhuǎn)移性腎癌1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳潔平堯凱李再尚周芳堅(jiān)韓輝

510060廣州，中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科

腎癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，臨床表現(xiàn)多樣，超過半數(shù)患者無原發(fā)癥狀[1]。自1906年首例陰道轉(zhuǎn)移的腎癌病例報(bào)道以來，罕有報(bào)道。這類患者的預(yù)后差，中位生存期僅19個(gè)月[2]。我院2014年1月收治1例陰道轉(zhuǎn)移性腎癌，靶向治療后無瘤生存達(dá)23月余，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

患者，女，47歲，因“發(fā)現(xiàn)陰道腫物2周”入院。查體：一般情況可。婦科檢查見陰道口內(nèi)約2 cm、8點(diǎn)方向近處女膜痕處一帶蒂腫物，腫物大小約2.0 cm× 2.0 cm ×1.5 cm，基底直徑約1 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)可，邊界清，無觸痛，接觸性出血明顯。泌尿系?？撇轶w無陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤標(biāo)志物CA19-9 36.71 U/ml，NSE 16.95 ng/ml，血、尿、便常規(guī)及生化等未見異常。腹部和盆腔平掃及增強(qiáng)CT：右腎下極不規(guī)則腫物影，大小約68 mm×59 mm，與正常腎實(shí)質(zhì)分界不清，其內(nèi)密度不均勻，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期不均勻強(qiáng)化，門靜脈期呈低密度。陰道右側(cè)壁不規(guī)則增厚，見一腫物影，約23 mm×19 mm，邊界不清，強(qiáng)化方式與右腎病變相似。見圖1。影像學(xué)診斷：右腎癌可能性大，陰道壁病變，腫瘤種植可能性大。陰道鏡檢查,陰道腫物取活檢，外院病理診斷“考慮為透明細(xì)胞癌”；我院會(huì)診：鏡檢為惡性腫瘤，胞質(zhì)豐富透亮，結(jié)合免疫組化CK、Vim、P53(+)，Ki-67(約40%+)，病變符合低分化癌，傾向?yàn)橥该骷?xì)胞腺癌。結(jié)合CT、外院病理結(jié)果考慮腎癌伴陰道轉(zhuǎn)移。術(shù)前診斷：右腎癌 cT1bN0M1Ⅳ期，于2014年1月17日全麻下行右腎部分切除術(shù)+陰道腫瘤切除術(shù)。術(shù)后病理：右腎腫瘤大體切面見腎腫瘤7.0 cm×5.0 cm×4.5 cm，呈多彩狀，鏡檢為透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌2級(jí)，累及腎被膜，未見明確脈管內(nèi)癌栓；腔靜脈前淋巴結(jié)未見癌；陰道腫物大小2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰褐色，質(zhì)中，鏡下見皮膚黏膜組織中異型細(xì)胞呈泡巢狀排列，細(xì)胞質(zhì)豐富、透亮。見圖2。免疫組化:CK、EMA、RCC、Vim、CD10(+)，Ki-67(50%+)，ER、PR、CK7(-)，病變符合透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。見圖3。術(shù)后病理診斷：右腎透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌陰道轉(zhuǎn)移 pT1bN0M1Ⅳ期 G1(2010年WHO分期，F(xiàn)uhrman分級(jí))。

A:平掃期可見右腎下極背側(cè)不規(guī)則腫物影，邊界密度不均;B:皮質(zhì)期強(qiáng)化明顯但不均勻;C:髓質(zhì)期強(qiáng)化明顯減弱，可見明顯的不均勻腫物影;D:陰道腫物增強(qiáng)掃描可見陰道內(nèi)強(qiáng)化明顯的腫物影

圖1 陰道轉(zhuǎn)移性腎癌術(shù)前CT表現(xiàn)

A、B:右腎腫瘤鏡下符合透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌2級(jí)(A:×100, B:×400);C、D:陰道腫瘤鏡下見皮膚黏膜組織中異型細(xì)胞呈泡巢狀排列，細(xì)胞質(zhì)豐富、透亮，符合透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌2級(jí)(C:×100, D:×400)

圖2 腎癌及陰道腫瘤病理(HE染色)

A:CD10(+);B:ER(-);C:PR(-);D:CK7(-)

圖3陰道腫瘤免疫組化染色(SP法，×400)

