林　霖　曾　欣

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超聲新技術(shù)在早期肝硬化診斷中的應(yīng)用

林霖曾欣

200003第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長征醫(yī)院消化內(nèi)科

摘要：肝硬化是慢性肝病的終末期，早期診斷肝硬化對指導(dǎo)治療、防止疾病進(jìn)展及評估預(yù)后具有重要的意義。近年來隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展創(chuàng)新，新型超聲技術(shù)已成為早期診斷肝硬化的研究熱點。該文綜述了超聲彈性成像、三維超聲、超聲造影等技術(shù)在肝硬化早期診斷中的應(yīng)用，為臨床早期診斷肝硬化提供了新的策略。

關(guān)鍵詞：超聲；肝硬化；早期診斷

肝硬化是慢性肝病的終末期。各種病因(如病毒、乙醇、自身免疫、脂肪過度沉積、血管和代謝疾病、膽管梗阻等)未得到及時有效的治療，均可引起肝細(xì)胞損傷、肝臟結(jié)構(gòu)和功能破壞，導(dǎo)致肝組織纖維化和假小葉形成，最終進(jìn)展為肝硬化[1]。目前肝硬化是全世界第14位死亡原因[2]。肝硬化早期沒有明顯癥狀，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)凝血功能異常、低蛋白血癥、膽紅素代謝障礙。一旦肝硬化進(jìn)入失代償期，則可出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂、肝腎綜合征、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等多種并發(fā)癥，部分患者還可并發(fā)肝細(xì)胞癌，治療手段有限，預(yù)后極差[3-4]。因此，早期診斷肝硬化對治療、防止疾病進(jìn)展及評估預(yù)后均有重要的意義。

目前肝硬化的診斷主要依據(jù)病理學(xué)、血清學(xué)、影像學(xué)指標(biāo)。肝穿刺活組織檢查被認(rèn)為是肝硬化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對于臨床確診早期肝硬化具有重要價值[5]。但該方法具有創(chuàng)傷大、出血、易誤傷且不易被患者接受、存在抽樣誤差等缺點[6]。由于大多數(shù)早期肝硬化患者并無典型癥狀，也沒有出現(xiàn)顯著的生物化學(xué)檢查異常及形態(tài)改變，傳統(tǒng)基于血清學(xué)指標(biāo)的無創(chuàng)診斷模型及影像學(xué)檢查的假陰性較高，確診較困難，因此亟需發(fā)展其他診斷早期肝硬化的新方法[4,7]。超聲具有無創(chuàng)、便于操作、可重復(fù)性好、價格便宜等特點，目前已成為肝硬化診斷的重要方法。近年來隨著超聲彈性成像技術(shù)的進(jìn)步，超聲在早期肝硬化診斷中已被廣泛應(yīng)用，近年來三維超聲、超聲造影等新技術(shù)在肝硬化診斷中的應(yīng)用也時有報道。

1二維超聲及彩色多普勒超聲在早期肝硬化診斷中的應(yīng)用

二維超聲可較好地顯示肝臟形態(tài)及回聲，是肝硬化診斷及隨訪的常規(guī)方法。肝臟增大或縮小、邊緣皺縮呈鋸齒狀、肝臟實質(zhì)回聲增粗、門靜脈增寬、脾臟增大是肝硬化在二維超聲中的典型表現(xiàn)。此外，二維超聲還可發(fā)現(xiàn)肝臟結(jié)節(jié)，依據(jù)肝臟形態(tài)學(xué)改變可初步評估肝硬化程度[8]。但二維超聲檢查的主觀性較強，可因檢查者不同而導(dǎo)致差異，診斷晚期肝硬化的準(zhǔn)確性較好，對于早期肝硬化的敏感度較差，因此其在早期肝硬化診斷中的價值受到質(zhì)疑[4]。通常認(rèn)為早期肝硬化的超聲檢查可表現(xiàn)為肝臟腫大，肝緣變鈍，而肝包膜變化常不顯著，但黃崑等[9]發(fā)現(xiàn)肝左葉包膜厚度對早期肝硬化的診斷具有一定價值。以肝左葉包膜厚度≥0.8 mm為閾值診斷早期肝硬化的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為90%、87%、89%，受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.95，認(rèn)為該指標(biāo)可用于肝纖維化及早期肝硬化診斷。但該方法較依賴于檢查者的技術(shù)和經(jīng)驗，在其他研究中的可重復(fù)性欠佳，具有一定的局限性。

