楊永濤　屈昌民　李連勇

中國人民解放軍第306醫(yī)院消化內(nèi)科(100102)

腸道菌群在結(jié)直腸癌中的作用及其機制

楊永濤屈昌民李連勇*

中國人民解放軍第306醫(yī)院消化內(nèi)科(100102)

摘要諸多研究表明腸道細菌是結(jié)直腸癌(CRC)的致病因素。目前研究已發(fā)現(xiàn)可增加CRC風(fēng)險的相關(guān)菌屬。腸道細菌可通過對腸黏膜上皮細胞作用，如影響DNA完整性、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進細胞增殖、改變干細胞動力學(xué)等，促進CRC發(fā)生。調(diào)整腸道菌群有望成為預(yù)防或治療CRC的手段。本文就腸道菌群在CRC中的作用及其機制作一綜述。

關(guān)鍵詞腸道菌群；結(jié)直腸腫瘤；環(huán)境因素；炎癥；基因

微生物參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，至少15%的腫瘤由感染因素引起[1]。結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是世界第三大惡性腫瘤，息肉-腺瘤-癌是CRC的主要演變模式。大部分CRC呈散發(fā)性，提示環(huán)境因素而非遺傳因素是CRC的主要誘因。結(jié)腸中的細菌含量約為小腸中的1010倍，同時結(jié)腸癌的發(fā)生率約為小腸癌的12倍[2]，說明腸道菌群在腸道腫瘤中發(fā)揮重要作用。既往研究表明西方化飲食方式與CRC的發(fā)生密切相關(guān)，飲食結(jié)構(gòu)引起的腸道菌群變化可能介導(dǎo)了CRC發(fā)生[3]。腸道菌群可通過產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，誘導(dǎo)黏膜免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞增殖等方式促進CRC發(fā)生。本文就腸道菌群在CRC中的作用及其機制作一綜述。

一、腸道菌群的組成和功能

腸道菌群是由超過1 000余種細菌組成的復(fù)雜微生物群落。由于不同節(jié)段腸管的傳輸時間、pH值、氧含量、營養(yǎng)成分、分泌功能等的不同，細菌在腸道不同節(jié)段的定植存在差異[4]。腸道中的細菌群落主要集中于結(jié)直腸(每克腸內(nèi)容物約含1012個細菌)，主要為厭氧的硬壁菌門和擬桿菌門，此外亦包括放線菌門、變形菌門、疣微菌門等[5]。盡管超過80%的腸道細菌不能體外培養(yǎng)，但DNA序列分析使腸道菌群的分類和定量成為可能。通過提取糞便細菌DNA進行全基因組測序發(fā)現(xiàn)，雖然不同個體間腸道菌群存在差別，但成年后個體腸道菌群可保持相對穩(wěn)定。對歐洲健康志愿者糞便細菌DNA測序發(fā)現(xiàn)，根據(jù)優(yōu)勢菌屬的種類，可將腸道菌群分為三個“腸型”，即擬桿菌屬型、普氏菌屬型和瘤胃球菌屬型，對日本人群的研究亦得到相似結(jié)果[6]。

腸道菌群的組成可受飲食因素影響，飲食結(jié)構(gòu)改變可使腸道菌群在數(shù)天內(nèi)發(fā)生改變[4]。碳水化合物的攝入可導(dǎo)致厚壁菌門和放線菌門細菌組成發(fā)生重大變化。低碳水化合物的食物能夠使厚壁菌門中的真桿菌屬和放線菌門中的雙歧桿菌屬等產(chǎn)丁酸鹽細菌減少[7]。而以植物為主的飲食(高纖維素、低脂肪、低蛋白質(zhì))相對于以動物為主的飲食(低纖維素、高脂肪、高蛋白質(zhì))會產(chǎn)生更廣泛的腸道菌群變化。動物性飲食會使擬桿菌門細菌增加，放線菌門細菌減少[8]。高蛋白質(zhì)和高脂肪飲食可促進包括普通脫硫弧菌在內(nèi)的硫酸鹽還原菌生長，并產(chǎn)生過量硫化氫。高脂肪飲食可產(chǎn)生膽汁酸，后者是表達7α脫羥基酶細菌的適合底物，這些細菌可將初級膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袧撛谥掳┳饔玫拇渭壞懼醄9]。

正常腸道菌群與人體間存在共生關(guān)系，細菌在促進人體免疫系統(tǒng)發(fā)育、成熟，參與形成黏膜屏障，防止病原菌定植，解毒環(huán)境中致癌因子等方面發(fā)揮重要作用[10]。另一方面，人體的遺傳背景、免疫系統(tǒng)以及激素水平等因素可影響腸道菌群組成，因此由人體遺傳背景和生活方式差異造成的腸道菌群差異可能是導(dǎo)致不同個體對肥胖、哮喘、自身免疫性疾病、CRC等細菌相關(guān)性疾病易感性不同的原因[5]。

