鄭學(xué)軍　王曉霞　阮海玲　楊金良　趙亞君

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高尿酸血癥的干預(yù)研究進展

鄭學(xué)軍王曉霞阮海玲楊金良趙亞君

隨著人們物質(zhì)生活的提高以及生活方式的改變，高尿酸血癥的患者逐年增多。高尿酸血癥與高血壓、心腦血管疾病和代謝性疾病高度相關(guān)，嚴重威脅人類健康。本文通過回顧高尿酸血癥的高危因素、治療藥物的種類，以及近年來中藥領(lǐng)域在治療高尿酸血癥的研究研究成果，認為中藥現(xiàn)代化將在治療高尿酸血癥方面發(fā)揮不可估量的作用。

高尿酸血癥;尿酸;中藥

高尿酸血癥(hyperuricemia)表現(xiàn)為體內(nèi)嘌呤代謝異常導(dǎo)致血尿酸水平超出正常范圍。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，高尿酸血癥的患者逐年增加，嚴重威脅人類的身體健康。

1　高尿酸血癥的發(fā)生危害和危險因素

大量研究表明高尿酸血癥與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、糖耐量異常等同等協(xié)同作用，與高血壓、冠心病等心血管疾病密切相關(guān)。Lottmann等[1]的研究表明高尿酸血癥是全因死亡和心血管死亡的獨立危險因素。楊喆等[2]研究結(jié)果提示尿酸水平越高冠脈病變支數(shù)越多，高尿酸血癥患者冠脈狹窄程度與尿酸水平呈正相關(guān)性。對于PCI術(shù)后高尿酸血癥患者發(fā)生慢血流或無復(fù)流的風(fēng)險增加，高水平sUA是冠脈再灌注不佳的危險因素。Yu等[3]對中國東北農(nóng)村女性人群進行調(diào)查更年期與高尿酸血癥和左心室肥厚的關(guān)系。調(diào)查結(jié)果顯示在絕經(jīng)后高尿酸血癥是左心室肥厚的獨立危險因素，而在絕經(jīng)前沒有這種相關(guān)性。

針對高尿酸血癥發(fā)生的危險因素，大量調(diào)查顯示血脂尤其是三酰甘油升高以及肥胖體型為其高危因素。陳濤等[4]對我國9省市35～70歲人群高尿酸血癥進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)男性、肥胖、高血糖、高膽固醇血癥、高血壓、高甘油三酯以及飲酒是高尿酸血癥危險因素。高尿酸血癥患者中發(fā)生血脂異常的比例最高，其次為肥胖、高血壓。吳婷婷等[5]通過對2288例18歲以上體檢人群測定的尿酸值及代謝綜合征各組分的生化指標(biāo)值進行分析，顯示：腹型肥胖和甘油三酯與血尿酸值升高呈顯著正相關(guān)，而女性高尿酸血癥還與LDL-c呈呈顯著正相關(guān)。Fu等[6]調(diào)查了我國社區(qū)居民血清尿酸水平和高尿酸血癥與心血管代謝危險因子的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示：高尿酸血癥的患病率達到7.6%，血尿酸水平與年齡、性別、身高體重指數(shù)、三酰甘油、LDL-c水平呈正相關(guān)，與HDL-c呈負相關(guān)；男性發(fā)生率約為女性的1.858倍。

2　高尿酸血癥的治療藥物應(yīng)用及研究進展

針對高尿酸血癥發(fā)生的機制，高尿酸血癥的治療主要圍繞在抑制尿酸生成和促尿酸排泄兩個方面。

2.1抑制尿酸生成主要是黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要代表藥物為別嘌醇，但因其嚴重的肝功能損害的副作用，其使用受到很大限制，一般用于痛風(fēng)的急性發(fā)作，而對于需要長期使用逐漸降低血尿酸水平的維持用藥是不適用的。非布索坦是近年來用于治療伴有高尿酸血癥痛風(fēng)患者的一種新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床應(yīng)用可明顯降低血尿酸水平，不良反應(yīng)少，表現(xiàn)輕微，具有自限性。但對于繼發(fā)輕中度肝、腎功能損害的患者，也不推薦用于無癥狀HUA治療[7]。

