鄭　楠，許　波

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新生兒甲基丙二酸血癥2例

鄭楠，許波

[關鍵詞]遺傳代謝性疾病；早期篩查；新生兒

遺傳代謝性疾?。↖MD）又稱先天性代謝缺陷（IEM），是由于參與體內代謝的酶、運載蛋白、膜蛋白或受體等編碼基因發(fā)生突變，造成相關蛋白質結構或功能變化，導致機體生化代謝紊亂、生化反應的前體、中間、旁路代謝產物蓄積或終末代謝產物缺乏，從而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)的一組疾病。主要分為氨基酸、蛋白質、碳水化合物、脂質、有機酸、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體及其他（金屬離子、嘌呤、激素、色素）等多種先天代謝缺陷。其中，甲基丙二酸血癥是先天性有機酸血癥最常見的類型，早發(fā)型（1歲以內發(fā)病）患者預后不良，病死率、致殘率很高。約1/3的甲基丙二酸血癥在新生兒期起病，因多以非特異性癥狀發(fā)病，臨床診斷困難。筆者所在醫(yī)院于2012年6月和2014年4月收治2例起病于新生兒期的早發(fā)型患者，現(xiàn)回顧性總結如下。

例1患者，女，33 d。出生地：山東菏澤，G2P2，38+6周在當?shù)厮饺嗽\所經陰娩出，出生體重3200 g，出生時有窒息搶救史（具體不詳），后在當?shù)乜h醫(yī)院CT檢查提示缺氧缺血性腦病，治療半月有所好轉，仍反應差、易驚、思睡，伴喉中痰鳴、口吐泡沫3 d于2012年6月入筆者所在醫(yī)院。查體：體重3800 g，精神反應稍差，全身皮膚無黃染，前囟平軟，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心臟聽診無異常。肝脾不大，四肢肌力、肌張力略低。擁抱反射、握持反射引出不完全。腦電圖：輕度異常，可見較多復型慢波。入院診斷：（1）新生兒缺氧缺血性腦病恢復期；（2）支氣管炎；（3）反應低下原因待查。

例2患者，女，25 d。出生地：山東濟南，G1P1，39+3周在筆者所在醫(yī)院產科剖宮產娩出，出生體重3000 g，無窒息搶救史。因皮膚黃染20余天，生后體重不增于2014年4月入院。查體：體重2900 g，意識清，精神反應欠佳，全身皮膚黃染至雙小腿，前囟平軟，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心臟聽診無異常，肝脾不大，四肢肌力、肌張力減低。擁抱反射、握持反射引出不完全。血清總膽紅素165.9μmol/L，間接膽紅素151.9μmol/L，白蛋白32.6 g/L。胸片示：雙肺紋理增多，并見小薄片狀模糊影。腦電圖：正常范圍。入院診斷：（1）新生兒高膽紅素血癥；（2）新生兒肺炎；（3）反應低下原因待查：腦癱早期？遺傳代謝性疾病待排。

（1）入院常規(guī)診療。2例患者入院后常規(guī)肝功、心肌酶、甲功3項檢查均未見異常，血pH值酸堿度正常低限，血糖、電解質、二氧化碳結合力（CO2-CP）、陰離子間隙（AG）、血乳酸（Lac）、血氨均在正常范圍。入院后經營養(yǎng)神經、抗感染、藍光照射、部分靜脈營養(yǎng)支持等治療后，2例患者仍有反應較差，睡眠較多，肌張力差，有不協(xié)調動作，眼球不追人追物等表現(xiàn)，例1新生兒神經行為測定（NBNA）24分，MRI示左側大腦前動脈血流信號較對側減弱，余未見明顯異常。例2 NBNA20分，頭顱MRI未見異常。（2）病例確診。留取血樣、尿樣，標本送檢敏路思（北京）醫(yī)學檢驗所，采用液相色譜串聯(lián)質譜技術（LC-MS/MS）進行遺傳代謝病篩查，1周后檢驗結果呈陽性，患者均前往北大一院進一步診治，2例均為甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥，維生素B12反應型。（3）隨訪。對2例患者電話及門診隨訪，2例患者經肌肉注射維生素B121mg/d、口服左卡尼汀1 g/d，及亞葉酸鈣5mg/d，上述癥狀均10～14 d左右明顯改善。2例患者在6個月以前存在運動發(fā)育落后于同齡兒童、肌張力稍低、眼球運動不協(xié)調等表現(xiàn)。例1在6個月后失訪。例2現(xiàn)1歲4個月，智力、語言發(fā)育同正常同齡兒童，運動發(fā)育稍落后。

