巫協(xié)寧

·專家論壇·

非酒精性脂肪性肝病全程治療策略的探討和建議

巫協(xié)寧

非酒精性脂肪性肝??；治療；策略

在Farrell GC et al編撰的權(quán)威性著作《脂肪性肝病實用指南》一書中，有些學(xué)者提出非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)展為脂肪性肝炎（NASH）主要是肝脂肪變和胰島素抵抗（IR）引起，其中肝脂肪變、氧化應(yīng)激、Toll樣受體4、內(nèi)毒素反應(yīng)、細胞因子、初始免疫、纖維生成與疾病發(fā)展均與基因變異有關(guān)，甚至提出了小葉性炎癥、纖維性變、ALT、AST變化也由基因控制[1]。治療上需改變生活習(xí)慣，糾正IR，抗氧化。除手術(shù)和修飾基因（Genetic modifier）外，目前尚無更好的治療療法。該書不足之處是沒有認識到瘦素在NAFLD和NASH幾個重要環(huán)節(jié)中的致病作用，但很多文獻卻已提及其重要性，而即使在美國和澳大利亞也沒有抑制瘦素和抗纖維化的有效藥物，因而認為目前尚無治療良策。我復(fù)習(xí)了該書全部內(nèi)容和百余篇國內(nèi)外文獻[2～7]后，提出在NAFLD全程的五個重要環(huán)節(jié)采取多靶點的中西藥聯(lián)合治療的策略，以供參考。

1 五大重要環(huán)節(jié)

1.1 游離脂肪酸與肝脂肪變脂肪分解產(chǎn)生大量游離脂肪酸（FFA），這些脂肪酸由于極低密度脂蛋白（VLDL）分泌不足而被轉(zhuǎn)化合成為甘油三酯在肝內(nèi)沉積成為肝脂肪變（脂肪肝）。FFA有脂毒性，可損傷細胞膜、線粒體膜和溶酶體膜，也降低胰島素信號傳導(dǎo)，抑制三羧酸循環(huán)運轉(zhuǎn)，使肝糖原合成障礙或糖異生不受節(jié)制而使肝糖輸出增加，引起高血糖、高胰島素血癥，成為胰島素抵抗的一個成因。FFA的氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生活性氧（ROS），可致脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)生長因子基因的DNA損傷和肝細胞凋亡。線粒體功能障礙產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進一步刺激脂質(zhì)生成而加重了IR。胡義揚等采用祛濕化瘀方（茵陳山梔五味）能降低FFA、減輕炎細胞浸潤，從而改善了肝脂肪變[8,9]。方中梔子提取物去羥梔子苷（京尼平，Genipin）有抑制FFA所致肝細胞脂質(zhì)蓄積、抑制NF-kβ活化及TNF-α基因表達、升高脂聯(lián)素、增加胰島素敏感性，從而減低高胰島素血癥和空腹血糖，還有顯著的抗炎、抗脂質(zhì)過氧化作用[10]。

1.2 脂肪因子和炎癥細胞因子包括瘦素、TNF-α、IL-6、抵抗素和脂聯(lián)素。瘦素是導(dǎo)致NAFLD發(fā)展為NASH及肝纖維化最為重要的脂肪因子，它可抑制胰島素分泌，干擾胰島素信號傳導(dǎo)[11]，是導(dǎo)致IR最重要的致病因子；增加TNFα分泌及促進炎癥反應(yīng)；上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管生成素（Angiopoietin，Ang）的基因表達，促使血管生成和纖維生成；它還具有致癌作用。TNFα能改變多種蛋白激酶活性，直接影響胰島素信號傳導(dǎo)，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（Glu-t）4，是致糖代謝紊亂的一個因素；可刺激脂肪細胞分泌瘦素，與瘦素有相互增強的作用，而與脂聯(lián)素卻有相互抑制的作用。此外，TNF-α還可損傷肝細胞[12]。IL-6可由脂肪細胞和巨噬細胞分泌，具有與TNFα相似的抑制脂聯(lián)素作用，與炎癥纖維化也相關(guān)[13]。抵抗素也能抑制胰島素信號傳導(dǎo)，且有誘導(dǎo)細胞信號傳導(dǎo)抑制物（SOCS）-1分泌的作用，與IR有關(guān)；通過NF-kβ途徑刺激巨噬細胞產(chǎn)生TNFα、IL-12、IL-6和IL-1，有促進炎癥和纖維生成的作用[14,15]。以上這些細胞因子有復(fù)雜的多方面作用，其中只有脂聯(lián)素是唯一的保護性因子，它能抑制TNFα合成與釋放，抑制TNFα誘導(dǎo)的血管細胞粘附分子（VCAM）-1、細胞間粘附分子（ICAM）-1和E-選擇素等粘附分子分泌，抑制抵抗素和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，下調(diào)與脂肪酸合成的關(guān)鍵物質(zhì)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）-1，增加FFA氧化，改善肝脂肪變；增加外周組織及肝胰島素敏感性，改善胰腺β細胞分泌功能，改善過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ活性，抑制肝星狀細胞（HSCs）活化，從而減輕肝纖維化。它還能減低體脂肪和體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

