王婷婷，孔心涓，饒偉（.青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東，青島 66003；.青島大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植中心,山東，青島 66003）

隨著肝移植的快速發(fā)展，供體器官與潛在受體數(shù)量之間出現(xiàn)了顯著差距[1-2]，臨床上面臨供體缺乏的困境，邊緣性供肝成功應(yīng)用于臨床的比例不斷增加，同時(shí)移植術(shù)后早期肝功能不全（PGD）及早期移植肝無(wú)功能（PNF）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，這可能造成移植物或受體生存率降低等不良后果。了解邊緣性供肝所致PGD的影響因素可以更好的維護(hù)及優(yōu)選供體。本文就邊緣性供肝移植術(shù)后PGD影響因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 邊緣性供肝和PGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)展

邊緣性供肝一般是指肝移植術(shù)后存在原發(fā)性移植肝無(wú)功能或功能低下及遲發(fā)性移植物失活風(fēng)險(xiǎn)的肝移植供體[3-4]。邊緣性供肝一般至少包括以下特征中的一項(xiàng)：① 供體年齡＞60歲；② 供肝大泡性脂肪變性＞30%；③ 供肝冷缺血時(shí)間＞12小時(shí)；④ 血流動(dòng)力學(xué)危險(xiǎn)因素包括：長(zhǎng)期低血壓〔舒張壓＜60 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa） 超過(guò)2小時(shí)〕，應(yīng)用多巴胺10 μg /（kg·min）超過(guò)6小時(shí)以維持血壓；或需要2種縮血管藥物維持血壓達(dá)6小時(shí)以上；⑤ 腦死亡供體中在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）所待時(shí)間＞7天；血清膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)高于正常者；⑥ 血鈉濃度始終＞165 mmol/L。此外，ABO血型不相容供肝、無(wú)心跳供肝、劈裂式供肝及血清病毒學(xué)陽(yáng)性、不能解釋病死原因、患有肝外惡性疾病、活動(dòng)性細(xì)菌感染、高風(fēng)險(xiǎn)的生活方式等供體的肝臟也被納入邊緣供體的范疇[5-6]。目前臨床所采用的理想供肝標(biāo)準(zhǔn)包括：供體年齡＜40歲、因創(chuàng)傷而導(dǎo)致的死亡、腦死亡后捐獻(xiàn)器官、器官切取時(shí)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無(wú)脂肪肝或其他任何潛在的肝病及無(wú)傳染病或腫瘤。理想供肝的要求嚴(yán)格，目前，我國(guó)已禁止使用死囚來(lái)源的供肝，因此，邊緣性供肝的應(yīng)用有其現(xiàn)實(shí)意義。

自肝移植應(yīng)用于臨床以來(lái)，PGD尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，有些研究將移植術(shù)后肝功能不全簡(jiǎn)稱為PGD、早期移植物功能不全（EAD）或初期肝功能不良（IPF）和早期移植肝無(wú)功能（PNF）。Ploeg等[8]的研究將原位肝移植（OLT）術(shù)后2～7天天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞2 000 U/L和凝血酶原時(shí)間（PT）＞16秒的患者診斷為IPF，其發(fā)生率為22%；Deschenes等[9]把術(shù)后2～7天血清總膽紅素（TB）＞884 μmol/L，PT≥17秒，且出現(xiàn)肝性腦病者診斷為EAD，其發(fā)生率為23%；Chui等[10]的研究把OLT后24小時(shí)內(nèi)AST和（或）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞2 000 U/L者診斷為IPF，其發(fā)生率為29.5%；Nanashima等[11]將 OLT后 72小時(shí)內(nèi)AST和（或） ALT＞1 500 U/L者診斷為IPF，其發(fā)生率為18.3%；雖然目前各移植中心PGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其發(fā)生率不盡相同，但是普遍認(rèn)為PGD包括IPF與PNF，EAD與PGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，只是同一術(shù)語(yǔ)的不同英文表達(dá)方式，PGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)均為：① 術(shù)后7天TB≥171 μmol/L；② 術(shù)后7天國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.6；③ 術(shù)后7天內(nèi)AST或ALT＞2 000 U/L，符合以上1種或以上情況者即為PGD。研究表明，PGD可以較好地反映肝臟質(zhì)量，移植術(shù)后發(fā)生PNF患者滿足上述全部診斷標(biāo)準(zhǔn)，且PGD的發(fā)生預(yù)示著較差的移植物存活[7，12]。雖然不同移植中心對(duì)PGD的定義不同，但其本質(zhì)上均反映了肝移植術(shù)后早期肝功能的恢復(fù)情況，并且均以ALT和（或）AST、PT、TB為主要參考指標(biāo)，只是其術(shù)后時(shí)間及設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)不同，仍需進(jìn)一步研究和探討。