二、腸道菌群在CRC發(fā)生中的作用

高纖維素尤其是谷物和粗糧的攝入可降低CRC風(fēng)險。食物中的膳食纖維僅小部分在小腸吸收，約95%未被消化的纖維到達結(jié)腸，在腸道菌群作用下被分解或轉(zhuǎn)換，提示腸道菌群在CRC發(fā)生中發(fā)揮重要作用[4]。諸多證據(jù)表明腸道菌群是CRC的重要致病因素。

1. 動物研究：APCmin/+小鼠是廣泛應(yīng)用的CRC動物模型，其攜帶APC基因雜合突變，能自發(fā)形成腸道腫瘤。Son等[11]的研究顯示，與正常環(huán)境下飼養(yǎng)的APCmin/+小鼠相比，無菌條件下飼養(yǎng)的APCmin/+小鼠腸道腺瘤的數(shù)目和體積明顯減少。同樣，無菌環(huán)境下飼養(yǎng)，經(jīng)氧化偶氮甲烷(AOM)和葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的白細胞介素(IL)-10-/-、Tcrb/p53-/-、Gpx1/Gpx2-/-和Tgfb1/Rag2-/-小鼠模型較有菌環(huán)境下飼養(yǎng)的具有相同遺傳背景的小鼠模型產(chǎn)生腸道腺瘤的數(shù)量明顯減少，證實腸道微生物參與了CRC的發(fā)生[3]。Nagamine等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，肝螺桿菌可促進AOM誘導(dǎo)IL-10-/-小鼠發(fā)生結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤，而擬桿菌可抑制IL-10-/-小鼠腸道腫瘤形成，說明相同遺傳背景下不同細菌在結(jié)腸癌發(fā)生中的作用不同。與無菌動物相比，移植人體腸道菌群小鼠的腸黏膜上皮細胞增殖更活躍，抗菌藥物可降低小鼠結(jié)腸炎相關(guān)CRC的發(fā)生風(fēng)險，而通過共同飼養(yǎng)或菌群移植的方式可將結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌傳遞給遺傳易患子代小鼠[13]。上述研究說明腸道菌群在CRC的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

2. 臨床研究：1977年Savage DC等報道了與CRC相關(guān)的13種細菌，但由于樣本量較小以及CRC診斷技術(shù)的限制，其結(jié)果并未獲得廣泛認可。隨后有研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌、黏附侵襲性大腸桿菌與CRC相關(guān)[14]。腸道菌群的組成、分布以及代謝改變可使結(jié)腸組織向炎癥、異型增生以及腫瘤發(fā)展[5]。Marchesi等[15]發(fā)現(xiàn)，CRC患者糞便中用于構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹的核心基因發(fā)生顯著變化。McCoy等[16]的研究表明，與健康人群相比，腺瘤患者腸黏膜細菌多樣性增加，糞便擬桿菌屬數(shù)量增加，產(chǎn)丁酸鹽細菌數(shù)量減少，具有潛在致病性的具核梭桿菌屬數(shù)量增加。然而，Pagnini等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，黏附于結(jié)腸腺瘤組織上的細菌數(shù)量較正常組織少20倍，可能是由于腺瘤組織相對正常組織分泌更多的α-防御素所致，但并無更多證據(jù)支持此種假設(shè)，有待進一步研究證實。

三、菌群失調(diào)在CRC發(fā)生中的作用機制

對于腸道菌群引起CRC的機制，有學(xué)者[18]提出起始菌-過路菌模型，該模型指出致病菌通過引起腸上皮細胞DNA損傷誘發(fā)CRC，CRC亦可進一步引起腸道環(huán)境改變使機會致病菌增殖、起始菌減少。

