姚海強(qiáng)　李玲孺　王　濟(jì)　鄭亞琳　孫冉冉　趙時鵬　李長明　武彥伶　王　琦

從痰濕體質(zhì)角度探討高同型半胱氨酸血癥的防治

姚海強(qiáng)李玲孺王濟(jì)鄭亞琳孫冉冉趙時鵬李長明武彥伶王琦

高同型半胱氨酸血癥與多種慢性疾病密切相關(guān)，并且是動脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險因素。文章從中醫(yī)體質(zhì)學(xué)的角度對高同型半胱氨酸血癥與痰濕體質(zhì)共同的遺傳及環(huán)境等影響因素，以及氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等共同的病理機(jī)制進(jìn)行探討，論述痰濕體質(zhì)是高同型半胱氨酸血癥的發(fā)病土壤，并提出可從中醫(yī)體質(zhì)學(xué)及調(diào)整痰濕體質(zhì)的角度入手，為高同型半胱氨酸血癥的治療以及其并發(fā)癥的預(yù)防提供新的視角和切實(shí)可行的干預(yù)措施。

高同型半胱氨酸血癥； 中醫(yī)體質(zhì)； 心腦血管疾病

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是體內(nèi)3種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，正常空腹?fàn)顟B(tài)下Hcy血漿濃度為5～15 μmol/L，由于遺傳性或獲得性因素使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值，即稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）。近年來大量研究證實(shí)，Hcy水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化及慢性腎病等疾病高度相關(guān)，HHcy是動脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險因素［1］。然而關(guān)于HHcy的治療，目前西醫(yī)主要通過使用葉酸、維生素B6、維生素B12或甜菜堿等。但是進(jìn)一步調(diào)查研究顯示，用這些藥物雖然可降低患者血漿Hcy濃度，然而并不能減少腦卒中及冠心病的復(fù)發(fā)和死亡［2］。還有研究表明，葉酸用量超過1 mg/d會引起與維生素B12缺乏有關(guān)的神經(jīng)病變，包括癡呆、感覺異常及共濟(jì)失調(diào)等［3］。所以西藥降低血漿Hcy濃度對于防治缺血性血管疾病的近期療效和遠(yuǎn)期效果尚未確定。

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)中體質(zhì)的概念是指在人體生命過程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎(chǔ)上所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)方面綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)［4］。從中醫(yī)體質(zhì)學(xué)的視角亦可對HHcy的病因病機(jī)進(jìn)行新的闡釋，本文茲從影響因素、致病機(jī)制等方面對痰濕體質(zhì)與HHcy之間的相關(guān)性進(jìn)行探討，并提出從干預(yù)痰濕體質(zhì)的角度為HHcy的防治提供新的思路及手段。

1　痰濕體質(zhì)與高同型半胱氨酸血癥有相似的影響因素

1.1遺傳因素

體質(zhì)的形成與遺傳因素關(guān)系密切，稟賦遺傳論為中醫(yī)體質(zhì)學(xué)四大基本原理之一，認(rèn)為稟賦遺傳是決定體質(zhì)形成和發(fā)展的主要內(nèi)在因素，不同個體的體質(zhì)特征分別有著各自不同的遺傳背景，這種由遺傳背景所決定的體質(zhì)差異是維持個體體質(zhì)特征相對穩(wěn)定性的一個重要因素［4］。如元代醫(yī)家王珪《泰定養(yǎng)生主論》道：“父母俱有痰疾，我稟此疾，則與生俱生也?！保?］又如陳修園《醫(yī)學(xué)實(shí)在易·素盛一條》所論：“素稟之氣，由于先天?！薄按蟮炙胤A之盛，從無所苦，惟是濕痰頗多?！保?］則可知痰濕體質(zhì)的形成與先天稟賦密切相關(guān)，若父母體質(zhì)痰濕壅盛，則亦可影響后代從而具有痰濕體質(zhì)的傾向，表現(xiàn)出一定的遺傳因素影響。

