王鵬，奚敏，余永勝，臧國慶，湯正好

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院感染病科，上海 200233

?

·綜述·

鮑曼不動桿菌中外排泵介導(dǎo)耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

王鵬，奚敏，余永勝，臧國慶，湯正好

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院感染病科，上海 200233

外排泵的過表達(dá)是目前導(dǎo)致鮑曼不動桿菌多重耐藥的最重要機(jī)制之一，詳細(xì)了解這一復(fù)雜機(jī)制有助于盡快找到有效的防治策略。目前，鮑曼不動桿菌中已被報(bào)道的外排泵家族包括耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化(resistance-nodulation-cell division，RND)家族、主要協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族(major facilitator superfamily，MFS)、多藥及毒性化合物外排(multidrug and toxic compound extrusion，MATE)家族、小多重耐藥(small multidrug resistance，SMR)家族。它們之中既有通過染色體介導(dǎo)的外排泵，也有通過質(zhì)粒等遺傳元件介導(dǎo)的外排泵。外排底物可呈現(xiàn)多樣性，也可呈現(xiàn)專一性。本文就上述外排泵的種類、功能和調(diào)控機(jī)制進(jìn)行綜述。

外排泵；過表達(dá)；鮑曼不動桿菌；多重耐藥

隨著抗生素使用頻率和強(qiáng)度不斷增加，醫(yī)院內(nèi)多重耐藥和泛耐藥鮑曼不動桿菌的發(fā)現(xiàn)率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢[1-2]。即使在抗生素嚴(yán)格限制使用的歐洲和美國，也無法避免細(xì)菌耐藥性不斷上升的困擾。2013年美國疾病預(yù)防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)已將包括鮑曼不動桿菌在內(nèi)的18種致病菌對健康的威脅等級設(shè)定為“急迫”或“嚴(yán)重”[3]。鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜，其中外排泵介導(dǎo)的耐藥是近年來研究最多也是導(dǎo)致多重耐藥的最重要原因之一[4-5]。本文對鮑曼不動桿菌中與耐藥相關(guān)的外排泵種類、功能及其調(diào)控機(jī)制進(jìn)行綜述。

1　外排泵的分類及其在鮑曼不動桿菌中的特點(diǎn)

目前公認(rèn)的外排泵分類是基于蛋白質(zhì)組成，使用系統(tǒng)發(fā)育群建立?？稍诰€檢索相關(guān)泵蛋白(http://www.tcdb.org)和基因序列 (http://www.membranetransport.org)信息[6-7]。其中，對細(xì)菌多重耐藥起重要作用的外排泵家族主要有5類，分別是耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化(resistance-nodulation-cell division，RND) 家族、主要協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族(major facilitator superfamily，MFS)、多藥及毒性化合物外排(multidrug and toxic compound extrusion，MATE)家族、小多重耐藥(small multidrug resistance，SMR)家族和ATP-結(jié)合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。除ABC泵的活動依靠ATP供能外，其余泵活動的能量均來源于質(zhì)子動力勢。如果外排泵的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)由三聯(lián)復(fù)合物構(gòu)成(如RND家族在鮑曼不動桿菌中的AdeABC)，包括內(nèi)膜蛋白、膜融合蛋白和外膜蛋白，則可將抗生素直接排出細(xì)菌外膜，引起細(xì)菌耐藥表型的顯著變化；如果亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)僅僅是單個(gè)位于內(nèi)膜的泵(如MFS在鮑曼不動桿菌中的TetB)，則只能將抗生素排出內(nèi)膜，遇到親脂性抗生素仍可通過擴(kuò)散方式再次進(jìn)入內(nèi)膜，細(xì)菌耐藥表型不一定出現(xiàn)明顯變化[5]。除ABC家族外，其余家族外排泵均在鮑曼不動桿菌中被報(bào)道過。鮑曼不動桿菌的外排泵可由染色體介導(dǎo)，也可由一些獲得性遺傳元件介導(dǎo)。目前，已知染色體編碼的外排系統(tǒng)包括7個(gè)RND家族泵，30個(gè)MFS泵和多個(gè)MATE、SMR或ABC家族泵。獲得性遺傳元件如質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子或整合子等也可編碼外排泵，在不同菌株或菌種之間水平傳播，包括部分MFS、MATE家族和SMR家族外排泵[5,8]。