2 PGD的影響因素分析

Ploeg等[8]對(duì)323例OLT術(shù)后PGD的危險(xiǎn)因素分析表明，冷缺血時(shí)間（CIT）延長(zhǎng)是PGD和PNF發(fā)生的獨(dú)立影響因素。Nanashima等[11]的研究表明，供肝中重度脂肪變性（＞30%）、熱缺血時(shí)間延長(zhǎng)（＞60分鐘）是PGD發(fā)生的重要影響因素。此外，供肝熱缺血時(shí)間（WIT）、心臟停搏時(shí)間（NHBT）延長(zhǎng)是引起IPF的主要危險(xiǎn)因素[13-14]。趙強(qiáng)等[15]分析了49例來(lái)自公民器官捐獻(xiàn)的供體肝移植術(shù)后受體發(fā)生PGD的危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果表明，供體血清ALT＞200 U/L、血氯＞115 mmol/L與術(shù)后PGD發(fā)生相關(guān)。近期的研究表明，供體體重指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2或CIT＞8小時(shí)也與術(shù)后PGD的發(fā)生相關(guān)[16-17]。上述國(guó)內(nèi)外研究均表明，影響PGD發(fā)生的供體相關(guān)因素復(fù)雜，現(xiàn)對(duì)其主要影響因素進(jìn)行綜述。

2.1 高齡：目前對(duì)于供體年齡的上限仍存在爭(zhēng)議，傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為50歲以上老年供體肝移植后效果多不理想，術(shù)后發(fā)生移植物功能衰竭的危險(xiǎn)性明顯增大，受者的病死率及發(fā)生PNF需再次進(jìn)行肝移植的例數(shù)也明顯增加[18]。但近年來(lái)供體年齡從大于60歲[5]增加到大于70歲[19]，甚至有個(gè)別研究報(bào)道供體年齡高達(dá)87歲，術(shù)后PGD或PNF的發(fā)生率并沒(méi)有明顯增加[20]。Chui等[10]分析了 322例肝移植的患者，對(duì)供體的年齡、ICU停留時(shí)間、心搏驟停時(shí)間等進(jìn)行單因素分析時(shí)，無(wú)顯著性差異。但當(dāng)其總共存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，總共存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是PGD發(fā)生的重要的影響因素。也有研究表明，60歲以上老年供肝應(yīng)盡量滿足以下條件，如供體ICU停留時(shí)間＜5天[21]；血鈉宜至少小于170 mmol/L；血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，若使用升壓藥，最好不超過(guò)2種；年齡不宜大于75歲；體重指數(shù)（BMI）最好不超過(guò)26 kg/m2；CIT＜8小時(shí)等。故應(yīng)避免選擇多種風(fēng)險(xiǎn)因素共存的供體，若老年供體并無(wú)特殊的危險(xiǎn)因素，供體年齡本身不應(yīng)被視為肝移植的禁忌[22]。