在治療上，二甲雙胍有降低FFA、甘油三酯、膽固醇，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），增加脂質(zhì)和糖降解，從而減低肝脂肪蓄積；增加胰島素敏感性，增加Glut4基因表達和三羧酸循環(huán)運轉(zhuǎn)，促進肝臟和骨骼肌的葡萄糖攝取與利用，從而降低空腹血糖，改善IR；它還能降低食欲，有短暫的腹瀉等副反應(yīng)，可使體質(zhì)量減輕，促進了治療作用。吡格列酮有刺激脂肪細胞分泌脂聯(lián)素，抑制脂肪細胞釋放TNFα和IL-6，下調(diào)抵抗素，抑制脂解速度，降低FFA水平，提高肌糖轉(zhuǎn)運，增加肝臟對胰島素的敏感性，降低血糖。葛根素（Puerarin）能增加瘦素受體mRNA水平，降低血清瘦素水平，抑制瘦素，促進JAK2/STAT3磷酸化，從而改善IR和肝脂肪變[16]；限制甘油三酯合成，降低肝內(nèi)甘油三酯和膽固醇水平。姜黃素能抑制FFA及肝內(nèi)甘油三酯合成，改善肝脂肪變；抑制TNFα和人單核細胞趨化蛋白（MCP）-1、抗氧化、升高脂聯(lián)素水平[17]，可阻斷瘦素信號通路，改善瘦素抵抗和IR[18]。

1.3 胰島素抵抗胰島素抵抗是NAFLD及NASH發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，是糖脂代謝紊亂的主因，而胰島素抵抗和瘦素抵抗已成為當今NAFLD治療的一大難題。如它們長期存在會向著發(fā)生糖尿病或伴有心血管事件的嚴重后果，并可向肝纖維化和肝硬化發(fā)展，甚或發(fā)生肝細胞癌。

上述凡是能增加胰島素敏感性的中西藥均有助于減輕IR，凡是能降低血清瘦素水平或提高瘦素受體表達的藥物也有減輕IR的作用。葛根素和姜黃素均有應(yīng)用于IR治療的價值。

1.4 血管生成與纖維化生成[19]肝細胞脂肪蓄積、腫脹和肝竇周圍纖維化可使肝竇變窄，因影響血流灌注而產(chǎn)生新生肝竇，這種血管新生是“促與抑”血管生成兩者失衡的結(jié)果。瘦素可增加VEGF和血管緊張素（Ang）-2基因表達，使帶有CD34標志的新生血管顯著上調(diào)。新生血管的增多伴隨著肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。一些生長因子如血小板衍生因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1、纖維母細胞生長因子（FGF）和VEGF都有強力的促血管生成和促纖維生成的作用。肝組織低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）的進行性增加也刺激血管新生。現(xiàn)知炎癥反應(yīng)-血管生成-纖維生成三者之間有著相互作用和相互影響。鱉甲煎丸、復(fù)方鱉甲軟肝片和姜黃素都有抑制VEGF生產(chǎn)的作用。

