劉玉潔 綜述,耿　惠 審校

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，西寧 810001)

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鐵調(diào)素受體-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究進(jìn)展*

劉玉潔 綜述,耿惠△審校

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，西寧 810001)

[關(guān)鍵詞]鐵代謝；膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；鐵調(diào)素

膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin，F(xiàn)pn) 是唯一已知的膜鐵輸出蛋白，并且在不同類型細(xì)胞間鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)是必需的。Fpn在機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中的重要性已經(jīng)在人體及動物的研究中得到驗(yàn)證。鐵調(diào)素(hepcidin)通過與它的受體Fpn相結(jié)合，介導(dǎo)了Fpn的內(nèi)化降解作用，來調(diào)控十二指腸吸收鐵進(jìn)入血液循環(huán)及巨噬細(xì)胞循環(huán)再利用鐵，從而維持機(jī)體的鐵穩(wěn)態(tài)。

Fpn首先由Donovan等于2000年采用定位克隆的方法從低血紅蛋白貧血的斑馬魚中分離鑒定出來,隨后由Abboud和McKie等分別用不同的方法鑒定了該基因，并分別命名為金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(metal transporter protein1，MTP1)和鐵調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(iron-regulated transporter1，IREG1)。Fpn在將細(xì)胞內(nèi)鐵輸出到血液中發(fā)揮必要的作用，它的變化會引起鐵的超載或鐵的缺乏，因此，F(xiàn)pn的調(diào)節(jié)對維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)非常關(guān)鍵。Fpn的表達(dá)可以在多種水平(包括轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及翻譯后)被調(diào)節(jié)。本文將就Fpn的結(jié)構(gòu)、分布、功能、表達(dá)的調(diào)節(jié)及其在臨床中的應(yīng)用前景作一綜述。

1Fpn的分子結(jié)構(gòu)及基因結(jié)構(gòu)

Fpn的結(jié)構(gòu)至今仍未被明確闡明，然而Fpn被推測是一種含有12個預(yù)測的跨膜結(jié)構(gòu)域的膜結(jié)合蛋白，它由571個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約為62×103，且與二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(DMT1)高度同源。Fpn的氨基酸序列很容易從基因組計劃中檢索出來，其N端是溶于胞質(zhì)中的，然而其C端的定位是尚不明確的[1]。Yeh等[2]研究發(fā)現(xiàn)抗原決定簇的存在可能會影響Fpn的結(jié)構(gòu)。多年來，學(xué)者們對Fpn是作為單體發(fā)揮功能還是以一種低聚體的形式發(fā)揮作用的問題做了很多研究，但仍然存在爭議，且沒有得出確切的結(jié)論[3]。

目前，斑馬魚、非洲爪蟾、小鼠、大鼠和人的Fpn的cDNA已被克隆，小鼠、大鼠和人的Fpn序列同源性大于90%。人的Fpn相應(yīng)的Fpn1(SLC40A1)基因定位于2號染色體上，長度為20 kb，且含有8個外顯子。其mRNA 的5′末端非翻譯區(qū)含有一個典型的鐵反應(yīng)元件(IRE)，且能夠與鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRP)相結(jié)合[4]。

2Fpn的分布及功能

Fpn高表達(dá)于脾臟巨噬細(xì)胞、十二指腸上皮細(xì)胞及肝臟細(xì)胞，從而能夠使巨噬細(xì)胞從衰老的紅細(xì)胞中重新利用鐵，使十二指腸上皮細(xì)胞從飲食中吸收鐵，使肝臟細(xì)胞儲存鐵。Fpn在腎小球細(xì)胞、近端小管細(xì)胞、肺及支氣管上皮細(xì)胞、胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腦細(xì)胞等也有表達(dá)。Xu等[5]研究證明Fpn在人的成骨細(xì)胞也有表達(dá)。

Fpn在上述細(xì)胞中的表達(dá)說明它在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。Fpn1基因的缺失或突變會引起多種鐵紊亂性疾病，例如鐵超載疾病(主要是遺傳性血色素沉著病及β珠蛋白缺乏性貧血)及缺鐵性貧血(與感染、炎性疾病及某些惡性腫瘤相關(guān)的貧血，慢性腎病性貧血，難治性貧血)。近來，Mao等[6]研究發(fā)現(xiàn)小鼠Fpn1基因的缺失或突變能夠引起包括神經(jīng)管閉合延遲在內(nèi)的嚴(yán)重的發(fā)育畸形。這些都強(qiáng)調(diào)了Fpn的調(diào)節(jié)對維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)是非常關(guān)鍵的。此外，盡管Fpn對鋅、銅等其他金屬離子也有轉(zhuǎn)運(yùn)作用，但是親和力較低。