2.2 脂肪變性：據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2000年為止，國(guó)際上脂肪肝供肝數(shù)量在大多數(shù)移植中心已達(dá)20%以上[23]。有研究表明，重度大泡性脂肪肝PNF和IPF的發(fā)生率均高于小泡性脂肪肝[24]，小泡性脂肪肝作為供體的效果是令人滿意的[25]。目前，大多數(shù)移植中心釆用澳大利亞國(guó)家肝移植中心（ANLTU）脂肪肝分級(jí)（此處脂肪變性均指大泡性脂肪變性）：S0，0%無(wú)脂肪變性；S1（輕度），＜30%輕微局灶性脂肪變性；S2（中度），30%～60%中等帶狀脂肪變性；S3（重度），＞60%嚴(yán)重大片肝小葉脂肪變性。目前普遍認(rèn)為輕度脂肪肝、無(wú)脂肪肝的供肝對(duì)移植術(shù)后受體的預(yù)后無(wú)明顯不良影響，因此，輕度脂肪肝可常規(guī)使用。關(guān)于中度脂肪肝供肝是否與受體術(shù)后PGD或PNF，甚至術(shù)后生存率有關(guān)的爭(zhēng)議最多。許多研究報(bào)道的結(jié)果互相矛盾[26-27]。原因可能是以往所有的研究將中度脂肪變性作為一個(gè)整體進(jìn)行研究，因此，有研究將中度脂肪變性又分為3個(gè)等級(jí)：S21，30%～40%；S22，40%～50%；S23，50%～60%。與非脂肪肝供肝相比，脂肪變性程度＜40%的脂肪肝供肝移植后PGD或PNF的發(fā)生率無(wú)明顯差異，故脂肪變性程度＜40%的中度脂肪肝可以安全的移植給受體；而大泡性脂肪變性程度＞40%的中度脂肪肝供肝移植后肝功能明顯差于非脂肪變性供肝，且術(shù)后發(fā)生PNF的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[28]。故使用大泡性脂肪變性程度＞40%的中度脂肪肝供肝時(shí)需要經(jīng)過(guò)慎重的衡量與選擇。而重度大泡性脂肪變性供肝移植術(shù)后PNF的發(fā)生率顯著增加，移植效果不滿意，應(yīng)避免使用。

2.3 心臟死亡后器官捐獻(xiàn)（DCD）供肝：目前，我國(guó)尚未建立符合自己國(guó)情的腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)，很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)DCD供肝仍是器官獲取的主要來(lái)源。依據(jù)Maastricht標(biāo)準(zhǔn)[5]，DCD分為可控性DCD和不可控性DCD。可控性DCD是指器官切取組有計(jì)劃地撤掉生命支持設(shè)備如呼吸機(jī)，使供者循環(huán)驟停，開(kāi)始獲取器官。不可控性DCD是指心肺復(fù)蘇失敗，心臟驟停在不可控制的情況下發(fā)生，或者供者在前往醫(yī)院途中死亡。研究表明，當(dāng)心臟停搏時(shí)間大于3分鐘時(shí)，DCD供肝在移植后出現(xiàn)PGD、急慢性排斥反應(yīng)等的發(fā)生率遠(yuǎn)大于有心跳供肝[29]。另有研究指出，供體WIT＞20分鐘、CIT＞8小時(shí)、供體年齡＞60歲被認(rèn)為是造成DCD供肝肝移植效果差于腦死亡（DBD）供肝肝移植的主要原因[30]，而可控制的DCD對(duì)受者來(lái)說(shuō)較為安全，與DBD供者相比，其遠(yuǎn)期預(yù)后并無(wú)明顯差異[31-32]。因此，應(yīng)盡可能選擇DBD供肝或加快遠(yuǎn)距離供肝的輸送速度，降低心臟驟停時(shí)間CIT和WIT，為后續(xù)的移植效果提供保障。