彩色多普勒超聲不僅可以顯示肝臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)及包膜變化，還可以觀察肝臟的血流灌注。肝纖維化及肝硬化時，肝竇血管變形，肝內(nèi)外血管阻抗發(fā)生改變，行門靜脈、肝靜脈、肝動脈的超聲多普勒檢查能在一定程度上反映上述變化，對于早期肝硬化的診斷具有較大的價值。門靜脈指數(shù)(VPI)是門靜脈最大和最小血流速度的差值與最大血流速度的比值，利用該指標(biāo)評價門靜脈血流變化，不依賴于取樣角度，可重復(fù)性較好。Rocha等[10]對50例擬行肝穿刺活組織檢查的丙型肝炎患者及44名健康志愿者行多普勒超聲檢查，發(fā)現(xiàn)對照組的VPI顯著高于丙型肝炎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；以VPI低于0.28為閾值診斷肝纖維化的敏感度、特異度分別為74%、71%，ROC曲線下面積為0.78。該研究雖發(fā)現(xiàn)VPI可較好地區(qū)分健康受試者和肝纖維化患者，但其與肝纖維化分級的相關(guān)性卻不佳，無法區(qū)分纖維化程度，因此該方法在肝硬化早期診斷中的價值仍需進(jìn)一步研究。

2超聲彈性成像在早期肝硬化診斷中的應(yīng)用

超聲彈性成像是一種新型超聲診斷技術(shù)，其原理是在組織內(nèi)部或外部施加刺激后，組織會產(chǎn)生移位、應(yīng)變等響應(yīng)，通過測定組織響應(yīng)情況可反映組織內(nèi)的彈性差異[11]。由于生物組織的彈性(或硬度)與病灶的生物學(xué)特性緊密相關(guān)，超聲彈性成像能更生動地顯示、定位病變及鑒別病變性質(zhì)，對疾病的性質(zhì)判定及診斷具有重要的參考價值。超聲彈性成像因其能直觀準(zhǔn)確反映肝臟的硬度，具有無痛、患者易接受、可重復(fù)性好等特點，目前已成為肝纖維化及早期肝硬化診斷研究的新熱點。目前嘗試應(yīng)用于肝纖維化及早期肝硬化診斷的彈性超聲成像技術(shù)主要包括瞬時彈性成像(TE)、實時應(yīng)變彈力成像(RTE)、聲輻射力脈沖成像(ARFI)和實時剪切波彈性成像(SWE)等。