術(shù)后擬行輔助治療，3周后患者再次發(fā)現(xiàn)陰道腫物，大小為1.5 cm×1.5 cm×2.0 cm，位置、性質(zhì)同前。PET-CT：右腎癌術(shù)后改變，陰道后段1.7 cm×2.3 cm軟組織影，代謝活躍，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移癌。見圖4。入院行陰道腫物擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后病理：鏡下見胞質(zhì)透亮,細(xì)胞呈管狀或腺樣排列，形態(tài)符合透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌(2級(jí))轉(zhuǎn)移，切緣未見癌。術(shù)后2周開始舒尼替尼(索坦)靶向藥物治療，治療方案為50 mg 每天一次，口服，4/2方案。口服藥物過程中手足反應(yīng)1度，可耐受，現(xiàn)術(shù)后23月余，體檢和CT復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)。

A:陰道后段軟組織影;B:軟組織影代謝活躍

圖4陰道復(fù)發(fā)腫物PET-CT表現(xiàn)

討論腎癌是泌尿系統(tǒng)最常見的三大惡性腫瘤之一，半數(shù)以上為無癥狀腎癌，其次為轉(zhuǎn)移性腎癌，約占30%[1]。轉(zhuǎn)移性腎癌中以肺臟轉(zhuǎn)移多見，為48.5%，皮膚轉(zhuǎn)移為1.9%，陰道轉(zhuǎn)移病例少見，近一個(gè)世紀(jì)以來僅約100例報(bào)道，國內(nèi)中文報(bào)道僅4例，且缺乏完整全面的治療和隨訪資料[3-6]。

一、臨床特點(diǎn)

2005年Bozaci等[7]和2006年Mendese等[8]就陰道轉(zhuǎn)移性腎癌進(jìn)行了病例分析及綜述，此后近10年來文獻(xiàn)僅報(bào)道十余例，本文就101例已報(bào)道的病例進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)?；颊叨酁橹欣夏陭D女，平均年齡57歲。67%的患者初次就診時(shí)已出現(xiàn)陰道轉(zhuǎn)移灶癥狀，包括陰道白帶漏出、腫物及出血，而無原發(fā)腎癌癥狀，其余病例為腎癌術(shù)后陰道轉(zhuǎn)移。陰道腫瘤大小0.5～8.0 cm，大部分位于患側(cè)陰道前壁下1/3。已報(bào)道病例腎腫瘤均為單側(cè)，其中57例為左腎(56.4%)。本例患者47歲，因陰道腫物就診，腫物位于陰道口內(nèi)約2 cm處，長(zhǎng)徑約2 cm，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)右腎腫瘤。

二、病理和鑒別診斷

此類病例首發(fā)癥狀多為陰道腫物，需注意與陰道脫垂、原發(fā)性陰道腫物和其他部位來源的轉(zhuǎn)移性陰道腫瘤相鑒別，診斷依靠病理。陰道腫瘤中原發(fā)者達(dá)91%，以鱗癌為主，多位于陰道后壁及其上1/3。僅9%為轉(zhuǎn)移性，以腺癌多見，且2/3來自宮頸、結(jié)腸、卵巢、子宮內(nèi)膜，極少數(shù)來自胰腺、胃、腎[9]。陰道腺癌中透明細(xì)胞腺癌為主，需鑒別陰道腺病、轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌等，診斷主要依據(jù)病理形態(tài)和免疫組化。考慮腎癌來源的陰道透明細(xì)胞癌鏡下需注意有無乳頭狀、管狀腺樣結(jié)構(gòu)，免疫組化CK、EMA、RCC、Vim、CD10、Ki-67陽性，而PR、ER、CK7、CA125、34βE12陰性[7,10]。此外，結(jié)合患者出生前有無宮內(nèi)已烯雌酚接觸史、有無絕經(jīng)及陰道腫瘤位置等臨床信息和免疫組化，有助于女性生殖道透明細(xì)胞癌的鑒別診斷。除外腎癌術(shù)后出現(xiàn)陰道轉(zhuǎn)移病例，幾乎所有陰道腫瘤病例均需經(jīng)活檢確診和(或)免疫組化結(jié)合腎癌的影像學(xué)表現(xiàn)，方確定腎癌陰道轉(zhuǎn)移診斷。本例陰道腫物活檢和術(shù)后病理為透明細(xì)胞腺癌，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，CD10、ER、PR和CK7等免疫組化，最終確定了轉(zhuǎn)移性陰道腫瘤的診斷。