2.2促進尿酸排泄藥物主要通過作用于近端腎小管的尿酸鹽轉(zhuǎn)運體抑制腎小管對尿酸的二次吸收，增加尿酸排泄量降低血尿酸水平。主要藥物是苯溴馬隆，但有研究認為苯溴馬隆可能導(dǎo)致嚴重肝中毒已退出歐洲市場[8]，但有研究分析認為應(yīng)需要更多的證據(jù)支持上述觀點[9]。

2.3中藥有效成分研究由于高尿酸血癥的長程降尿酸治療(非藥物治療和藥物治療)是非常重要的，而臨床常用降尿酸的藥物的副作用不能長期，因此尋找高效而副作用較低的藥物顯得尤為迫切。近年來我國在應(yīng)用單味中藥或中藥方劑治療高尿酸血癥方面開展了很多的研究。從研究的結(jié)果上分析，中藥有效成分中，黃酮類化合物、生物堿和酚類化合物均有降血清尿酸的作用，且其治療機理方面可能是聯(lián)合了促進尿酸排泄和抑制尿酸生成的兩個方面。

蘆丁(Rutin)為黃酮類化合物，Chen等[10]的研究結(jié)果顯示蘆丁可以明顯降低注射氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，并且可以下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(glucose transporter 9)和尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1(urate transporter 1)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達水平，同時上調(diào)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1(anion transporter 1)和陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(cation/carnitine transporters)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達水平。認為蘆丁通過調(diào)節(jié)腎臟的離子轉(zhuǎn)運提升腎功能而降低血清尿酸值。李廣枝等[11]對藤茶中有效成分屬于黃酮類物質(zhì)的二氫楊梅素(3,5,7,3’,4’,5’-六羥基-2,3-雙氫黃酮醇，dihydromyricetin，DMY)的降尿酸作用，結(jié)果表明藤茶中二氫楊梅素的高、中劑量具有顯著降低血清尿酸的作用，同時對腎臟損害具有保護和治療作用。

黃柏以鹽酸小檗堿的含量最高，呂耀中等[12]研究了二妙丸水提取物對高尿酸血癥小鼠尿酸失衡及其相關(guān)基因和蛋白水平的影響。二妙散/丸由黃柏、蒼術(shù)兩味中藥組成。其中可以顯著降低血清尿酸值的藥物主要是黃柏水提取物，同時黃柏水提取物降低肝臟尿酸水平，及sCr水平，增加尿液中尿酸水平和uCr水平，其可下調(diào)XOD mRNA和蛋白表達，降低腎臟mURAT1 mRNA和蛋白表達水平。而蒼術(shù)水提取物則無顯著影響。從實驗結(jié)果中還可以看出，高劑量的黃柏水提取物的降低血清尿酸作用明顯強于低劑量黃柏水提取物，而二妙丸的作用又優(yōu)于單一了黃柏水提取物，說明黃柏和蒼術(shù)可能存在協(xié)同作用。宋英等[13]研究了另一種生物堿吳茱萸堿降低血清尿酸的作用及機制。研究結(jié)果顯示：吳茱萸堿分散片高低劑量組在給藥后血清尿酸值均降低，但低劑量組降血尿酸效果比高劑量組明顯。同時實驗顯示：吳茱萸堿分散片對雞血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性影響較小，而顯著降低鳥嘌呤脫氨酶(GD)和腺苷脫氨酶(ADA)活性，并且低劑量組的作用強于高劑量組，長時(14d)給藥可引起XOD活性降低。