2.1TE

TE是目前肝硬化早期診斷中使用較為廣泛的影像學(xué)診斷技術(shù)之一[12]。2001年法國Echosens公司基于TE技術(shù)研發(fā)了瞬時彈性成像系統(tǒng) FibroScan，用于肝纖維化及肝脂肪變性的定量診斷。檢測時，超聲換能探針發(fā)出微振幅低頻率的振動，產(chǎn)生剪切波，儀器根據(jù)脈沖回聲測出低頻彈性回波在待測肝臟組織中的傳導(dǎo)速度，通過計算得到肝硬度值(LSM)，以kPa為單位，據(jù)此評價肝實質(zhì)的纖維化程度。剪切波在組織中的傳導(dǎo)速度越快，則LSM數(shù)值越大，表明肝組織質(zhì)地越硬。該檢測方法的優(yōu)勢在于快速、簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)性好，其檢測樣本的面積相當(dāng)于活組織檢查的100倍，避免了取樣誤差。FibroScan在全球范圍內(nèi)已廣泛應(yīng)用于各種慢性肝臟疾病的隨訪，如乙型和丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等，被認(rèn)為是區(qū)分肝硬化和非肝硬化有效的方法之一，并被歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)臨床實踐指南、亞太肝臟研究學(xué)會(APASL)慢性乙型肝炎管理共識、中國慢性乙型肝炎防治指南等推薦[4]。目前全球范圍內(nèi)的相關(guān)研究報道FibroScan檢測肝硬化的敏感度及特異度大多數(shù)高于80%。Tsochatzis等[13]的一項Meta分析評價了TE技術(shù)診斷肝纖維化及早期肝硬化的準(zhǔn)確度，共納入40項研究，包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病等病例，發(fā)現(xiàn)TE技術(shù)診斷肝硬化的敏感度為83%(95%CI：0.79～0.86)，特異度為89%(95%CI：0.87～0.91)，認(rèn)為TE是判斷早期肝硬化的良好手段。一項法國的多中心前瞻性橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan檢測早期肝硬化的準(zhǔn)確度顯著高于血清學(xué)無創(chuàng)診斷模型[14]。盡管FibroScan在肝硬化早期診斷方面較其他指標(biāo)有較大的優(yōu)勢，但也有一定的缺陷。LSM判斷不同原因?qū)е碌母斡不腸ut-off值區(qū)別較大。一項Meta分析總結(jié)了近年來發(fā)表的多篇研究，認(rèn)為LSM在不同疾病中診斷肝硬化的肝硬度cut-off值分別為：乙型肝炎13.4 kPa、丙型肝炎12.5 kPa、NAFLD 10.3 kPa、酒精性肝炎22.4 kPa、原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性硬化性膽管炎17.3 kPa[15]。此外，TE檢測的LSM值易受肝臟炎性壞死、腹水、脂肪變性程度、年齡、膽紅素水平、肋間隙寬度、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、內(nèi)臟脂肪等因素的影響，因此體脂含量過高或有腹水的患者無法進(jìn)行檢查。各研究提出的LSM判斷肝硬化的cut-off值也存在差異。中國學(xué)者提出的共識意見認(rèn)為，在乙型肝炎患者中，轉(zhuǎn)氨酶正常時，LSM≥12.0 kPa可診斷肝硬化，LSM<9.0 kPa可排除肝硬化；膽紅素正常時，LSM≥17.5 kPa可診斷肝硬化，LSM<10.6 kPa可排除肝硬化；膽紅素異常時，LSM≥29.5 kPa可診斷肝硬化，LSM<9.1 kPa可排除肝硬化；丙型肝炎患者中LSM判斷和排除肝硬化的cut-off值分別為14.6 kPa和9.3 kPa。D′Ambrosio等[16]對丙型肝炎抗病毒治療的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan可能低估約30%早期肝硬化(纖維化分級F4期)患者的疾病嚴(yán)重程度。因此，目前多數(shù)研究仍指出，F(xiàn)ibroScan能使部分患者避免肝穿刺活組織檢查，但并不能檢出所有的肝硬化及肝纖維化患者，對于部分患者而言，肝穿刺活組織檢查仍是必要的[13]。

2.2RTE

RTE以往主要應(yīng)用于乳腺、甲狀腺等腫瘤的檢查，近年來也成為檢測肝纖維化的手段。其基本原理為：各種不同組織的彈性系數(shù)不同，在加外力或交變振動后其應(yīng)變亦不同；收集被測體的某時間段內(nèi)的各個片段信號，用自相關(guān)法綜合分析，形成彩色編碼圖像，以紅-藍(lán)不同顏色代表組織的軟硬程度。通過應(yīng)變直方圖分析或?qū)Ω信d趣區(qū)域進(jìn)行像素分析可對RTE結(jié)果定性或半定量分析。與TE比較，RTE的優(yōu)勢在于不需用于TE檢測的昂貴儀器，受呼吸、腹水、脂肪變性、BMI、皮膚厚度等影響較小。有研究發(fā)現(xiàn)，RTE檢測F1期肝纖維化ROC曲線下面積為0.84，其評估F2期肝纖維化的敏感度和特異度分別為88%、92%，被認(rèn)為可較好地識別早期纖維化及門脈高壓[15]。但RTE作為一種半定量檢測方法，在早期肝硬化診斷中的價值尚未明確。