1. 腸道菌群對腸上皮細胞致畸作用：正常腸黏膜上皮細胞沿隱窩-絨毛軸進行快速更新，由于位于腸黏膜隱窩底的干細胞及其前體細胞突變易累積額外突變，因此CRC被認為是由基因突變所致。研究顯示部分腸道致病菌可引起腸上皮細胞基因突變。脆弱類桿菌可誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細胞表達精胺氧化酶，產(chǎn)生反應(yīng)性氧自由基，引起DNA損傷[3]。糞腸球菌可產(chǎn)生細胞外超氧化物和過氧化氫，損傷結(jié)腸上皮細胞DNA[19]。具核梭桿菌可產(chǎn)生黏附分子FadA，后者不僅可幫助細菌黏附至腫瘤細胞，亦可結(jié)合E-鈣黏蛋白，活化β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號通路，從而上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子、癌基因以及炎癥相關(guān)基因，最終誘發(fā)CRC細胞增殖，促進腫瘤的生長[20]。部分腸致病性大腸桿菌可編碼聚酮肽基因毒素“Colibactin”，使宿主細胞DNA雙鏈斷裂，激活DNA損傷信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致慢性有絲分裂和染色體畸變以及基因突變頻率增加，從而引發(fā)腫瘤?；蚯贸弁衔锖铣傻闹虏u后，大腸桿菌引起的炎癥水平無顯著改變，但腫瘤細胞侵襲能力有所減弱，提示細菌合成的聚酮化合物可促進腫瘤發(fā)生[21]。在CRC發(fā)病早期階段，β-catenin和APC基因突變可導(dǎo)致結(jié)腸上皮屏障功能缺失，導(dǎo)致微生物產(chǎn)物轉(zhuǎn)運至腫瘤微環(huán)境，此過程可使產(chǎn)生IL-23的髓系細胞活化，產(chǎn)生大量細胞因子促進腫瘤生長[22]。

2. 細菌代謝產(chǎn)物對黏膜上皮細胞的作用：纖維飲食中的碳水化合物經(jīng)細菌分解發(fā)酵后，可產(chǎn)生包括丁酸、丙酸、乙酸在內(nèi)的短鏈脂肪酸(SCFAs)，其中丁酸鹽具有抗腫瘤特性，可降低CRC發(fā)病率[23]。梭菌Ⅳ群中的柔嫩梭菌屬和梭菌ⅩⅣa群中的真桿菌屬是人體結(jié)腸內(nèi)產(chǎn)生丁酸鹽的主要細菌[23]。SCFAs可與結(jié)腸上皮細胞和免疫細胞表面的G蛋白耦聯(lián)受體(GPCRs)結(jié)合并被轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，細胞內(nèi)的SCFAs可抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，導(dǎo)致組蛋白過乙?；痆24]。HDAC的抑制和GPCRs介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能使結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量增加，并且誘導(dǎo)抗炎性細胞因子IL-10等產(chǎn)生。GPCRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亦可通過非依賴HDAC途徑抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB活化，從而引起細胞凋亡[25]。同時，丁酸鹽和丙酸鹽可通過活化AP-1信號通路抑制細胞增殖以及選擇性誘導(dǎo)細胞凋亡[23]。

腸道微生物可參與植物化合物和外源性有毒物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，這些物質(zhì)在腸道吸收后，在肝臟與葡萄糖醛酸等物質(zhì)結(jié)合，通過膽汁排入腸道。腸道細菌中的β葡萄糖醛酸酶可將葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換為苷元重新吸收，延長了上述物質(zhì)在人體內(nèi)的存留時間。已有研究[26]證實，高β葡萄糖醛酸酶活性可增加CRC風(fēng)險，提示腸道細菌可通過β葡萄糖醛酸酶參與CRC發(fā)生。高蛋白飲食會使細菌水解發(fā)酵腸道內(nèi)過量的蛋白，產(chǎn)生具有致炎和致癌作用的酚、氨、支鏈短鏈脂肪酸和其他含氮代謝產(chǎn)物。高蛋白和高脂肪飲食可促進硫酸鹽還原菌生長，產(chǎn)生大量具有基因毒性的硫化氫[4]。未經(jīng)小腸重吸收的部分初級膽汁酸在結(jié)腸內(nèi)經(jīng)細菌作用后脫去甘氨酸和?；撬釟埢?，再經(jīng)過7α脫羥基細菌作用，生成包括脫氧膽酸和石膽酸在內(nèi)的次級膽汁酸，后者通過產(chǎn)生具有基因毒性的活性氧和活性氮，參與CRC的發(fā)生[27]。此外，過量攝入乙醇亦是誘發(fā)CRC的危險因素，其氧化產(chǎn)物乙醛具有較強的毒性和致癌作用，可導(dǎo)致細胞從DNA損傷至葉酸降解等不同程度的損害。研究表明，口腔微生物有助于乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛，提示腸道微生物亦可能通過此途徑參與CRC的發(fā)生[4]。