3Fpn的表達(dá)的調(diào)節(jié)

研究表明，至少有3種調(diào)節(jié)機(jī)制來調(diào)節(jié)Fpn的水平：轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、翻譯控制及蛋白水平調(diào)節(jié)。

3.1Fpn的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)研究已經(jīng)表明，F(xiàn)pn的轉(zhuǎn)錄可以被鐵缺乏、缺氧、過渡金屬、亞鐵血紅素、炎癥性的細(xì)胞因子等多種因素調(diào)節(jié)。這些廣泛的調(diào)節(jié)因素強(qiáng)調(diào)了Fpn在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的重要作用。但是至今為止，有關(guān)Fpn基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方面的研究仍需完善。

3.1.1缺氧對Fpn的調(diào)節(jié)機(jī)體鐵吸收增加的一個主要的生理性誘因就是缺氧或貧血。紅細(xì)胞生成增加導(dǎo)致了鐵的吸收增加及Fpn mRNA水平的提高。缺氧導(dǎo)致鐵代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生了巨大變化。Taylor等[7]研究表明低氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)是Fpn轉(zhuǎn)錄的直接激活者。而缺氧反應(yīng)的基礎(chǔ)是轉(zhuǎn)錄因子中HIF家族成員的穩(wěn)定性。Mastrogiannaki 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Hamp靶向缺失的小鼠的小腸中HIF-2α的特定缺失導(dǎo)致了DMT1及Fpn mRNA水平的下降，從而表明了Fpn轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的重要性。Wilkinson等[9]發(fā)現(xiàn)HIF-2α的表達(dá)依賴于IRP1，這個結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了鐵與缺氧之間的關(guān)系。

3.1.2亞鐵血紅素及金屬對Fpn轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)亞鐵血紅素是一種多種類型蛋白(比如血紅蛋白、肌紅蛋白及細(xì)胞色素)的非阮基聚合體，它是調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)的傳感器分子。研究表明鐵、亞鐵血紅素以及其他過渡金屬能夠誘導(dǎo)Fpn的轉(zhuǎn)錄。Marro等[10]的研究已經(jīng)證實(shí)：噬紅細(xì)胞作用首先依賴亞鐵血紅素誘發(fā)巨噬細(xì)胞中Fpn及血清鐵蛋白mRNA的表達(dá)，然后依賴鐵刺激Fpn及血清鐵蛋白mRNA 的翻譯，這些都依賴于位于Fpn基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游7 kb的功能性的巨噬細(xì)胞活化因子識別元件(maf recognition elements，MARE)的存在。也有研究證明鐵也能夠轉(zhuǎn)錄性的調(diào)節(jié)Fpn的水平。Aydemir等[11]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鐵超載時，F(xiàn)pn mRNA及異種核RNA的水平就會升高，且轉(zhuǎn)錄水平也會升高。然而研究結(jié)果表明使用不同的細(xì)胞類型獲得的結(jié)果不盡相同。一些案例表明了亞鐵血紅素及鐵在Fpn的轉(zhuǎn)錄中獨(dú)立地發(fā)揮作用。例如，Marro等[10]表明在RAW264.7小鼠的巨噬細(xì)胞中，亞鐵血紅素或缺乏原卟啉IX的鐵能夠誘導(dǎo)Fpn的轉(zhuǎn)錄，且添加鐵鹽對Fpn的轉(zhuǎn)錄沒有影響。相反的，Knutson等表明在小鼠巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞株J774中，亞鐵血紅素鐵的釋放促使了亞鐵血紅素誘導(dǎo)的Fpn的轉(zhuǎn)錄[11]。Troadec等[12]研究表明轉(zhuǎn)錄因子MTF-1的活化同樣能夠誘導(dǎo)Fpn的轉(zhuǎn)錄，MTF-1在鋅介導(dǎo)的Fpn mRNA感應(yīng)現(xiàn)象中發(fā)揮重要的作用。

3.1.3炎癥抑制Fpn的轉(zhuǎn)錄炎癥刺激能夠誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達(dá)，細(xì)菌產(chǎn)物通常通過橋樣受體發(fā)揮作用。炎癥同樣能影響Fpn的轉(zhuǎn)錄，這種對Fpn轉(zhuǎn)錄的作用獨(dú)立于特定的細(xì)胞因子，因?yàn)镮L-6、TNF-α及IL-1基因缺失的小鼠都對血鐵過少的脂多糖起反應(yīng)，并能減少Fpn mRNA的水平。