在酚類化合物的研究中，劉艷等[14]研究了丹參醇提物對小鼠血清尿酸的降低作用。丹參醇提物中原兒茶醛、丹酚酸B的含量較高，結(jié)果顯示中低劑量的丹參醇提物可明顯降低血清尿酸值，同時尿液尿酸值升高。其中低劑量組的作用強于高劑量組，2組對肝臟XOD活性均有一定的抑制作用。認為丹參醇提物是通過促進尿液尿酸的排泄實現(xiàn)降低血清尿酸的作用。而虎杖乙醇提取物中主要成分是白藜蘆醇，它屬于芪三酚類成分，閆云霞等[15]研究了虎杖醇提物對血清尿酸的影響。結(jié)果顯示：虎杖可明顯降低血清尿酸值，同時升高尿液尿酸值，在此過程中肝臟XOD活性均有一定的抑制作用?；⒄妊迥蛩岬慕档妥饔秒S劑量增高，作用有增強的趨勢。認為虎杖是通過促進尿液尿酸的排泄實現(xiàn)降低血清尿酸的作用。另外有研究顯示：虎杖的水提物可抑制黃嘌呤氧化酶的活性，還認為虎杖的降低血清尿酸作用還可能與此有關(guān)[16]。芒果苷是一種多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病、抗癌和提高免疫力等多種藥理活性。胡慶華等[17]研究結(jié)果顯示芒果苷顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平, 提高24 h尿液尿酸和肌酐排泄量以及尿酸排泄分數(shù)，具有促進腎臟尿酸排泄和保護腎功能作用。研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷顯著下調(diào)高尿酸血癥小鼠腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運體1(mURAT1) 和葡萄糖轉(zhuǎn)運體9 (mGLUT9) mRNA 和蛋白表達并上調(diào)腎臟有機陰離子轉(zhuǎn)運體1 (mOAT1) 表達，提示芒果苷可能通過抑制腎臟尿酸重吸收和增加尿酸分泌而促進高尿酸血癥小鼠尿酸排泄以降低血清尿酸水平。另外，芒果苷顯著上調(diào)腎臟有機陽離子和肉毒堿轉(zhuǎn)運體 (mOCT1、mOCT2、mOCTN1 和mOCTN2) 表達水平、提高尿液 mUMOD水平并降低血清和腎臟 mUMOD水平，這些發(fā)現(xiàn)可能與其改善腎功能作用有關(guān)。

從上述研究來看，三類中藥有效成分均有促進尿酸排泄和抑制尿酸生成的功能，而從另外方面分析：(1)黃酮類化合物，如蘆丁、藤茶，這類成分主要具有消炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、護肝、降血糖，降血脂等功能。(2)生物堿類，如黃柏的鹽酸小檗堿、吳茱萸堿，這類成分主要具有抗腫瘤、抗炎、降低體重、控制血糖等功效。(3)多酚類，如丹參醇提物、虎杖醇提物和芒果苷，這類成分主要具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病等功能。不難看到，三種化學(xué)成分共有的功能是與身體的血糖調(diào)節(jié)，以及脂肪和體重調(diào)節(jié)有關(guān)聯(lián)。這與前述相關(guān)調(diào)查中顯示的血清尿酸水平與高血糖、高血脂和肥胖相關(guān)的調(diào)查結(jié)果相一致。

伴隨社會的進步和物質(zhì)生活的豐富，人們的生活方式和飲食習(xí)慣發(fā)生了很大的變化，高尿酸血癥的人群逐漸增多，高尿酸血癥尤其是隱性的高尿酸血癥對人體的健康造成了很大的威脅，對人體心腦血管的影響日趨嚴重。對于高尿酸血癥的診治標(biāo)準(zhǔn)，2010年[18]提出治療建議如下： (1)高尿酸血癥治療目標(biāo)值：血尿酸<357 μmol/L(6 mg/dl)；(2)體檢時常規(guī)進行血尿酸檢測，盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥；(3)所有無癥狀高尿酸血癥患者均需進行治療性生活方式改變，盡可能避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物；(4)無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險因素或心血管疾病(包括高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、高脂血癥、冠心病、腦卒中、心力衰竭或腎功能異常)時，血尿酸>8 mg/dl給予藥物治療；無心血管危險因素或心血管疾病的高尿酸血癥，血尿酸>9 mg/dl給予藥物治療；(5)積極控制無癥狀高尿酸血癥患者并存的心血管危險因素。2013年中華醫(yī)學(xué)會指出“目標(biāo)治療”策略：對于高尿酸血癥合并心血管危險因素和心血管疾病及代謝性疾病患者，男性血尿酸>420 μmol/L，女性>360 μmol/L時，應(yīng)同時進行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使血尿酸長期控制在<360 μmol/L[19]。對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將血尿酸長期控制在300 μmol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作。

除了藥物的治療之外，加強患者對高尿酸血癥危害的認知，以及督導(dǎo)患者改變生活方式等方面開展長程降尿酸治療(urate lowering therapy,ULT)可能更加有效降低sUA[20,21]。在長程降尿酸的實際臨床工作中，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的基本病，對患者的血糖代謝情況、血脂代謝情況和尿酸代謝情況進行統(tǒng)籌考慮，綜合治療，以達到更加合理的用藥和治療。同時應(yīng)加快研發(fā)副作用較小的高效降血清尿酸的新型藥物，而我國的中藥現(xiàn)代化將在這個方面發(fā)揮不可估量的作用。

1Lottmann K, Chen XY, Schadlich PK. Association Between Gout and All-Cause as well as Cardiovascular Mortality: A Systematic Review.Current rheumatology reports,2012,14:195-203.