2　RND家族外排泵

RND家族外排泵主要由染色體編碼，三聯(lián)復(fù)合物構(gòu)成，可外排多種不同類型的抗生素，包括新型甘氨酰環(huán)素類的替加環(huán)素。除在鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌中表達(dá)外，其在革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌中也有表達(dá)。鮑曼不動桿菌中最常見的RND家族外排泵包括AdeABC、AdeIJK和AdeFGH共3種[8]。

2.1AdeABC

AdeABC是鮑曼不動桿菌中第1個(gè)被證實(shí)的RND家族外排泵。其操縱子可編碼膜融合蛋白AdeA、多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AdeB和外膜蛋白AdeC(或AdeK) 三聯(lián)復(fù)合物，由位于其上游的adeRS操縱子調(diào)控雙組分系統(tǒng)AdeR-AdeS的表達(dá)[9]。該系統(tǒng)過表達(dá)可外排氨基糖苷類、β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、四環(huán)素類、替加環(huán)素和甲氧芐氨嘧啶而導(dǎo)致耐藥[10]。許多證據(jù)表明，adeRS突變導(dǎo)致AdeABC泵過表達(dá)，如AdeR的116位脯氨酸突變?yōu)榱涟彼?、AdeS的153位蘇氨酸突變?yōu)榈鞍彼?、AdeS中ISAba1轉(zhuǎn)座子插入并攜帶強(qiáng)啟動子[9,11-12]。也有研究在1株替加環(huán)素敏感鮑曼不動桿菌中發(fā)現(xiàn)同時(shí)有2個(gè)adeR和4個(gè)adeS突變位點(diǎn)，表明adeR和adeS突變后的結(jié)構(gòu)特異性才能引起表達(dá)水平的變化[13]。AdeABC對碳青霉烯類的作用還存在爭議。雖然有證據(jù)表明臨床菌株中adeB過表達(dá)與碳青霉烯類的耐藥水平相關(guān)，但在泵抑制劑間-氯苯腙羰基氰化物(carbonyl cyanidem-chlorophenyl hydrazone，CCCP)有效的臨床菌株中發(fā)現(xiàn)adeB表達(dá)水平并未出現(xiàn)明顯升高，這可能與同時(shí)合并多種耐藥機(jī)制相關(guān)，如產(chǎn)D類碳青霉烯酶等[14]。

2.2AdeIJK

AdeIJK是臨床株BM4454中被證實(shí)的第2個(gè)鮑曼不動桿菌RND家族外排泵。泵系統(tǒng)包括膜融合蛋白AdeI、多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AdeJ和外膜蛋白AdeK。其中AdeJ屬于AcrB蛋白家族，與大腸埃希菌的AcrB有57%的同源性[15]。AdeIJK泵由位于adeIJK上游的tetR型調(diào)控子adeN調(diào)控。adeN失活可導(dǎo)致adeJ表達(dá)水平提高5倍，同時(shí)細(xì)菌對抗生素的敏感性降低[16]。該系統(tǒng)過表達(dá)可外排β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氯霉素、利福平、夫西地酸、四環(huán)素類、新生霉素、林可霉素、甲氧芐啶而導(dǎo)致耐藥，但對氨基糖苷類沒有影響[15]。AdeIJK泵和AdeABC泵在外排某些抗生素時(shí)存在協(xié)同作用。有研究表明，AdeIJK泵或AdeABC泵失活可導(dǎo)致替加環(huán)素的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)分別降低3倍和8倍，而同時(shí)失活2個(gè)泵可使MIC降低85倍。以前有研究報(bào)道，過表達(dá)adeIJK可能對宿主細(xì)胞如大腸埃希菌和鮑曼不動桿菌產(chǎn)生細(xì)胞毒性，但最近有報(bào)道證實(shí)毒性的發(fā)生需表達(dá)水平到達(dá)一定階段才可能出現(xiàn)[12,15]。

