雷　婷　綜述，李良平　審校

非酒精性脂肪性肝病相關(guān)慢性腎病研究進(jìn)展

雷婷綜述，李良平審校

非酒精性脂肪性肝病是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。該病已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題之一。近幾年來，有研究顯示非酒精性脂肪性肝病可能與慢性腎病越來越高的患病率有關(guān)。本文將重點(diǎn)闡述這兩個(gè)疾病的相互關(guān)系以及相關(guān)發(fā)生機(jī)制，比如胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激、高凝狀態(tài)、胎球蛋白-A和脂聯(lián)素等在該病發(fā)病中的作用，為更全面管理非酒精性脂肪性肝病患者和慢性腎病患者提供有用的建議。

非酒精性脂肪性肝??；慢性腎病；代謝綜合征；胰島素抵抗

【Abstract】Non-alcoholic fatty liver diseases（NAFLD）is an acquired metabolic stress-induced liver diseases associated with insulin resistance and genetic susceptibility，which has become one of the global public health problems.Accumulating evidence suggests that NAFLD may be associated with an increased prevalence and incidence of chronic kidney disease（CKD）. In this review，the evidence of NAFLD related to CKD，and the putative mechanisms by which nonalcoholic fatty liver disease contributes to kidney damage will be reviewed，and we hope it will provide guidance and recommendations for more comprehensive management of patients with nonalcoholic fatty liver disease or chronic kidney disease.

【Key words】Nonalcoholic fatty liver disease；Chronic kidney disease；Metabolic syndrome；Insulin resistance

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積,它是與胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（Nonalcoholic simple fatty 1iver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。

慢性腎?。–hronic kidney disease,CKD）是指腎小球?yàn)V過率（Glomerular filtration rate,GFR）持續(xù)降低或腎活檢、尿檢、腎臟成像檢查出腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常的慢性疾病[2]。CKD已成為21世紀(jì)人類面臨的主要公共健康問題之一，其具有高患病率、高死亡率、高醫(yī)療衛(wèi)生支出等特點(diǎn)。CKD患者的主要死原因是心血管疾?。–ardiovascular diseases，CVD），超過一半的CKD患者在發(fā)展為終末期腎病之前已死于CVD。近年國外發(fā)現(xiàn)NAFLD可增加患CKD的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)就NAFLD和CKD相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1　NAFLD和CKD的流行病學(xué)

目前，NAFLD已成為全球最常見的慢性肝臟疾病。在西方國家由于飲食和體質(zhì)因素，NAFLD的患病率普遍較高，占慢性肝病的75%以上[3]。Welsh JA et al人比較了1988-1994年和2007～2010年NAFLD的患病率，得出在過去20年間美國懷疑患有NAFLD的患者成倍增加，影響了近11%的青少年和近50%的肥胖男性[4]。日本的一項(xiàng)研究顯示，隨著人們生活方式改變NAFLD的患病率也在日益升高，雖然該國肥胖沒有美國流行，但NAFLD的患病率已與美國接近[5]。近幾年，我國對(duì)NAFLD的認(rèn)識(shí)不斷加深，對(duì)該病也越來越重視，不同地區(qū)健康人群普查發(fā)現(xiàn)，我國NAFLD的患病率也不容樂觀，患病率高達(dá)11%-30%[6-8]，已與一些發(fā)達(dá)國家的患病率接近。資料表明近十年內(nèi)NAFLD有低齡化趨勢，尤其以肥胖兒童突出，國內(nèi)有報(bào)道指出肥胖兒童和青少年的NAFLD檢出率高達(dá)23.3%-59.6%，顯著高于國外，這與可能與近幾年國內(nèi)兒童過度肥胖有關(guān)[9]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)一些特殊人群如糖尿病、高血壓等患NAFLD的幾率明顯增高，可高達(dá)45%以上。

CKD是全球最重要的慢性疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國高達(dá)14%（約3千萬人）有不同程度的慢性腎病[10]。在澳大利亞，年齡大于25歲的成年人中，平均每7個(gè)人中就有一人患有CKD[11]。CKD不僅僅只在發(fā)達(dá)國家常見，在發(fā)展中國家也是一種常見疾病，我國一項(xiàng)橫斷面研究顯示，我國CKD的患病率約10.8%，約125萬人患有CKD相當(dāng)于美國2003年觀察到的水平[12，13]。CKD是多因素疾病，隨著它的危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓、肥胖等越來越流行，該病的患病率還會(huì)不斷的升高，因此需不斷的探尋CKD的危險(xiǎn)因素，尋求該病更嚴(yán)密的管理系統(tǒng)刻不容緩。