2.3ARFI

ARFI的彈性成像系統(tǒng)直接集成于一個標(biāo)準(zhǔn)的成像設(shè)備，探頭向需要探測組織質(zhì)地的感興趣區(qū)域發(fā)射推力脈沖，局部組織受力后產(chǎn)生縱向壓縮和橫向振動形變，收集這些細(xì)微變化并演算出橫向剪切波速度值，結(jié)合實時超聲成像功能，可實現(xiàn)對感興趣區(qū)域組織的彈性程度的實時評估。ARFI的檢測結(jié)果以檢測組織的剪切波速度(SWS)表示。多項Meta分析發(fā)現(xiàn)，ARFI診斷肝硬化的敏感度及特異度均可達(dá)87%，ROC曲線下面積超過0.90，是無創(chuàng)診斷早期肝硬化的較好方法[17]。但也有研究認(rèn)為，ARFI能敏感地發(fā)現(xiàn)早期肝纖維化(F1～F2)，而對肝硬化和非肝硬化的鑒別則較為困難。與FibroScan相比較，ARFI的優(yōu)勢是可以選擇檢測區(qū)域，避免局部的血管、膽管以及其他病損和不均勻病變對檢測結(jié)果的影響，適用于有腹水及脂肪變性的患者。關(guān)于肝組織炎性反應(yīng)及壞死是否影響ARFI診斷目前存在爭議。早期研究多數(shù)認(rèn)為，肝組織炎性反應(yīng)及壞死的ARFI診斷結(jié)果并無明顯影響。但近年的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，在相同肝纖維化程度下，轉(zhuǎn)氨酶升高的患者經(jīng)ARFI測得的SWS略高于轉(zhuǎn)氨酶正常者。有些研究比較了ARFI與TE的優(yōu)劣，結(jié)果不盡相同。大部分研究認(rèn)為ARFI與TE診斷肝纖維化及肝硬化的準(zhǔn)確度相似[18]。但Friedrich-Rust等[19]的一項多中心臨床研究認(rèn)為，ARFI與TE診斷肝硬化的準(zhǔn)確度分別為97%及93%，ARFI略優(yōu)于TE。但有研究則發(fā)現(xiàn)TE診斷肝硬化準(zhǔn)確度略高于ARFI。總之，ARFI診斷早期肝硬化目前仍屬于臨床探索階段，不同研究結(jié)果存在一定差異，其對于早期肝硬化診斷價值還未完全明確，其在診斷不同病因?qū)е碌母卫w維化及肝硬化的cut-off值有待進(jìn)一步探討。