2.4 WIT和CIT延長(zhǎng)：Nanashima等[11]的研究表明，WIT不應(yīng)超過(guò)60分鐘，否則，PGD的發(fā)生率就會(huì)增加；也有研究表明WIT＞45分鐘是IPF和PNF發(fā)生的獨(dú)立的影響因素[33]。這可能與在WIT延長(zhǎng)造成肝細(xì)胞損傷的基礎(chǔ)上，再次經(jīng)歷冷保存和再灌注后，肝細(xì)胞損傷加重有關(guān)。也有實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，當(dāng)豬供肝經(jīng)歷WIT達(dá)30分鐘并且CIT達(dá)4～5小時(shí)即可引發(fā)PNF，而且隨著WIT的延長(zhǎng)，再灌注時(shí)血ALT、AST、乳酸脫氫酶（LDH）的累積釋放量就會(huì)增加，該研究進(jìn)一步證實(shí)了WIT延長(zhǎng)與肝移植術(shù)后PGD的發(fā)生密切相關(guān)[34]。

雖然UW液的使用使供體較長(zhǎng)時(shí)間的冷保存成為了可能，但有研究指出，來(lái)自其他移植中心的供體肝移植術(shù)后有較高的IPF或者PNF的發(fā)生率，這可能與器官在遠(yuǎn)距離的運(yùn)輸過(guò)程中經(jīng)歷了較長(zhǎng)的CIT有關(guān)[35]，并且當(dāng)CIT＞10小時(shí)，肝移植術(shù)后PGD的發(fā)生率就會(huì)增加[36]；也有研究將CIT以8小時(shí)和12小時(shí)為界定值分為＜8小時(shí)組、8～12小時(shí)組和＞12小時(shí)組3組，術(shù)后PGD的發(fā)生率分別為18%、28%和53%。隨著供肝CIT的延長(zhǎng)，PGD的發(fā)生率也隨之增加，但3組受體間1年和5年生存率并沒(méi)有顯著差異[17]。因此，CIT延長(zhǎng)也被認(rèn)為是發(fā)生PGD的一個(gè)重要的影響因素。

2.5 缺血/再灌注損傷（IRI）：供肝從心跳驟停至移植到患者體內(nèi)并且恢復(fù)血流，不論熱缺血還是冷缺血損傷后，供肝再次經(jīng)歷IRI時(shí)，都會(huì)造成肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，特別是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，引起肝細(xì)胞壞死，從而導(dǎo)致PGD的發(fā)生，已有研究證實(shí)IRI評(píng)分高的患者（IRI評(píng)分≥7分）發(fā)生PGD的可能性明顯大于其他組 （IRI評(píng)分＜7分，P＜0.05）[37]。因此，隨著肝移植術(shù)的不斷推廣和邊緣性供肝的不斷應(yīng)用，減輕缺血損傷及IRI對(duì)移植肝的影響，從而提高患者的存活率是目前急需解決的問(wèn)題。Xue等[38]的研究表明，腸缺血預(yù)適應(yīng)可以使ALT、AST、腫瘤壞死因子-α（TNF-a）和白細(xì)胞介素-1（IL-1）的表達(dá)水平降低，而增加了Bcl-2的表達(dá)水平，從而減輕了肝臟IRI。Li等[39]對(duì)大鼠肝移植模型研究顯示，缺血預(yù)適應(yīng)和遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)可以減輕肝臟IRI，從而降低PGD的發(fā)生率，提高移植術(shù)后患者的存活率。

3 總 結(jié)

目前對(duì)PGD尚無(wú)統(tǒng)一定義，其影響因素較多，如供體年齡、脂肪變性程度、冷熱缺血時(shí)間等。因此，移植醫(yī)師需要結(jié)合患者的相關(guān)病史、供肝類型及其病理活檢結(jié)果、獲取方式、保存時(shí)間等多種因素進(jìn)行綜合評(píng)估，從而早期預(yù)防及識(shí)別PGD的發(fā)生，這對(duì)提高患者的生存率具有重要意義。