2　NAFLD患者患CKD風(fēng)險(xiǎn)提高

NAFLD可增加CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

2.1代謝綜合征目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）在肝臟的表現(xiàn)，接近90%的NAFLD患者有MS的一個(gè)或多個(gè)特征，如肥胖、高血壓、糖代謝紊亂?，F(xiàn)已有大量證據(jù)證明MS在CKD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。一個(gè)有574個(gè)非糖尿病人的橫斷面研究中指出，與非MS組相比，MS組CKD患病率更高并且GFR水平更低[14]。Ferraro PM[15]指出MS的特征數(shù)量直接與腎臟疾病有關(guān)，最近也有有Meta分析得到相似的結(jié)果，指出MS可增加微量蛋白尿或蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.2胰島素抵抗胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中起著不容忽視的作用已得到廣泛認(rèn)可，高達(dá)95%的NAFLD患者有胰島素抵抗。胰島素可使游離脂肪發(fā)生酯化反應(yīng)并使甘油三酯儲(chǔ)存于脂肪組織中。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，游離脂肪酸會(huì)轉(zhuǎn)移到非脂肪組織如肝臟，胰島素抵抗及其導(dǎo)致的脂代謝紊亂參與了NAFLD的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)脂肪堆積的肝臟又對(duì)胰島素產(chǎn)生了抵抗，從而形成了胰島素和脂肪肝的惡性循環(huán)。NAFLD患者中胰島素抵抗還會(huì)引起“保護(hù)性脂肪因子”（如脂聯(lián)素）水平降低。脂聯(lián)素可以抑制肝糖原異生和脂肪生成，因此脂聯(lián)素水平降低可引起脂肪酸氧化和肝臟脂肪堆積增加。研究還證實(shí)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡也參與了NAFLD進(jìn)展為NASH的過程，與非NAFLD患者相比，NAFLD患者還有各種血漿炎癥因子水平和促凝因子水平升高[17]。因此，血脂異常，炎癥狀態(tài)，氧化應(yīng)激增加，和高凝狀態(tài)都在NAFLD或NASH的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。一項(xiàng)由4680個(gè)成年人參與的心血管健康調(diào)查顯示IR與腎小球?yàn)V過率降低有關(guān)，提示CKD的發(fā)病中IR也發(fā)揮著作用[18]。并且CKD患者也會(huì)出現(xiàn)脂聯(lián)素水平降低、氧化應(yīng)激增加、促炎癥因子水平降低還有高凝狀態(tài)[19]。

2.3心血管疾病本文已提到MS與NAFLD的關(guān)系，我們已經(jīng)知道MS的組成部分如中央性肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗、高血壓以及血脂異常等都是CVD的危險(xiǎn)因素，研究已經(jīng)指出NAFLD可增加動(dòng)脈硬化和CVD的患病風(fēng)險(xiǎn)，NAFLD是CVD發(fā)生的標(biāo)志[20]。超過一半的CKD病人在發(fā)展終末期腎病前已死于CVD，管理CKD患者時(shí)消除CVD的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要，因此NAFLD和CKD的關(guān)系也不容忽視。

目前，國外已有不少研究證實(shí)NAFLD可增加患CKD的風(fēng)險(xiǎn)[21-23]。在這些研究中發(fā)現(xiàn)患有NAFLD的患者患CKD的患病率約20-55%，而非NAFLD的患者患CKD的患病率約5-35%。研究中發(fā)現(xiàn)即使排除心血管代謝危險(xiǎn)因素后，NAFLD仍是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外有病例對(duì)照研究指出相比對(duì)照組，肝活檢診斷的NAFLD患者的eGFR水平更低或有異常蛋白尿[24～27]。但這些研究未指出是否NAFLD的嚴(yán)重程度會(huì)影響CKD的進(jìn)展。

3　NAFLD和CKD相關(guān)的可能機(jī)制

前面已經(jīng)提到NAFLD患者可有多種患CKD的危險(xiǎn)因素，那就不難理解NAFLD和CKD這兩者疾病是密切相關(guān)的，但連接這兩個(gè)疾病的潛在機(jī)制還未被完全闡明。探究這兩個(gè)疾病相關(guān)機(jī)制非常重要，不僅是因?yàn)樗鼈兊纳鐣?huì)健康壓力，還有發(fā)現(xiàn)CKD新的發(fā)病機(jī)制并探索治療方案的重要性。在人體內(nèi)肝臟和腎臟有密切的病理生理聯(lián)系，肝臟可以調(diào)節(jié)血糖和血脂并且是多種凝血因子和炎癥因子的主要來源器官，并且這些因子大部分都參與了血管疾病和腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

思考這兩個(gè)疾病相關(guān)性的機(jī)制，有兩個(gè)關(guān)鍵的問題需要解決。第一，NAFLD和CKD兩者相關(guān)是否是由于共享心血管代謝危險(xiǎn)因素的結(jié)果，還是因?yàn)镹AFLD就是發(fā)展CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；第二，NASH的炎癥特點(diǎn)是否是一個(gè)腎毒性刺激?，F(xiàn)就以下幾方面闡述NAFLD和CKD相關(guān)的可能機(jī)制。