2.3AdeFGH

AdeFGH是鮑曼不動桿菌中第3個(gè)被發(fā)現(xiàn)的RND家族外排泵。泵系統(tǒng)包括膜融合蛋白AdeF、多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AdeG和外膜蛋白AdeH。由于不在野生株內(nèi)持續(xù)表達(dá)，所以該蛋白并不參與天然耐藥機(jī)制。LysR型轉(zhuǎn)錄調(diào)控子(LysR-type transcription regulator，LTTR)adeL位于adeFGH操作子基因上游。在adeL與adeF基因間區(qū)有一個(gè)調(diào)節(jié)adeL和adeFGH表達(dá)的重疊啟動子，其中包括LTTR盒中與DNA綁定的典型結(jié)構(gòu)TTA-N7-TAA[17-18]。有研究發(fā)現(xiàn)，在3株自發(fā)性耐藥的adeFGH高表達(dá)株中，1株在adeL的C端出現(xiàn)氨基酸突變(119位蘇氨酸突變?yōu)橘嚢彼?，另有1株在adeL的C端出現(xiàn)部分缺失(最后11個(gè)氨基酸殘基缺如)，提示這些區(qū)域突變會影響其多聚化及對RNA聚合酶的調(diào)控，從而導(dǎo)致過表達(dá)[19]。AdeFGH泵對抗菌藥物的外排存在特異性。adeFGH過表達(dá)株對氟喹諾酮類、氯霉素、克林霉素和甲氧芐啶高水平耐藥，對四環(huán)素類和磺胺甲唑敏感性降低，對β內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類沒有影響。此外，其還可介導(dǎo)對臨床常用殺菌劑的耐藥，包括氯己定(洗必泰)、三氯生等，且與AdeABC協(xié)同外排氯霉素、氟喹諾酮類和四環(huán)素類抗生素[17,20]。

2.4其他類型的RND家族外排泵

AdeA-AdeA2-AdeB(包括1對AdeA)是最近被證實(shí)與AdeAB同類型的外排泵，過表達(dá)表現(xiàn)為對替加環(huán)素耐藥。另外一個(gè)被猜測的RND家族外排泵——AdeT 可能與氨基糖苷類耐藥相關(guān)。AbeD也是一個(gè)RND家族泵，其基因突變可降低鮑曼不動桿菌適應(yīng)外界生存環(huán)境的能力，且AbeD失活可增加對頭孢曲松、慶大霉素、利福平和妥布霉素的敏感性。該基因由SoxR調(diào)控[21-23]。

3　MFS外排泵

MFS外排泵由單個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)成。根據(jù)結(jié)構(gòu)，主要分為兩類：DHA1(12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域)和DHA2(14個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域)。可由染色體介導(dǎo)，也可由質(zhì)粒等遺傳元件介導(dǎo)[2]，轉(zhuǎn)運(yùn)抗生素具有特異性。在鮑曼不動桿菌中，最重要的MFS是對四環(huán)素類耐藥的Tet。

3.1Tet

tet是一類介導(dǎo)對四環(huán)素類耐藥的基因，包括3種耐藥機(jī)制，分別是外排泵、核糖體保護(hù)和四環(huán)素修飾。鮑曼不動桿菌中的Tet外排泵包括TetA、TetB、Tet39和TetG等[24-26]。它們可存在于轉(zhuǎn)座子上，插入不同類型的質(zhì)粒而水平傳播。沒有四環(huán)素時(shí)，阻遏蛋白阻止Tet蛋白的翻譯；而出現(xiàn)四環(huán)素-Mg2+復(fù)合物時(shí)，可綁定阻遏蛋白，改變阻遏蛋白的構(gòu)象，允許Tet蛋白的翻譯。tetA在鮑曼不動桿菌中的發(fā)生率為14%～46%，僅外排四環(huán)素；而tetB的發(fā)生率約為50%，除四環(huán)素外還外排米諾環(huán)素。它們均對替加環(huán)素沒有影響[27-28]。tetA和tetB由位于其上游的tetR基因調(diào)控，可在類似Tn1721的轉(zhuǎn)座子上傳播。還有研究表明，tetB在質(zhì)粒中的傳播與ISCR2密切相關(guān)[24,29-30]。tet39表達(dá)表現(xiàn)為對四環(huán)素耐藥，但對米諾環(huán)素沒有影響。從美國軍隊(duì)醫(yī)院分離的多重耐藥鮑曼不動桿菌-醋酸鈣不動桿菌復(fù)合體中發(fā)現(xiàn)，37.1%(33/89) 菌株攜帶tet39基因[31]。Fournier等在多重耐藥鮑曼不動桿菌AYE中發(fā)現(xiàn)，處于abaR1耐藥島上類似Tn1721的轉(zhuǎn)座子除包含tetR和tetA外，還有tetG基因，目前尚在進(jìn)一步研究[25]。