三、轉(zhuǎn)移灶發(fā)生機(jī)制

臨床上診斷轉(zhuǎn)移至陰道的腎癌病例罕見，其轉(zhuǎn)移機(jī)制尚不明。目前推測(cè)腎癌陰道轉(zhuǎn)移有三條途徑：血液(或全身)、淋巴和尿道種植，主要途徑是血液轉(zhuǎn)移，其他兩條途徑尚不明確[10]。陰道的靜脈在陰道周圍相互吻合形成血管叢，同時(shí)與性腺靜脈存在吻合，且女性的左側(cè)性腺靜脈常伴有曲張，左側(cè)腎癌者腎靜脈血液逆行回流至性腺靜脈，進(jìn)而引起左腎癌擴(kuò)散至陰道[11]。右腎癌推測(cè)其與盆腔靜脈、陰道靜脈存在吻合支，腫瘤經(jīng)此播散。既往已有多個(gè)病例血管造影顯示有從左腎靜脈流向性腺靜脈及子宮陰道叢的逆行血流，單個(gè)病例報(bào)道右腎可見流向盆腔血管的異常血管支，均支持這一擴(kuò)散途徑[12-13]。但該途徑仍無法解釋腎癌術(shù)后多年出現(xiàn)的陰道轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。Jonsson等[14]報(bào)道1例腎癌術(shù)后23年出現(xiàn)陰道轉(zhuǎn)移瘤伴局部復(fù)發(fā)病例，并觀察到復(fù)發(fā)灶的血供來自第二腰動(dòng)脈和腸系膜下動(dòng)脈。盡管陰道的血供可部分解釋腎癌的轉(zhuǎn)移途徑，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步臨床證據(jù)支持。

四、治療和預(yù)后

既往陰道轉(zhuǎn)移性腎癌的治療多采用手術(shù)切除，近2/3病例轉(zhuǎn)移灶行切除手術(shù)。術(shù)后治療包括放療、細(xì)胞因子、免疫治療、靶向藥物治療。報(bào)道的腎癌陰道轉(zhuǎn)移病例預(yù)后均較差，患者總的中位生存期為19個(gè)月[2]。大部分患者轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后不久出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后死亡。2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[1]提出，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎癌，體能狀態(tài)良好、低危險(xiǎn)因素者首選外科手術(shù)切除原發(fā)灶，發(fā)現(xiàn)孤立轉(zhuǎn)移灶且體能狀態(tài)良好者行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療，時(shí)機(jī)視患者身體狀況與原發(fā)灶手術(shù)同期或后分期進(jìn)行。關(guān)于原發(fā)灶的手術(shù)方式，指南并未明確限制。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腎癌有選擇性地進(jìn)行保留腎單位手術(shù)，并未影響患者的腫瘤特異性生存和導(dǎo)致原發(fā)灶復(fù)發(fā)[15-16]，系統(tǒng)綜述進(jìn)一步支持該術(shù)式在轉(zhuǎn)移性腎癌的使用[17]。本例報(bào)告中，根據(jù)患者的腫瘤情況進(jìn)行保留腎單位手術(shù)，在不影響控瘤的前提下，可以最大可能的保留正常的腎單位功能，降低慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。腎透明細(xì)胞癌孤立的轉(zhuǎn)移瘤和局部復(fù)發(fā)灶應(yīng)積極手術(shù)切除,可以延長(zhǎng)患者生存期和提高生活質(zhì)量[1]。陰道轉(zhuǎn)移灶手術(shù)可選用部分或全部陰道切除、陰道再造術(shù)。小、無癥狀的腫瘤可通過外科手術(shù)完整切除；大、靠近切緣的腫瘤或在陰道壁浸潤超過3 mm的腫瘤容易局部復(fù)發(fā)并且有損傷直腸、膀胱可能[9]。手術(shù)必須注意轉(zhuǎn)移灶腫瘤的切除需完全。一項(xiàng)回顧性研究表明轉(zhuǎn)移灶完全切除后患者的5年生存率可達(dá)44%，而不完全切除其5年生存率僅為14%[18]。陰道轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與腫瘤繼續(xù)經(jīng)血行途徑播散有關(guān)，但不排除手術(shù)切除不完全的可能。基于腎癌血行轉(zhuǎn)移機(jī)制，Benbrahim等[2]曾提出根治性腎癌手術(shù)時(shí)，術(shù)中行性腺血管阻斷可能有助于防止腫瘤經(jīng)靜脈轉(zhuǎn)移播散。

