黃夢(mèng)媛綜述，洪思琦審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

細(xì)菌性腦膜炎相關(guān)疫苗的研究進(jìn)展

黃夢(mèng)媛綜述，洪思琦△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

腦膜炎，細(xì)菌性；疫苗；接種；預(yù)防；綜述

細(xì)菌性腦膜炎（bacterial meningitis，BM）是兒童常見的由化膿性細(xì)菌所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，常常威脅患兒的身體健康及生命安全，具有較高的發(fā)病率、病死率和后遺癥發(fā)生率［1］。B組流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、大腸埃希菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯桿菌是兒童BM常見的致病菌［2-3］。近年來，隨著耐藥菌數(shù)量的增加使BM的治療更加困難。隨著B組流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌和肺炎鏈球菌疫苗接種的普及，發(fā)達(dá)國家BM的發(fā)病率顯著下降［4-5］。疫苗接種對(duì)兒童BM的早期預(yù)防至關(guān)重要，因此，更多BM相關(guān)疫苗亟待研究。目前，無乳鏈球菌和金黃色葡萄球菌疫苗正處于研究階段。本研究就細(xì)菌性腦膜炎相關(guān)疫苗的研究及兒童BM的早期預(yù)防作一綜述。

1　流感嗜血桿菌

流感嗜血桿菌（heamophilus influenzae，Hib）所致腦膜炎在發(fā)達(dá)國家中發(fā)病率曾高達(dá)40/10萬～100/10萬，且90%發(fā)生于5歲以下兒童。20世紀(jì)80年代中末期，Hib結(jié)合疫苗率先在美國問世，其后陸續(xù)在發(fā)達(dá)國家中普及，其引起的嬰幼兒BM發(fā)病率大幅度下降，幾乎在發(fā)達(dá)國家中消失［6］。

Hib為革蘭陰性菌，存在6種莢膜類型（a～f），但引起腦膜炎的Hib超過90%的莢膜類型為b型，其他莢膜類型也可導(dǎo)致Hib，尤其是a型，但均較b型罕見。

人們嘗試將Hib莢膜多糖（PRP）分別與B型腦膜炎球菌的外膜蛋白（OMP）、脫毒的白喉毒素（D）、破傷風(fēng)類毒素（TT）、突變型白喉毒素（CRM）等多種蛋白相結(jié)合制作成疫苗，其中PRP-OMP結(jié)合疫苗在接種1次后即出現(xiàn)抗體應(yīng)答，而其他的結(jié)合疫苗需要接種2～3次才能達(dá)到與PRP-OMP相同的抗體應(yīng)答效果［7］。由于疫苗費(fèi)用昂貴，Punjabi等［8］研究發(fā)現(xiàn)，用1/2、1/4、1/8劑量的PRP-T和白喉-破傷風(fēng)-百日咳疫苗（DTP-Hib）聯(lián)合使用，疫苗的免疫效應(yīng)并未減弱，而不良反應(yīng)并未增加，故發(fā)展中國家可選用此減量方案。

同一種疫苗在不同國家、地區(qū)使用的效應(yīng)存在差異，這與不同國家及地區(qū)病原菌的流行病學(xué)特點(diǎn)不同有關(guān)，追加疫苗接種可以增加疫苗的有效率［3］。南非在Hib疫苗普及10年后報(bào)道了相關(guān)腦膜炎發(fā)病率較前反而增高，尤其是對(duì)于感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的患兒，故個(gè)體免疫力不同，接種疫苗后的反應(yīng)也有所不同［9］。提高Hib疾病高發(fā)地區(qū)的疫苗普及程度，并且嚴(yán)格按照計(jì)劃執(zhí)行疫苗接種任務(wù)，可以更好地預(yù)防Hib所致腦膜炎的發(fā)生。

2　肺炎鏈球菌

肺炎鏈球菌是革蘭陽性菌，莢膜類型超過90種，2歲以下兒童和75歲以上老年人發(fā)病率較高。由于肺炎鏈球菌疫苗的血清型有限，僅能預(yù)防部分肺炎鏈球菌感染，目前，肺炎鏈球菌仍然是美國和歐洲國家BM常見的病原菌，在發(fā)展中國家，侵襲性肺炎鏈球菌更常見，且病死率高。

肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗是將肺炎鏈球菌的PRP分別與D、TT及腦膜炎球菌外膜蛋白復(fù)合物中的載體蛋白（CRM197）相結(jié)合。在2000年，第一個(gè)肺炎球菌結(jié)合7價(jià)疫苗（PCV）在美國正式投入使用，PCV包括7種常見的肺炎球菌血清型（血清型4、6B、9V、14、18C、19F、23F）。一項(xiàng)多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了PCV（偶合到載體蛋白CRM197）的有效性研究，共4劑（分別于出生后2、4、6、12～15個(gè)月齡注射），發(fā)現(xiàn)該疫苗在完成全程接種的兒童中，預(yù)防疫苗所含血清型的侵襲性肺炎鏈球菌感染的有效率為97.4%［10］。還有研究表明，對(duì)于2歲以下兒童，接種PCV后肺炎鏈球菌性腦膜炎的發(fā)病率可以減少59%；對(duì)于5歲以下兒童，其發(fā)病率可減少33%［11-12］。

PCV的應(yīng)用使肺炎鏈球菌性腦膜炎的發(fā)病率明顯下降，但疫苗內(nèi)未包含的血清型（特別是19A、22F、35B）感染所致的腦膜炎發(fā)病率卻相對(duì)上升［13］。此后，研究人員又相繼開發(fā)出10價(jià)和13價(jià)肺炎鏈球菌疫苗，其中13價(jià)肺炎鏈球菌疫苗包含血清型19A，但仍對(duì)血清型22F和35B無預(yù)防作用［14］。10價(jià)和13價(jià)疫苗比7價(jià)疫苗囊括的血清型更多，對(duì)于疾病的預(yù)防作用更佳，尤其對(duì)某些高危人群預(yù)防感染效果佳，但較昂貴，這可能是妨礙10價(jià)和13價(jià)疫苗完全普及的原因之一。

世界衛(wèi)生組織推薦將肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗納入國家免疫接種項(xiàng)目，大部分世界衛(wèi)生組織成員國家已參與此計(jì)劃，其中美洲國家最多見，其次是東地中海地區(qū)、歐洲、非洲和西太平洋地區(qū)，而東南亞的11個(gè)國家尚未參加此計(jì)劃［15］。普及肺炎球菌結(jié)合疫苗，可有效減少肺炎鏈球菌的感染。

3　腦膜炎奈瑟菌

腦膜炎奈瑟菌是革蘭陰性菌，有12種血清型，其中導(dǎo)致腦膜炎的主要有6種，分別為A、B、C、W135、X、Y型，以春季多發(fā)，嬰兒和青春期是發(fā)病高峰。美國侵襲性腦膜炎球菌病的主要致病血清型是B、C、Y型，而發(fā)展中國家引起腦膜炎的主要血清型是A型。2000年，麥加朝圣期間暴發(fā)的侵襲性腦膜炎球菌病中血清型W135的發(fā)生率是25/10萬，其后逐漸向全世界傳播［16］。

腦膜炎奈瑟菌疫苗的血清型有限，接種4價(jià)腦膜炎球菌多糖疫苗可以預(yù)防血清型A、C、Y和W135的感染［17］。2005年1月共軛白喉類毒素（D）的4價(jià)腦膜炎球菌疫苗在美國批準(zhǔn)使用，最初推薦常規(guī)免疫接種起始年齡為11～12歲，并在15歲青少年期進(jìn)行強(qiáng)化接種，之后推廣為所有11～18歲的青少年均予以常規(guī)疫苗接種1次，但是對(duì)于具有感染高風(fēng)險(xiǎn)的人群（持續(xù)性補(bǔ)體缺陷、解剖或功能性無脾、長時(shí)間處于暴露環(huán)境中的研究腦膜炎奈瑟菌的微生物學(xué)家、在腦膜炎球菌病發(fā)病率高或疾病流行國家的旅客或居民）需要復(fù)種。疫苗誘導(dǎo)的血清型替換未觀察到。鑒于嬰兒感染腦膜炎球菌致病的發(fā)病率高，疫苗接種時(shí)間需提前。Klein等［18］研究證明，共軛破傷風(fēng)類毒素的4價(jià)腦膜炎球菌結(jié)合疫苗對(duì)于9～12個(gè)月嬰兒具有良好的耐受力和抗體持久性。另有報(bào)道，共軛CRM197的4價(jià)腦膜炎球菌結(jié)合疫苗對(duì)于2個(gè)月齡小嬰兒具有良好的耐受性和免疫原性，且其對(duì)青少年也具有良好的耐受性，并且產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫效應(yīng)［19］。目前，這些疫苗對(duì)兒童腦膜炎球菌性腦膜炎的有效率還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