3.2Fpn的翻譯控制在翻譯水平，F(xiàn)pn的表達(dá)是受其5′末端及3′末端非翻譯區(qū)的鐵反應(yīng)序列調(diào)控的。Fpn mRNA的翻譯能夠被低水平細(xì)胞內(nèi)鐵抑制且被高水平細(xì)胞內(nèi)鐵促進(jìn)，這都是由5′末端非翻譯區(qū)IRE/IRP反應(yīng)體系所造成的。Mok等[13]用輻射誘導(dǎo)小鼠Fpn1的突變，從而導(dǎo)致了Fpn1啟動子區(qū)一個58 bp的微缺失，這個缺失改變了轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)并消除了5′-IRE，導(dǎo)致了早期產(chǎn)后發(fā)育階段十二指腸及肝臟細(xì)胞中的Fpn1蛋白水平的升高，攜帶此種突變的小鼠表現(xiàn)出一種復(fù)雜的表型，包括：出生時的紅細(xì)胞增多癥，隨后成年后的鐵超載疾病以及隨小鼠年齡的增加而出現(xiàn)的貧血。3′末端非翻譯區(qū)通過微小RNA依賴機(jī)制翻譯性調(diào)節(jié)Fpn的表達(dá)，微小RNA是一種非編碼小RNA，它能夠結(jié)合靶mRNA的3′末端非翻譯區(qū)，從而驅(qū)動了Fpn翻譯性的表達(dá)及mRNA的降解[1]。最近的研究發(fā)現(xiàn)選擇性的滅活小鼠巨噬細(xì)胞里的IRP2，對Fpn的表達(dá)或巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵的含量都沒有影響，這使得IRP介導(dǎo)的Fpn mRNA翻譯控制的重要性受到了質(zhì)疑。

3.3Fpn的蛋白水平調(diào)節(jié)Fpn的表達(dá)也能被翻譯后地調(diào)節(jié)。一旦Fpn表達(dá)就會被鎖定到細(xì)胞表面，細(xì)胞表面Fpn的聚集決定了鐵的輸出量，細(xì)胞表面Fpn的水平受其合成率、內(nèi)化率及降解率高度地調(diào)節(jié)。

3.3.1鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn的內(nèi)化鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn的內(nèi)化降解作用在鐵穩(wěn)態(tài)的維持中起著關(guān)鍵作用。鐵調(diào)素或Fpn的產(chǎn)物發(fā)生變化或者二者之間的相互作用都能引起鐵超載疾病或缺鐵性貧血[14]。

鐵調(diào)素的水平受多種因素調(diào)節(jié)，缺氧及紅細(xì)胞生成增加能使鐵調(diào)素的水平下降，慢性炎癥(比如關(guān)節(jié)炎或腫瘤相關(guān)的炎癥)及機(jī)體鐵含量的增加能使鐵調(diào)素的水平升高。慢性炎癥引起的鐵調(diào)素水平升高使得鐵吸收減少，從而導(dǎo)致鐵限制性的紅細(xì)胞生成，這就是所謂的慢性炎癥性貧血。

已經(jīng)有很多研究描述了巨噬細(xì)胞及其他多種人工培養(yǎng)的細(xì)胞中鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn內(nèi)化的發(fā)生機(jī)制。Auriac等[15]發(fā)表了一個有挑戰(zhàn)性的Fpn內(nèi)化作用的發(fā)生機(jī)制。他們利用初級培養(yǎng)的骨髓組織獲得了巨噬細(xì)胞或一個巨噬細(xì)胞株。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)pn與位于巨噬細(xì)胞胞膜里且被脂質(zhì)筏包含的微疇樣結(jié)構(gòu)有關(guān)聯(lián)。這些胞膜結(jié)構(gòu)是富含膽固醇、神經(jīng)鞘脂及各種各樣膜蛋白(包括GPI-錨合蛋白或傳統(tǒng)的跨膜蛋白)的短程有序的結(jié)構(gòu)。有實(shí)驗(yàn)用菲律賓菌素(一種能抑制脂質(zhì)筏依賴性的胞吞作用的抗菌素)將膽固醇屏障后，鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn的內(nèi)化率明顯降低，使Fpn與脂質(zhì)筏的結(jié)合對鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn內(nèi)化作用變得不可或缺。感興趣的是，用氯丙嗪抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞作用后，并不能阻止鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn內(nèi)化作用，這與先前Domenico等[16]所得的鐵調(diào)素與網(wǎng)格蛋白共同介導(dǎo)Fpn的內(nèi)化作用的研究結(jié)果是相互矛盾的。大部分關(guān)于磷酸化的研究報道之后，鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn內(nèi)化作用的細(xì)胞特異性解釋了存在這些明顯差異的原因，在轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞(一種永生的細(xì)胞株)中完成了網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的Fpn內(nèi)化作用，然而Auriac等在初級及永生巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)基中完成了Fpn與脂質(zhì)筏之間的關(guān)聯(lián)性的研究。很顯然，尚需要更多的研究來證實(shí)在Fpn的內(nèi)化降解作用中，JAK-2或脂質(zhì)筏介導(dǎo)途徑各自發(fā)揮的作用。