而HHcy的發(fā)病與遺傳因素亦有著顯著的相關(guān)性，同型半胱氨酸代謝途徑中的關(guān)鍵酶基因突變是其發(fā)生的重要遺傳因素之一。比如在Hcy的代謝過程中亞甲基四氫葉酸還原酶 （methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）常于C677T點(diǎn)發(fā)生基因突變，導(dǎo)致血液葉酸濃度和紅細(xì)胞數(shù)降低，從而造成血漿Hcy濃度升高［7］。另外先天性胱硫醚縮合酶（cystathionase，CBS）缺陷癥或胱氨酸尿癥純合子表現(xiàn)為CBS嚴(yán)重缺乏，影響Hcy轉(zhuǎn)硫化途徑的代謝，從而亦可引起Hcy濃度升高［8］。甲硫氨酸合成酶（methioninesynthase，MS），可催化同型半胱氨酸再甲基化合成甲硫氨酸，MS基因編碼區(qū)域有33個外顯子和32個內(nèi)含子，不同位點(diǎn)的突變皆可對MS的功能造成影響，從而導(dǎo)致Hcy的代謝障礙而含量升高而引發(fā)HHcy［9］。故而可知痰濕體質(zhì)與HHcy皆與遺傳因素密切相關(guān)，符合中醫(yī)體質(zhì)學(xué)的稟賦遺傳論原理。

1.2環(huán)境因素

環(huán)境制約論為中醫(yī)體質(zhì)學(xué)的基本原理之一，認(rèn)為生活條件及飲食構(gòu)成對體質(zhì)的形成具有重要的影響。除先天遺傳因素以外，后天的飲食起居以及地理氣候等因素皆可對體質(zhì)的形成起到一定的作用。若嗜食膏粱厚味、油膩腥膻，致水液內(nèi)停而釀濕生痰，易形成以黏滯重濁為主要特征的痰濕體質(zhì)?！端貑枴て娌≌摗吩唬骸胺收吡钊藘?nèi)熱，甘者令人中滿”，《素問·痹論》所載：“飲食自倍，腸胃乃傷”，又如沈金鰲《雜病源流犀燭》：“由于脾胃寒濕生痰，或飲啖過度，好食油面豬脂，以致脾氣不利，壅滯為痰?！保?0］由于飲食不節(jié)，痰濕凝滯，進(jìn)而導(dǎo)致脾失健運(yùn)不能升清降濁，造成體內(nèi)水液代謝的失調(diào)，而導(dǎo)致痰濕體質(zhì)的形成。

現(xiàn)代研究表明飲食偏嗜亦可引起HHcy，過多攝入高動物蛋白飲食，由于其甲硫氨酸含量較高故而可引起Hcy水平升高。而經(jīng)常攝入低蛋白飲食以及富含膳食纖維的水果蔬菜，則可顯著降低高血清Hcy水平，大魚大肉和肥甘厚味可導(dǎo)致對葉酸、維生素B6、維生素B12的相對攝入不足，近年來實(shí)驗(yàn)和臨床研究均發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)因素與HHcy發(fā)病密切相關(guān)，此亦正符合中醫(yī)體質(zhì)學(xué)環(huán)境制約論的原理。

2　痰濕體質(zhì)是高同型半胱氨酸血癥的病理基礎(chǔ)

2.1痰濕體質(zhì)及HHcy與氧化應(yīng)激密切相關(guān)

通過檢測HHcy患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，顯示HHcy患者血漿Hcy與丙二醛（malondialdehyde，MDA）呈正相關(guān)，與谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、對氧磷酯酶 1（paraoxonase，PON1）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、一氧化氮（nitric oxide，NO）呈明顯負(fù)相關(guān)［11］。由于Hcy在氧化過程中產(chǎn)生過多的過氧化物及活性氧，損傷NO/L-精氨酸系統(tǒng)，并直接抵制抗氧化酶活性，從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激，并降低抗氧化能力。前期研究表明痰濕體質(zhì)與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，痰濕體質(zhì)相關(guān)基因及單核苷酸多態(tài)型篩選研究結(jié)果顯示“PPARGC1A”是入選基因之一，PPARGC1A是PPARγ的協(xié)同因子，調(diào)節(jié)糖脂代謝，而其他候選基因如FADS3是脂肪酸去飽和酶，具有氧化還原酶活性，PPARGC1A本身也與脂肪酸氧化密切相關(guān)，為其與氧化應(yīng)激之間密切相關(guān)提供了有力證據(jù)［12］，說明痰濕體質(zhì)具有氧化應(yīng)激的分子特征，氧化應(yīng)激現(xiàn)象在痰濕體質(zhì)未病狀態(tài)下即存在［13］。

2.2痰濕體質(zhì)及HHcy與胰島素抵抗密切相關(guān)