4　無乳鏈球菌

無乳鏈球菌，又稱B組鏈球菌（group B streptococcus，GBS），是工業(yè)化國家新生兒腦膜炎常見的致病菌，尤其是小于或等于3個(gè)月的嬰兒。GBS常見的血清型為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ，其中Ⅲ型最易引起B(yǎng)M［20］。根據(jù)發(fā)病時(shí)間早晚分類，分為早發(fā)型（即出生后7 d發(fā)病）和晚發(fā)型（即出生后7 d及其以上發(fā)?。?，早發(fā)型的發(fā)病率和病死率是晚發(fā)型的2倍，而感染HIV產(chǎn)婦所生產(chǎn)的嬰兒出現(xiàn)晚發(fā)型的風(fēng)險(xiǎn)較高［21］。

有分析指出，對(duì)產(chǎn)道定植GBS的產(chǎn)婦進(jìn)行產(chǎn)前篩查和分娩期預(yù)防性使用青霉素可明顯降低早發(fā)型GBS感染性疾病的發(fā)生［21-22］。普及產(chǎn)時(shí)預(yù)防性使用抗生素對(duì)晚發(fā)型GBS感染的發(fā)生率無明顯影響，而廣泛使用預(yù)防性抗生素治療也會(huì)增加耐藥菌株的產(chǎn)生。因此，GBS多價(jià)疫苗給預(yù)防新生兒GBS感染帶來希望。產(chǎn)婦通過接種GBS多價(jià)疫苗，產(chǎn)生特定的IgG抗體，通過胎盤提供給胎兒形成被動(dòng)免疫。Edmond等［21］指出，5種血清型結(jié)合疫苗（Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ）能夠減少3個(gè)月以下嬰兒GBS感染85%的發(fā)病率，且在過去30年無地區(qū)分布差異，這與其他細(xì)菌的結(jié)合疫苗相反。另外，孕婦接種疫苗后還可以減少由GBS導(dǎo)致的潛在早產(chǎn)、死胎、產(chǎn)褥期敗血癥的發(fā)生。目前，莢膜多糖結(jié)合蛋白復(fù)合物構(gòu)成的GBS多價(jià)疫苗仍處于臨床試驗(yàn)階段，還未正式投入臨床使用。

5　金黃色葡萄球菌

近年來，由于術(shù)后并發(fā)癥、血行細(xì)菌播散或者合并HIV感染、免疫缺陷病、糖尿病、心血管疾病等基礎(chǔ)疾病，金黃色葡萄球菌性腦膜炎的發(fā)病率有所上升［23］。金黃色葡萄球菌性腦膜炎的致死率高、耐藥性高，給治療帶來困難。金黃色葡萄球菌疫苗能夠有效預(yù)防感染、減少耐藥菌的發(fā)生。臨床分離株的PRP主要為CP5、8型和336型，最初的金黃色葡萄球菌多價(jià)疫苗是以銅綠假單胞菌外膜蛋白A為載體，偶聯(lián)金黃色葡萄球菌CP5/8的2價(jià)結(jié)合疫苗，但該疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗而未能投入臨床應(yīng)用。在此疫苗基礎(chǔ)上，研究人員陸續(xù)研制出CP8/ 5、336、α毒素和殺白細(xì)胞毒素（PVL）組成的多價(jià)疫苗，目前仍處于研究觀察階段［24］。

6　其他細(xì)菌

單核細(xì)胞增生李斯特菌感染性疾病在一般人群中罕見，但對(duì)于孕婦、新生兒、老人和免疫功能低下的患者卻是一種重要病原菌。其是最致命的食源性致病菌之一，其與腦膜炎密切相關(guān)的血清型是1/2b型和4b型。目前，尚無相關(guān)疫苗問世，近年來，由于嚴(yán)格的食品安全衛(wèi)生監(jiān)管和對(duì)HIV感染的預(yù)防與治療，非圍生期李斯特菌相關(guān)的死亡率減少、發(fā)病率下降［25］。肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌等需氧革蘭陰性菌感染導(dǎo)致的BM在頭外傷及神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后患者中多見，目前也未見相應(yīng)疫苗報(bào)道。

隨著生活水平的提高、衛(wèi)生條件的改善、抗生素的應(yīng)用、疫苗種類的增加和疫苗接種的普及，一些主要致病菌所致的BM的發(fā)生率逐漸下降，但需警惕某些條件致病菌和罕見致病菌感染所致BM。BM相關(guān)疫苗的開發(fā)、研究、應(yīng)用和普及，對(duì)兒童BM的早期預(yù)防至關(guān)重要。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.022

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1009-5519（2016）19-3003-03

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（2016-04-22）