甲基丙二酸血癥為常染色體隱性遺傳，是我國最常見的有機酸血癥[1]，可自新生兒期至成人各個時期發(fā)病，北京大學第一醫(yī)院劉玉鵬等的研究顯示，早發(fā)型占81.9％[2]，因臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易導致誤診或漏診。近年來，由于新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）規(guī)模和技術的不斷完善，對新生兒、早產兒危重病、疑難病的救治水平已達到新的高度，多數(shù)NICU醫(yī)護人員對不明原因的嘔吐、喂養(yǎng)困難、低血糖、黃染、代謝性酸中毒、肌張力低下、驚厥、意識障礙等在排除先天遺傳代謝性疾病方面已較以往引起更多的重視。但限于國情，公眾和基層醫(yī)院對此類疾病的了解程度不深，加之新生兒期表現(xiàn)不典型，尤其是新生兒期以缺氧缺血性腦病、新生兒遷延性黃染以及合并新生兒感染，如肺炎、敗血癥者則極易導致誤診、漏診。限于不能早期篩查發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者歷經1個月至數(shù)年時間最終確診，失去了最寶貴的治療時間窗，而遺留不同程度的智力運動障礙，為患者及其家庭帶來了沉重的經濟和精神負擔。

本組2例中1例是“正常的”新生兒自產科出院后因黃染遷延不退合并肺炎來診，另外1例出生時合并缺氧缺血性腦病當?shù)刂委熜Ч幻黠@轉診，就診時均無嘔吐、低血糖、高氨血癥、代謝性酸中毒、驚厥等表現(xiàn)，但經常規(guī)對癥治療仍存在喂養(yǎng)困難、思睡、體重不增、反應差、肌張力降低、眼球不追人追物等非特異性表現(xiàn)而不能用原發(fā)病解釋。在送檢血和尿樣行串聯(lián)質譜分析技術（MS-MS）后得以確診，經北大一院進一步確診為維生素B12反應型，經長期給予大劑量維生素B12肌肉注射、配以左卡尼汀等藥物癥狀明顯改善。

目前，在小兒IMD認識方面存在三大誤區(qū)：一是認為此類疾病罕見，二是IMD難以確診，三是多數(shù)IMD無治療價值。醫(yī)學是一門日新月異的科學，隨著生物化學和分子遺傳學和基因檢測技術的不斷發(fā)展，越來越多的IMD得以早期診斷。一些新型治療方法（如酶替代治療和基因治療）開始應用于臨床，IMD的預后和結局產生了根本性變化，患者生存率提高，甚至可以獲得正常的生活質量[3，4]。IMD病種多樣，目前已發(fā)現(xiàn)超過1000種，總體群體患病率1％甚至更高，新生兒累積發(fā)病率約為1/ 500。除了極少數(shù)（如線粒體?。㊣MD以外，其他在發(fā)病早期積極治療大多可完全恢復，相反，若延誤治療則可造成不可逆的神經系統(tǒng)損傷或病死?？梢哉f，新生兒篩查是早期診斷、早期治療、改善IMD預后的關[5]。

目前關于新生兒篩查疾病譜存在很大的地區(qū)差異。國際上已有美國、澳大利亞、西歐等多個國家采用MS-MS技術開展了新生兒群體IEM篩查，據(jù)報道陽性率為1/2000～1/5000，大大提高了IMD的防治水平[1，5]。但在我國，當前多數(shù)地區(qū)僅先天性甲狀腺功能低下（CH）、苯丙酮尿癥（PKU）、先天性腎上腺皮質增生癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（G-6-PD）四病得以常規(guī)篩查。目前北京、上海等國內部分地區(qū)新生兒篩查中心已經開始應用MS-MS開展群體新生兒篩查并將在全國展開，這定將使新生兒IMD的早期診斷和預后改善提高到一個新水平。

參考文獻

[1]桂永浩，申昆玲.兒科學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：300-305.

[2]劉玉鵬，馬艷艷，吳桐菲，等.早發(fā)型甲基丙二酸尿癥160例新生兒期異常表現(xiàn)[J].中華兒科雜志，2012，50（4）：410-414.

[3]Cook P，Walker V. Investigation of the child with an acute metabotic disorder[J]. J Clin Pathol，2011，64（3）：181-191.

[4]Mohamed S. Treatment strategies for acute metabolic disorders in neonetes[J]. Sudan J Paediatr，2011，11（2）：6-13.

[5]肖昕，郝虎.質譜技術在小兒遺傳代謝病篩查中的應用[J].中國新生兒科雜志，2013，28（1）：4-7.

[2015-11-14收稿，2015-12-12修回]

[本文編輯：宋敏]

基礎醫(yī)學

[中圖分類號]R772.11

[文獻標志碼]B

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.05.018

[作者單位]250031山東濟南，濟南軍區(qū)總醫(yī)院兒科（鄭楠，許波）