1.5 肝纖維化肝星狀細胞（HSC）活化是導(dǎo)致肝纖維化的核心步驟，而瘦素在纖維生成中有重要作用。瘦素與其受體結(jié)合后可上調(diào)肝內(nèi)TGF-β1表達，同時也可誘導(dǎo)庫普弗細胞產(chǎn)生TGF-β1和結(jié)蹄組織生長因子（CTGF），促進纖維生成。瘦素也直接作用于HSC，加速其增殖。HSC活化可使成纖維細胞表型轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞，能合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原及其他細胞外基質(zhì)（ECM）成分。缺乏瘦素的小鼠不能生成纖維成分，但授與外源性瘦素能改變其纖維生成的能力。瘦素還刺激Ⅰ型膠原、平滑肌肌動蛋白（SMA）α和與HSC活化密切相關(guān)的基因表達，包括PDGF、TGF-β1、CTGF等，同時也增加基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）-1表達。姜黃素能抑制HSC的胰島素受體基因表達，阻斷胰島素信號傳導(dǎo)通路，顯著改善IR；還能通過阻斷瘦素信號通路，消除瘦素對HSC的活化作用。此外，姜黃素還阻斷PDGF和TGF-β1信號傳導(dǎo)，抑制纖維化形成[20,21]，可用于NASH患者肝纖維化的防治。鱉甲煎丸和復(fù)方鱉甲軟肝片均能抑制HSC活化，抑制瘦素與其受體結(jié)合，阻斷JAK2/STAT3通路，下調(diào)TGF-β1表達水平[22]。復(fù)方鱉甲軟肝片還增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）活化，降低TIMP-1及ECM沉積；抑制HIF-1а[23]、VEGF和CTGF表達。丹參能減低炎癥細胞因子TNFα、IL-6和IL-1水平，減輕炎癥，有抗氧化和較弱的膠原酶活性，從而具有抗纖維化作用。

除針對以上5個重要環(huán)節(jié)的治療外，也不能忽視一些基本的治療，即運動與飲食結(jié)合療法。有研究提示單純性肥胖患者可采取中等強度的有氧運動，能降低肥胖女性血脂、血糖水平和胰島素抵抗，甚至可降低血清TNFα和IL-6水平，如結(jié)合阻力訓(xùn)練還可增加胰島素敏感性。NASH患者可采用低強度有氧運動，可使體質(zhì)量、腰圍、腰臀比（WHR）、脂肪含量、BMI、血清TG、ALT、AST和GGT水平下降。有氧運動結(jié)合阻力訓(xùn)練還可增加肝臟的胰島素敏感性[27]。關(guān)于飲食，宜采取中等度熱量限制，改變飲食組分而予低糖低脂的平衡膳食，減少蔗糖飲料和飽和脂肪酸攝入，并增加纖維含量。游泳訓(xùn)練12周能減低血清甘油三酯、肝臟FFA、血清TNFα和肝臟TNFαmRNA水平，升高PPARαmRNA水平表達，減低氧自由基、氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化[24]。

2 治療策略

對于脂肪肝的治療應(yīng)減輕體質(zhì)量，控制飲食，增加有氧運動，有效改善肝功能和血脂水平。中藥單藥梔子苷（京尼平）的使用可以有助于降低肝脂肪酸水平，改善肝脂肪變程度，還能抑制TNFα，升高脂聯(lián)素，增加胰島素敏感性。給予二甲雙胍能提高胰島素敏感性，給予吡格列酮能升高脂聯(lián)素，降低血漿FFA、TNFα、IL-6及抵抗素，有利于改善胰島素抵抗。葛根素和姜黃素能阻斷瘦素信號傳導(dǎo)，姜黃素還能升高脂聯(lián)素，抑制TNFα、抵抗素和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，有防治IR的作用。血清VEGF和細胞角蛋白（CK）-18水平升高往往提示有血管生成與肝纖維化形成。復(fù)方鱉甲軟肝片和姜黃素均能抑制瘦素和HSC活化，對肝纖維化均有治療作用。最近，還有報道脂肪肝可伴有血清纖維化指標的升高[25]，想必其中也包括了脂肪性肝炎和NASH患者。治療的最終目的還在于防止疾病向肝硬化和肝細胞癌發(fā)展。

3 結(jié)語

針對NAFLD患者的治療，我認為需要解放思想，借鑒西方學(xué)者的研究成果，更要立足于創(chuàng)新，采用作用于多環(huán)節(jié)和多靶點的中西藥聯(lián)合療法。治療的重點應(yīng)當是減輕體質(zhì)量、腰圍，減低脂肪酸，抑制瘦素，升高脂聯(lián)素，糾正IR和防治肝纖維化。梔子苷、姜黃素、葛根素和復(fù)方鱉甲軟肝片均可應(yīng)用于臨床。治療措施的實施、藥物的劑量和療程選擇可能還需要摸索。

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（收稿：2015-12-24）

（本文編輯：陳從新）

Suggestions for therapeutic strategy from at the very beginning in patients with nonalcoholic fatty liver disease

Wu Xiening.
Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,Jioatong University,Shanghai 200080

200080 上海市交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

巫協(xié)寧，男，88歲，主任醫(yī)師，教授。主要從事消化系統(tǒng)疾病的臨床研究

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.002