3. 細菌誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與腫瘤發(fā)生：微生物的脂多糖、鞭毛蛋白、肽聚糖以及其他微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)可被天然免疫系統(tǒng)，如NOD樣受體(NLRs)、Toll樣受體(TLRs)和視黃酸誘導(dǎo)基因-Ⅰ樣受體在內(nèi)的模式分子受體(PRRs)識別。天然免疫系統(tǒng)的激活可調(diào)節(jié)細胞增殖、黏膜屏障功能以及多種細胞炎癥通路[10]。研究[28]表明，與腺瘤和正常組織相比，癌組織上皮細胞TLRs表達增加。另一項關(guān)于癌組織cDNA微陣列研究的meta分析[29]發(fā)現(xiàn)，癌組織中NLRs信號通路相關(guān)基因表達明顯異常。PRRs通路相關(guān)基因修飾的模型小鼠可用于研究腸道細菌致CRC的機制，研究[30]發(fā)現(xiàn)先天免疫途徑介導(dǎo)了細菌或化合物引起的腸上皮細胞慢性炎癥反應(yīng)。慢性炎癥是誘導(dǎo)CRC發(fā)生的一個主要危險因素，炎癥可募集和釋放腫瘤壞死因子(TNF)-α、 IL-6、IL-1等細胞因子，后者通過活化NF-κB等途徑參與CRC的發(fā)生[10,31-32]。TLR4基因缺失小鼠發(fā)生CRC的風(fēng)險低，而過表達TLR4可增加AOM和DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[28]。MyD88是傳導(dǎo)TLRs信號的接頭蛋白，MyD88-/-小鼠經(jīng)AOM誘導(dǎo)發(fā)生CRC的風(fēng)險較野生型小鼠降低，但AOM與DSS聯(lián)合誘導(dǎo)發(fā)生結(jié)腸炎相關(guān)CRC的風(fēng)險增加，此可能與髓系細胞IL-18產(chǎn)生缺失有關(guān)[33]。研究[22]顯示，定向敲除小鼠腸道上皮細胞APC等位基因后，細菌可誘發(fā)小鼠發(fā)生CRC，且腫瘤組織中IL-23和IL-17表達增加，而給予抗菌藥物治療或敲除MyD88基因后，IL-23和IL-17水平以及腫瘤生長速度均下降。Salcedo 等[33]的研究亦指出，MyD88-/-APCmin/+小鼠較APCmin/+小鼠產(chǎn)生結(jié)腸腫瘤的數(shù)目減少，說明在APC基因突變的條件下，細菌介導(dǎo)的信號可促進腫瘤發(fā)生。此外，有研究[34]發(fā)現(xiàn)MyD88可通過活化ERK信號通路，抑制β-catenin降解，從而促進腫瘤發(fā)生。然而，亦有研究[28]指出TLRs-/-小鼠較野生型小鼠易產(chǎn)生胃腸道腫瘤，相關(guān)機制仍需深入研究。

四、結(jié)語和展望

雖然CRC具有遺傳傾向，但環(huán)境因素在CRC發(fā)生、發(fā)展中占據(jù)主導(dǎo)地位，諸多研究表明腸道細菌是CRC的致病因素。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腸道菌群的組成、功能、穩(wěn)定性、宿主特異性、功能基因以及宏基因組成為研究熱點。目前研究已發(fā)現(xiàn)可增加CRC風(fēng)險的相關(guān)菌屬。腸道細菌可通過對腸黏膜上皮細胞作用，如影響DNA完整性、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進細胞增殖、改變干細胞動力學(xué)等，促進CRC發(fā)生。調(diào)整腸道菌群有望成為預(yù)防或治療CRC的手段。此外，腸道菌群對外源性化合物的代謝會影響CRC治療療效，了解腸道菌群組成和代謝有助于治療方案和監(jiān)控策略的選擇，從而提高治療療效，此亦為使用表達特定基因或生產(chǎn)特定代謝產(chǎn)物的細菌治療或預(yù)防CRC提供可能。

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(2015-05-26收稿；2015-07-13修回)

Effect and Mechanism of Intestinal Bacteria Flora on Colorectal Cancer

YANGYongtao,QUChangmin,LILianyong.

DepartmentofGastroenterology,the306thHospitalofPLA,Beijing(100102)

Correspondence to: LI Lianyong, Email: lilianyong001@163.com

AbstractIncreasing evidences have shown that intestinal microbiota may contribute to the etiology of colorectal cancer (CRC). Studies have shown some microbial species which can increase the risk of CRC. Intestinal bacteria can promote carcinogenesis by affecting DNA integrity, regulating immune reaction, inducing inflammation, increasing cell proliferation and altering stem cell dynamics. Modulation of intestinal microbiota may become an approach to prevent or treat CRC. This article reviewed the effect and mechanism of intestinal bacteria flora on CRC.

Key wordsIntestinal Bacteria;Colorectal Neoplasms;Environmental Factors;Inflammation;Gene

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.015

*本文通信作者，Email: lilianyong001@163. com