3.2CraA

CraA于2009年由Roca等報(bào)道，是在鮑曼不動桿菌中發(fā)現(xiàn)由orf3基因編碼、僅外排氯霉素、由染色體介導(dǎo)的外排泵。與大腸埃希菌外排泵MdfA同源，但后者外排底物譜相對更寬。使用泵抑制劑苯丙氨酸-精氨酸-β-萘酰胺(Phe-Arg-β-naphthylamide，PAβN)使其失活后可致鮑曼不動桿菌對氯霉素的耐藥性降低128倍。目前尚不清楚該泵是否持續(xù)性表達(dá)或僅在過表達(dá)后表現(xiàn)耐藥。除氯霉素外，遇到氯化鈉也會出現(xiàn)過表達(dá)[32]。

3.3AmvA

AmvA是一個(gè)染色體介導(dǎo)的具有12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)。與其他MFS泵的基因序列有超過50%的相似性。主要外排染料、消毒劑和洗滌劑。紅霉素是其唯一影響的抗生素，若使用泵抑制劑CCCP使AmvA失活，可致紅霉素MIC降低4倍[33]。

3.4CmlA/FlorA

CmlA/FlorA是目前為止唯一報(bào)道過的鮑曼不動桿菌中與氯霉素耐藥相關(guān)的獲得性外排泵。使用比較基因組學(xué)方法，F(xiàn)ournier等在多重耐藥鮑曼不動桿菌AYE中一個(gè)86 kb的abaR1耐藥島上發(fā)現(xiàn)cmlA和florA基因，主要表現(xiàn)對酰胺醇類耐藥[25]。

4　MATE家族外排泵

AbeM是由氫離子耦合產(chǎn)生質(zhì)子動力勢供能的染色體介導(dǎo)的MATE家族外排泵，于2004年在不動桿菌ADP1全基因組測序中首次發(fā)現(xiàn)。其與副溶血弧菌的NorM有75%的相似性，與大腸埃希菌的YdhE有76%的相似性，與銅綠假單胞菌的PmpM有77%的相似性。Su等將鮑曼不動桿菌的abeM基因克隆到大腸埃希菌KAM32中，過表達(dá)可使卡那霉素、紅霉素、氯霉素和甲氧芐啶MIC增加2倍，使喹諾酮類和慶大霉素MIC增加4倍[34]。

5　SMR家族外排泵

SMR泵是一類位于細(xì)菌內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。AbeS是鮑曼不動桿菌中染色體編碼的SMR家族外排泵，與大腸埃希菌的EmrE同源。應(yīng)用泵抑制劑CCCP使其失活，可致氯霉素、氟喹諾酮類、紅霉素和新生霉素MIC降低3～8倍[35]。

6　結(jié)語

面對持續(xù)的抗生素壓力，外排泵過表達(dá)和獲得耐藥基因已成為細(xì)菌多重耐藥、持續(xù)存活和快速適應(yīng)環(huán)境的成功策略。由于外排泵調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，外排底物多樣，可共存且有協(xié)同作用，給臨床治療和新藥研發(fā)帶來了極大困難。雖然現(xiàn)有的外排泵抑制劑由于劑量和毒性的原因無法應(yīng)用于臨床，但隨著各種新型泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)，特別是對天然植物中含有的泵抑制劑的挖掘[36-38]，期待在不久的將來可制備出能用于臨床的泵抑制劑，從而解決細(xì)菌外排泵所致多重耐藥的難題。

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.TANG Zhenghao，E-mail：tzhhao@163.com

Research advance in efflux-mediated antibiotic resistance ofAcinetobacterbaumannii

WANG Peng,XI Min,YU Yongsheng,ZANG Guoqing,TANG Zhenghao

Department of Infectious Diseases,Shanghai Sixth People’s Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200233,China

The overexpression of efflux pump is one of the most important multidrug-resistant mechanisms inAcinetobacterbaumannii(A.baumannii).The understanding of their complicated mechanisms will help to find out efficient coping strategy.So far four prominent families of efflux transporters inA.baumanniihave been reported,including resistance-nodulation-cell division (RND) superfamily,major facilitator superfamily (MFS),multidrug and toxic compound extrusion (MATE) superfamily,and small multidrug resistance (SMR) superfamily.They can be divided into chromosomally encoded efflux system and acquired efflux system.The substrates are also distinguished among different efflux transporters.In this review,the classification,function and regulation of efflux pumps inA.baumanniiare described.

Efflux pump; Overexpression;Acinetobacterbaumannii; Multidrug resistance

國家自然科學(xué)基金(81302810)

湯正好

2016-06-07)