3.3.2不依賴于鐵調(diào)素的Fpn的內(nèi)在化鐵調(diào)素是唯一已知的能夠介導(dǎo)Fpn內(nèi)在化的配體。然而有研究證明Fpn的內(nèi)在化可以不依賴于鐵調(diào)素。銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin,Cp)是多銅氧化酶家族中的一員，它普遍存在于脊椎動物體中，且具有廣泛的生物功能。Cp通過其鐵氧化酶活性在細(xì)胞內(nèi)鐵輸出中發(fā)揮一定的作用，能夠促進(jìn)Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合。很多研究發(fā)現(xiàn)，Cp靶基因的缺失能夠影響機(jī)體的鐵代謝。另外，血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥的患者表現(xiàn)出正常的銅穩(wěn)態(tài)，但是鐵穩(wěn)態(tài)卻受到了嚴(yán)重的影響，血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥是非常罕見的由Cp基因突變引起的常染色體疾病。Cp被看作是繼鐵調(diào)素之后的維持Fpn穩(wěn)定性的次要因素：(1)Cp能穩(wěn)固漿膜上Fpn對鐵的輸出功能；(2)Cp的缺乏或無功能的Cp的存在能夠?qū)е翭pn在特定的細(xì)胞中發(fā)生降解。De Domenico等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Cp缺乏時，一個無法運(yùn)輸鐵的Fpn的突變體(N174I)并沒有發(fā)生內(nèi)在化。后來研究發(fā)現(xiàn)，使用免疫沉淀法從59Fe標(biāo)記但缺乏Cp的細(xì)胞中可以得到被59Fe結(jié)合的野生型的Fpn；使用同樣方法從59Fe標(biāo)記并表達(dá)Cp的細(xì)胞中得到?jīng)]有59Fe結(jié)合的Fpn。這些發(fā)現(xiàn)引出了這樣一個假設(shè)：Cp缺乏時，鐵結(jié)合于Fpn且不能分離下來從而影響了Fpn的構(gòu)象。進(jìn)一步假設(shè)到：構(gòu)象發(fā)生變化的Fpn可以被E3連接酶所識別，從而導(dǎo)致Fpn被標(biāo)識并發(fā)生內(nèi)化降解作用。他們同時證明由Cp的缺乏所引起的Fpn的內(nèi)在化是不依賴于鐵調(diào)素及JAK-2的，但是依賴于K273及Nedd4-2的泛素化[18]。Kono等[19]研究表明Cp能部分抑制鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn的內(nèi)化作用。然而，Cp影響鐵調(diào)素介導(dǎo)的Fpn的內(nèi)化作用的機(jī)制是尚不明確的[20]。盡管學(xué)者們對Cp與Fpn的相互作用做了很多研究，但仍沒有得出確切的結(jié)論。然而基于Kono的研究發(fā)現(xiàn)，可以推斷Cp能與鐵調(diào)素競爭性的結(jié)合Fpn。

4Fpn在臨床中的應(yīng)用前景

Fpn的發(fā)現(xiàn)對鐵限制性貧血(例如與感染、炎性疾病及某些惡性腫瘤相關(guān)的貧血，慢性腎病性貧血，難治性貧血)及鐵超載疾病(主要是遺傳性血色素沉著病及β-珠蛋白生成障礙性貧血)的診斷和治療有重要的臨床應(yīng)用前景。Sun等[21]以鐵調(diào)素-Fpn軸為目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)了慢性病貧血及炎癥相關(guān)性貧血的新穎的治療方案。有研究表明，使乳腺癌的小鼠模型轉(zhuǎn)染Fpn，能夠明顯地減緩其乳腺癌的生長速度。而且Pogribny等[22]研究表明，F(xiàn)pn的表達(dá)及鐵調(diào)素基因可能被用作乳腺癌患者的個體化治療的導(dǎo)向。另外，Wang等[23]通過研究60例肝細(xì)胞癌患者的Fpn的表達(dá)水平，推斷Fpn是肝細(xì)胞癌的關(guān)鍵蛋白，并推斷Fpn可能是判斷肝細(xì)胞癌預(yù)后的一個獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)，且可能作為肝細(xì)胞癌的一個新的治療靶向。

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doi:·綜述10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.037

* 基金項(xiàng)目：青海省科技計劃項(xiàng)目(2014-ZJ-720)。

作者簡介：劉玉潔(1988-)，碩士,主要從事血液病方面的研究。△通訊作者，E-mail:gh0227@sina.com。

[中圖分類號]Q26

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)08-1110-04

(收稿日期：2015-07-08修回日期：2015-10-29)