2楊喆，馬禮坤，范海，等. 急性冠脈綜合征患者血尿酸水平與冠脈病變程度的相關(guān)性及其對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)預(yù)后的影響. 中國臨床保健雜志，2015，18：267-270.

3Yu S,Yang H,Guo X,et al. Hyperuricemia is independently associated with left ventricular hypertrophy in post-menopausal women but not in pre-menopausal women in rural Northeast China.Gynecol Endocrinol,2015,31:736-741.

4陳濤，李衛(wèi)，王楊，等. 高尿酸血癥的患病情況及相關(guān)因素分析. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版， 2012，6：3526-3529.

5吳婷婷，楊磊，錢芳，等.代謝綜合征各組分與高尿酸血癥的相關(guān)性研究. 健康研究，2015，35：255-257.

6Fu S,Luo L,Ye P, et al. Epidemiological associations between hyperuricemia and cardiometabolic risk factors: a comprehensive study from Chinese community.BMC Cardiovasc Disord,2015,15:129.

7Burns CM, Wortmann RL. Gout therapeutics: new drugs for an old disease.Lancet,2011,377:165-177.

8Jansen TL, Reinders MK, Van Roon EN, et al. Benzbromarone withdrawn from the European market: an other case of “absence of evidence is evidence of absence”.Clin Exp Rheumatol,2004,22:651.

9Lee MH, Graham GG, Williams KM, et al. A benefit-risk assessment of benzbromarone in the treatment of gout. Was its withdrawal from the market in the best interest of patients.Drug Safety,2008,31: 643-650.

10Chen YS, Hu QH, Zhang X, et al. Beneficial effect of rutin on oxonate-induced hyperuricemia and renal dysfunction in mice. Pharmacology,2013,92:75-83.

11李廣枝，盧忠英，徐敬友，等. 藤茶二氫楊梅素對小鼠高尿酸血癥模型的降尿酸作用. 山地農(nóng)業(yè)生物學(xué)報，2014，33：40-42.

12呂耀中，胡慶華，王星，等. 二妙丸水提取物對高尿酸血癥小鼠尿酸失衡及其相關(guān)基因和蛋白水平的影響. 中草藥，2010，41：418-423.

13宋英，李涓，程媛，等. 吳茱萸堿分散片的降血尿酸作用研究. 中國新藥雜志，2015，24：1057-1060.

14劉艷，孟兆青，張春鳳，等. 丹參降尿酸作用初步實驗研究. 海峽醫(yī)學(xué)，2013，25：27-29.

15閆云霞，楊中林，蕭偉，等. 虎杖降尿酸作用初步研究. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11：7-9.

16Kong LD,Cai Y,Huang WW, et al. Inhibition of xanthine oxidase by some Chinese medicinal plants used to treat gout.J Ethnopharmacol,2000,73:199-207.

17胡慶華，張憲，王鈺，等. 芒果苷促進高尿酸血癥小鼠尿酸排泄和腎功能改善以及調(diào)節(jié)相關(guān)腎臟轉(zhuǎn)運體的作用. 藥學(xué)學(xué)報，2010，45：1239-1246.

18中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會，中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會. 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識. 中國全科醫(yī)生，2010，13：1145-1149.

19中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會. 高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識. 中華內(nèi)分泌與代謝雜志，2013，29：913-920.

20Robinson PC, Schumacher HR Jr. A qualitative and quantitative analysis of the characteristics of gout patient education resources.Clinical rheumatology,2013,32:771-778.

21Te Karu L, Biyant L, Elley CR. Maori experiences and perceptions of gout and its treatment: a kaupapa Maori qualitative study.Journal of primary health care,2013,5: 214-222.

075000河北省張家口市，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(鄭學(xué)軍、阮海玲、楊金良、趙亞君)；河北省崇禮縣人民醫(yī)院(王曉霞)

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1002-7386(2016)16-2525-03

2016-04-07)

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.16.039