3.1胰島素抵抗NAFLD和CKD的關(guān)系可能起源于堆積的脂肪組織發(fā)生炎癥，脂肪組織炎癥是導(dǎo)致胰島素抵抗的最初步驟。這些炎癥途徑主要聚集在兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)途徑，即NF-kB通路和JNK通路，而脂肪組織激活的JNK-1又參與了IR的發(fā)生[28-29]。IR可使脂肪組織甘油三酯水解，肝臟攝取自由脂肪酸增多，并且IR可能是CKD的一個(gè)重要致病因素[30]。研究指出IR引起的高胰島素血癥可通過多種途徑直接導(dǎo)致腎臟損傷如高胰島素血癥可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（Sympathetic nervous system，SNS），血管內(nèi)皮收縮，導(dǎo)致高血壓，而我們知道高血壓引起的腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常以及此過程血管損傷釋放的轉(zhuǎn)化生長因子β、纖溶酶原激活物抑制劑I等細(xì)胞因子可導(dǎo)致腎臟受損，因此在NAFLD發(fā)病中起關(guān)鍵作用的IR也可促進(jìn)CKD的發(fā)生發(fā)展。

3.2炎癥、氧化應(yīng)激、高凝狀態(tài)在NAFLD二次打擊中，由于活性氧、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加，使NF-KB通路激活，NF-kB通路激活后可導(dǎo)致致多種炎癥因子如纖溶酶原激活物抑制劑-1（Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1），白介素-6，C-反應(yīng)蛋白，TNF-α，轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-beta，TGF-β）等基因轉(zhuǎn)錄增加，導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)，可致腎臟損傷[30，31]。相比非NAFLD和NASH的人，NAFLD或NASH患者不僅有血漿炎癥因子水平升高，還有促凝因子、氧化應(yīng)激因子水平也顯著升高[17]。NAFLD持續(xù)的炎癥狀態(tài)可引起凝血系統(tǒng)低水平的激活，而高凝狀態(tài)可引起腎內(nèi)凝血，導(dǎo)致腎功能下降。氧化應(yīng)激是指游離原子團(tuán)產(chǎn)生與清除失衡的一種狀態(tài)，從而導(dǎo)致氧化產(chǎn)物的聚集。發(fā)生肝細(xì)胞脂肪變性時(shí),在體內(nèi)一系列活性因子的作用下,可產(chǎn)生大量活性氧簇（React iv eox ygen species，ROS）,超過了抗氧化系統(tǒng)的清除能力,產(chǎn)生氧應(yīng)激及大量過氧化產(chǎn)物并損傷蛋白及核酸,最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷死亡。Vaziri ND[32]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，患CKD的小鼠較對(duì)照組有促炎癥因子和活性氧分子如MCP-1、iNOS、COX-1、COX-2等激活明顯上調(diào)，并且在改善炎癥和氧化應(yīng)激后表現(xiàn)出腎損傷和腎功能得到改善，指雖然現(xiàn)在還未確定是哪一種慢性炎癥和氧化應(yīng)激引起腎臟損傷，推測可能是由于一系列有害因素如各種促炎癥通路激活、粘附分子水平升高、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激使一些細(xì)胞因子水平失衡導(dǎo)致CKD和CKD相關(guān)疾病的發(fā)生。由此看來NAFLD可不僅僅只是CKD的危險(xiǎn)因素，該病可釋放多種腎損因子，促進(jìn)CKD的發(fā)生發(fā)展。