腎癌對(duì)化療、放療均不敏感，靶向治療成為晚期腎癌的首選，序貫治療可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[1]。既往病例報(bào)道單純手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后結(jié)合放療、細(xì)胞因子及免疫治療的患者預(yù)后均不理想，有隨訪的病例中位生存期僅19個(gè)月。轉(zhuǎn)移性腎癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶手術(shù)減少腫瘤負(fù)荷，聯(lián)合藥物治療可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量，成為轉(zhuǎn)移性腎癌的重要治療手段。目前推薦靶向藥物的一線方案包括舒尼替尼，用量50 mg 每天一次，4/2方案，即連續(xù)口服藥物4周停2周為一個(gè)周期。靶向藥物治療開始時(shí)間一般為術(shù)后2周[13]，時(shí)間長(zhǎng)短尚無推薦意見?；谶@類患者發(fā)現(xiàn)時(shí)或術(shù)后伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，且總生存期短，可考慮終生服用靶向藥物，但尚需回顧性及前瞻性研究證據(jù)支持。術(shù)后長(zhǎng)期的隨訪除常規(guī)CT外可結(jié)合婦科檢查，必要時(shí)行陰道涂片和穿刺，可更早發(fā)現(xiàn)陰道轉(zhuǎn)移瘤。陰道轉(zhuǎn)移性腎癌患者的處理有待進(jìn)一步探討，本例患者轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)后行靶向治療，隨訪至今無瘤生存達(dá)23月余，給這類患者的治療帶來了希望。

參考文獻(xiàn)

[1]那彥群,葉章群,孫穎浩,等. 中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]. 2014版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:1-19.

[2]Benbrahim Z, Chouaib A, Mazeron R, et al. Gynecologic bleeding revealing vaginal metastasis of renal cell carcinoma[J]. Pan Afr Med J,2013,14:62.

[3]謝慶祥. 腎細(xì)胞癌陰道轉(zhuǎn)移1例報(bào)告[J]. 中華泌尿外科雜志, 2005,26(7):445.

[4]陳松華. 超聲誤診腎癌陰道轉(zhuǎn)移1例分析[J]. 中國誤診學(xué)雜志,2008,8(28):6926-6927.

[5]劉濤,楊曉,周文,等. 腎透明細(xì)胞癌陰道及肺轉(zhuǎn)移1例報(bào)告[J]. 中華泌尿外科雜志,2011,32(7):499.

[6]孫娜,盧再鳴,次旦旺久. MRI誤診腎透明細(xì)胞癌陰道轉(zhuǎn)移1例[J]. 中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2013,29(8):1355.

[7]Bozaci EA, Atabekoglu C, Sertcelik A, et al. Metachronous metastases from renal cell carcinoma to uterine cervix and vagina: case report and review of literature[J]. Gynecol Oncol, 2005,99(1):232-235.

[8]Mendese GW, Ayvazian PJ, Li C. Renal cell carcinoma presenting as a perineal mass: case report and review of the literature[J]. Urology,2006,67(4):847.e1-2.

[9]連利娟. 林巧稚婦科腫瘤學(xué)[M]. 第4版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:272-276.

[10]唐堅(jiān)清,陳圣,陳林鶯,等. 陰道透明細(xì)胞腺癌的臨床病理觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生,2010,48(9):58-60,封3.

[11]樂杰. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 第7版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:241-242.

[12]Mulcahy JJ, Furlow WL. Vaginal metastasis from renal cell carcinoma: radiographic evidence of possible route of spread[J]. J Urol,1970,104(1):50-52.

[13]Sun DQ, Lu JJ, Cao QW, et al. Metastatic renal cell carcinoma to vagina and review of literature[J]. Chin Med J (Engl), 2013,126(9):1793.

[14]Jonsson K, Hellsten S, Lindholm CE, et al. Angiographic work-up in a patient with late vaginal metastasis from a renal carcinoma[J]. Scand J Urol Nephrol,1980,14(1):122-124.

[15]Margulis V, Tamboli P, Jacobsohn KM, et al. Oncological efficacy and safety of nephron-sparing surgery for selected patients with locally advanced renal cell carcinoma[J]. BJU Int,2007,100(6):1235-1239

[16]Hutterer GC, Patard JJ, Colombel M, et al. Cytoreductive nephron-sparing surgery does not appear to undermine disease-specific survival in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Cancer,2007,110(11):2428-2433.

[17]Shahait M, Mukherji D, El-Hout Y. Partial nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma: Where do we stand?[J]. Indian J Urol,2015,31(2):102-105.

[18]鄭宇朋,陳山,張光銀,等. 腎透明細(xì)胞癌孤立轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)治療[J]. 現(xiàn)代泌尿外科雜志,2010,15(4):252-254.

(本文編輯：徐漢玲)

通信作者：韓輝，E-mail:hanhui@sysucc.org.cn

doi:10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.015

(收稿日期：2015-12-28)