研究證實(shí)HHcy可通過在脂肪組織中誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而促進(jìn)胰島素抵抗（insulin resistance，IR）［14］。然而前期研究表明IR與痰濕體質(zhì)密切相關(guān)［15］，痰濕壅盛型高血壓患者較其他證型有著更明顯的IR［16］，2型糖尿病及其前期皆與痰濕體質(zhì)關(guān)系密切［17］，雖然中醫(yī)辨證分析IR具有不同的證型，然而脾虛痰濕貫穿IR病理過程的始終。此外通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)與IR相關(guān)的疾病，諸如糖尿病、腦中風(fēng)、高血壓、冠心病等疾病皆與痰濕體質(zhì)密切相關(guān)［18］，亦可反證痰濕體質(zhì)與IR具有一定的相關(guān)性。

綜上可知，HHcy與痰濕體質(zhì)皆與氧化應(yīng)激及胰島素抵抗密切相關(guān)。根據(jù)中醫(yī)體質(zhì)學(xué)“體病相關(guān)”原理并結(jié)合前期研究可知痰濕體質(zhì)代謝紊亂性疾病，由此可推論痰濕體質(zhì)或?yàn)镠Hcy的病理基礎(chǔ)。

3　從中醫(yī)體質(zhì)角度探討高同型半胱氨酸血癥的防治

HHcy可影響凝血功能導(dǎo)致血栓形成，并可損傷血管內(nèi)皮，引起脂質(zhì)過氧化進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動脈粥樣斑塊的形成，可引起冠脈狹窄甚至閉塞。中醫(yī)認(rèn)為HHcy的病機(jī)主要為臟腑功能失調(diào)、氣血循行不暢、津液運(yùn)化障礙，導(dǎo)致痰濁內(nèi)停，并進(jìn)而可致瘀血阻滯。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)冠心病痰瘀互阻型患者Hcy水平高于氣滯血瘀型和心虛血瘀型，故而可由此推論Hcy水平升高與痰濁有關(guān)［19］。并且臨床中通過運(yùn)用化痰祛瘀治法對HHcy的證治取得一定的療效，如運(yùn)用瓜蔞薤白半夏湯、半夏白術(shù)天麻湯、黃連溫膽湯等方劑治療HHcy并發(fā)冠心病、高血壓等疾病，可有效降低Hcy，更可反證HHcy與痰濕病理因素關(guān)系密切，從而為從痰濕體質(zhì)角度論治HHcy提供了實(shí)踐依據(jù)。

然而目前中醫(yī)藥對 HHcy的治療，多僅是局限在與HHcy相關(guān)的疾病的證治，缺乏對HHcy自身的主導(dǎo)病機(jī)的深層認(rèn)識，并亟需制定針對HHcy特異性的治療方案，并且對于HHcy尚未并發(fā)心腦血管諸疾病的早期階段，亦缺乏有效的防治措施。以上從中醫(yī)體質(zhì)學(xué)的角度進(jìn)行分析可知，HHcy與痰濕體質(zhì)密切相關(guān)，并且在一定程度上又與血瘀體質(zhì)相關(guān)，故而可從調(diào)整偏頗體質(zhì)的角度入手對HHcy進(jìn)行治療，并且在HHcy尚未并發(fā)其他疾病的初期，通過調(diào)體干預(yù)而防范于未然，體現(xiàn)中醫(yī)體質(zhì)學(xué)未病先防、欲病早治、既病防變，“三級預(yù)防”體系的優(yōu)勢［20］，可大范圍地實(shí)現(xiàn)對HHcy的篩查預(yù)警，并為其并發(fā)癥的防治提供有效的早期干預(yù)方案，為踐行中醫(yī)“治未病”的學(xué)術(shù)理念提供切實(shí)可行的措施。

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（本文編輯：韓虹娟）

R259

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.06.020

國家自然科學(xué)基金（81030064）；北京中醫(yī)藥大學(xué)在讀研究生項目（2015-JYB-XS006）；北京中醫(yī)藥大學(xué)中青年教師項目（2015-JYB-JSMS005、2015-JYB-JSMS004）

100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院［姚海強(qiáng)（博士研究生）、李玲孺、王濟(jì)、孫冉冉、趙時鵬、李長明、武彥伶、王琦］；首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院（鄭亞琳）

姚海強(qiáng)（1986-），2013級在讀博士研究生。研究方向：體質(zhì)分類與體病相關(guān)機(jī)制研究。E-mail：simonyhq@yeah.net

王琦（1943-），碩士，國醫(yī)大師，教授。研究方向：中醫(yī)體質(zhì)學(xué)、中醫(yī)原創(chuàng)思維、中醫(yī)男科學(xué)。E-mail：wangqi710@126.com

2015-10-29）