3.3胎球蛋白-A和脂聯(lián)素Ix JH[33]人全面回顧關(guān)于人類和動(dòng)物的研究后提出脂聯(lián)素和胎球蛋白-A是連接肥胖相關(guān)CKD和肥胖相關(guān)NAFLD的重要介質(zhì)。胎球蛋白-A是一種由肝臟分泌的人血漿糖蛋白，最初研究方向是異位鈣化抑制劑，近來發(fā)現(xiàn)它也促進(jìn)了IR的發(fā)展。胎球蛋白-A能夠抑制胰島素受體自身磷酸化和其酪氨酸激酶的活性,從而導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。文章中提到胎球蛋白-A也可抑制mRNA轉(zhuǎn)錄脂聯(lián)素，胎球蛋白水平升高和脂聯(lián)素水平降低可能共同參與了IR的發(fā)生。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，它可以改善胰島素敏感性，降低炎癥介質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。盡管脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌，但肥胖個(gè)體中脂聯(lián)素的水平是降低的，故推斷脂聯(lián)素基因表達(dá)和分泌可能受到阻礙。脂聯(lián)素最具特征的受體是AdipoR1受體和AdipoR2受體，前者是廣泛表達(dá)，后者主要表達(dá)于肝臟中。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，肝臟這兩種受體過度表達(dá)時(shí)胰島素敏感性提高[34]。在脂聯(lián)素表達(dá)失效的小鼠中可出現(xiàn)腎小球足細(xì)胞融合以及蛋白尿，使用脂聯(lián)素治療后蛋白尿和足細(xì)胞結(jié)構(gòu)可恢復(fù)正常[35]。脂聯(lián)素水平降低可使腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的激活較少，AMPK是主要能量能量傳感器之一，在腎臟中高度表達(dá)，參與了腎臟多種病理生理過程如離子運(yùn)輸、足細(xì)胞功能等，雖然AMPK在CKD發(fā)病機(jī)制中的作用還處于初步研究，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出抑制AMPK可有肥胖相關(guān)腎病的表現(xiàn)如細(xì)胞肥大、基質(zhì)積累以及系膜擴(kuò)張等[36]。與健康對(duì)照組相比，NAFLD組有胎球蛋白-A水平顯著升高和脂聯(lián)素水平顯著降低[37]。由此看來NAFLD患者的胎球蛋白-A和脂聯(lián)素循環(huán)水平的改變也可促進(jìn)CKD的發(fā)生發(fā)展。

以上闡述的機(jī)制仍有很多不明確的地方，NAFLD相關(guān)CKD的發(fā)病機(jī)制還需要投入大量的研究，以及該病中腎臟的病理學(xué)形態(tài)也是我們以后努力的方向。

4　問題與展望

NAFLD的患病率越來越高，已經(jīng)成為西方最常見的慢性肝臟疾病。目前，已有大量證據(jù)指出NAFLD患者有許多發(fā)展CKD的危險(xiǎn)因素，且在糖尿病和非糖尿病人中NAFLD都與CKD的患病率升高有關(guān)?，F(xiàn)在還不確定這些發(fā)現(xiàn)的合理性，從目前的得到的數(shù)據(jù)看這兩個(gè)疾病有明顯的時(shí)間一致性、特異性、以及生物學(xué)合理性，這些都是因果關(guān)系建立的標(biāo)準(zhǔn)，但目前這方面的研究太少，方法也不夠嚴(yán)格，還需要眾多研究者的努力?？偟膩碚f，從這些研究可看出NAFLD或NASH可通過釋放各種炎癥、活性氧分子以及胰島素抵抗等促進(jìn)CKD的發(fā)生發(fā)展，該過程的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究闡明。另外還需要探討是否改善NAFLD后可阻止或改善CKD的發(fā)生或發(fā)展，以及NAFLD的預(yù)后在CKD危險(xiǎn)分層中的重要性。

這些發(fā)現(xiàn)的意義在于提醒臨床醫(yī)生，遇到診斷患有NAFLD的患者時(shí)應(yīng)考慮可能有多種發(fā)展CKD的危險(xiǎn)因素，需評(píng)估患者患CKD的風(fēng)險(xiǎn)，早期改善CKD發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)因素。并且在治療NAFLD時(shí)，不僅需要評(píng)估多種危險(xiǎn)因素綜合治療還需要監(jiān)測心血管、腎臟、肝臟的并發(fā)癥。

NAFLD和CKD的治療措施應(yīng)該是類似的，都旨在改善胰島素抵抗和心血管危險(xiǎn)因素。目前，治療NAFLD的建議是通過節(jié)食和鍛煉減重，還有通過一些治療改善代謝綜合征，如減肥手術(shù)改善肥胖、胰島素增敏劑、治療高血壓的藥物。雖讓大量證據(jù)指出降脂藥（如他汀類）治療NAFLD是安全的，但仍沒有令人信服的證據(jù)證明該類藥有利于NAFLD的治療。就此看來NAFLD和CKD相關(guān)性的機(jī)制以及以上治療措施對(duì)NAFLD相關(guān)CKD的治療效果都是臨床醫(yī)生未來努力的方向，相信隨著這兩者疾病相關(guān)性研究的不斷深入，NAFLD和CKD將會(huì)有更全面的管理系統(tǒng)和治療方案。

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（收稿：2015-08-14）

（本文編輯：朱傳龍）

Chronic kidney disease in patients with nonalcoholic fatty liver diseases

Lei Ting,Li Liangping.North Sichuan Medical College，Nanchong 637100，Sichuan Province，China

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

637000成都市川北醫(yī)學(xué)院研究生院（雷婷）；四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院（雷婷，李良平）

雷婷，女，26歲，碩士研究生。主要從事非酒精性脂肪性肝病的臨床研究

李良平，E-mail:llp0131@medmail.com.cn