2.4SWE

與TE相似，SWE也是基于局部剪切波通過組織的速度來測定早期肝硬化和肝纖維化，但與ARFI、TE單一的剪切波在固定的頻率作用不同，SWE使用輻射和極速成像技術(shù)，可同時發(fā)出多個頻率不同的脈沖波，以實時遠(yuǎn)程操控產(chǎn)生和追蹤短暫的平面剪切波在體內(nèi)傳播，達(dá)到多個切面同時探測的效果[20]。與ARFI、TE相比較，SWE被認(rèn)為能更準(zhǔn)確全面地反映肝臟的硬變程度，并有望克服腹水、肥胖等因素對檢測結(jié)果的影響。Samir等[21]研究發(fā)現(xiàn)，肝右上葉的SWE值與肝活組織檢查所示肝纖維化程度的相關(guān)性最好，以該部位SWE值判斷F2～F4期肝纖維化的ROC曲線下面積分別為0.77、0.82、0.82，認(rèn)為SWE是判斷早期肝硬化的較好方法。Cassinotto等[20]比較了FibroScan、ARFI、SWE對于早期肝硬化的診斷效率，發(fā)現(xiàn)它們對早期肝硬化的診斷的ROC曲線下面積分別為0.83、0.81、0.89，認(rèn)為SWE的診斷效率高于ARFI和FibroScan。目前SWE在臨床的應(yīng)用屬于起步階段，研究報道較少，其檢測結(jié)果的可重復(fù)性尚待檢驗，但SWE仍被認(rèn)為是近期最有可能取代Fibroscan的肝硬化早期無創(chuàng)診斷技術(shù)，值得進(jìn)一步開展大規(guī)模前瞻性臨床研究以證實其在不同病因所致肝纖維化及肝硬化的檢測中的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度[4]。

3三維超聲成像技術(shù)應(yīng)用于早期肝硬化診斷的探索

新型3D超聲重建技術(shù)可較好地顯示整個纖維結(jié)構(gòu)，有可能用于肝硬化、肝纖維化的早期診斷。Yamada等[6]對尸肝行超聲三維成像檢測，計算肝纖維提取指數(shù)(FER)，即纖維總體積與肝臟總體積的比值，發(fā)現(xiàn)FER與肝纖維化分期具有良好的相關(guān)性，其判斷輕度肝硬化的敏感度為62%、特異度為75%、陽性預(yù)測值為78%，診斷肝硬化的ROC曲線下面積為0.83，認(rèn)為該方法可用于確診早期肝硬化。然而，臨床獲取良好的三維圖像可能受檢測者手法、受檢者骨骼遮擋等的影響，此外該方法在不同程度纖維化中的cut-off值也尚未建立，在臨床應(yīng)用該技術(shù)尚需克服上述技術(shù)難題。

4超聲造影在早期肝硬化診斷中的應(yīng)用

超聲造影被譽為繼二維超聲、多普勒和彩色血流成像后超聲技術(shù)的第三次革命。超聲造影可以很好地反映肝臟的血流灌注，從而評價纖維化及肝硬化的程度。2005年Lim等[22]利用超聲造影檢測85例慢性丙型肝炎患者的肝靜脈通過時間(HVTT)和頸動脈延遲時間(CDT)，發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化程度的加重，HVTT 和CDT逐漸下降，以HVTT≤21 s診斷肝硬化的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為100%、80%、74%、100%，認(rèn)為HVTT是診斷丙型肝炎所致肝硬化的良好的無創(chuàng)指標(biāo)。Shi等[23]利用超聲造影檢測肝動脈-肝靜脈通過時間(HA-HVTT)及門靜脈-肝靜脈通過時間(PV-HVTT)，發(fā)現(xiàn)肝硬化早期就可出現(xiàn)血流動力學(xué)改變，造影劑可繞過正常肝血竇而通過交通支等進(jìn)入肝靜脈，導(dǎo)致HA-HVTT和PV-HVTT顯著縮短，因此HA-HVTT和PV-HVTT也有可能成為診斷早期肝硬化的良好指標(biāo)。

5結(jié)語

超聲診療技術(shù)的不斷創(chuàng)新與發(fā)展為早期肝硬化的診斷提供了更加準(zhǔn)確、方便、有效、無創(chuàng)的診斷方法。越來越多的國內(nèi)外學(xué)者持續(xù)關(guān)注超聲技術(shù)應(yīng)用于早期肝硬化診斷的進(jìn)展。相信隨著研究的深入，未來超聲診斷早期肝硬化的各種方法、指標(biāo)、參數(shù)將不斷規(guī)范，形成完整、可操作性強、可重復(fù)性良好的無創(chuàng)性診斷方案，在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：林磊)

通信作者：曾欣，Email: zengxinmd1978@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.008

(收稿日期：2016-01-20)