魏雨田，吳乃君，金秀平，盛佳曦，徐瑩，崔士芳

(華北理工大學附屬醫(yī)院，河北唐山，郵編063000)

?

以高鈣危象為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤的診斷及治療(附1例報告)

魏雨田，吳乃君，金秀平，盛佳曦，徐瑩，崔士芳

(華北理工大學附屬醫(yī)院，河北唐山，郵編063000)

目的 總結(jié)1例以高鈣危象為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤的診斷及治療經(jīng)驗。方法 對1例高鈣危象為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的臨床資料進行分析。結(jié)果 患者50歲，因雙膝關節(jié)疼痛、乏力1個月，伴間斷惡心、嘔吐20 d，持續(xù)性高血鈣原因待查入院。入院時查血鈣4.63 mmol/L，予對癥治療后出現(xiàn)高鈣危象，予大劑量補液、利尿、降鈣素及雙磷雙鹽、連續(xù)腎臟替代治療等降鈣措施后，血鈣降至2.54 mmol/L。后連續(xù)監(jiān)測血鈣，患者血鈣波動于1.75～2.00 mmol/L，甲狀腺彩超示雙側(cè)腋下多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，胸部CT示右肺上葉結(jié)節(jié)樣高密度影，兩腋窩及縱隔多發(fā)結(jié)節(jié)灶。行右腋窩腫物切除術，術后淋巴結(jié)病理診斷為(右腋窩)淋巴結(jié)非霍奇金彌漫大B細胞淋巴瘤，生發(fā)中心外活化B細胞來源。予CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)化療1周期。隨訪1年患者血鈣正常。結(jié)論 以高鈣危象為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤主要臨床表現(xiàn)為高鈣血癥，確診依靠病理檢查。對于甲狀旁腺激素水平正常且甲狀旁腺無明顯病變，同時伴全身多處淋巴結(jié)腫大的高鈣血癥患者,應考慮為惡性腫瘤相關的高鈣血癥,完善相關檢查，盡早明確原發(fā)病灶并進行確診。 對以高鈣危象為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤，采用手術切除腫瘤并輔以術后CHOP方案化療療效滿意。

彌漫性大B細胞淋巴瘤；淋巴腫瘤；高鈣危象

彌漫性大B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中發(fā)病率最高的病理類型，在西方國家占成人NHL的30%～40%，發(fā)展中國家比例更高，中國發(fā)病率約為50.7%[1]。彌漫性大B細胞淋巴瘤的主要臨床表現(xiàn)為一個或多個迅速腫大的淋巴結(jié)，部分患者伴有淋巴結(jié)結(jié)外病變，臨床癥狀多與腫瘤累及部位有關。本病病程進展迅速，多數(shù)患者生存期不足1年。高鈣血癥是常見的內(nèi)分泌急癥之一，血鈣水平可將高鈣血癥分為輕度、中度和重度3類[2]。血鈣≥2.75 mmol/L時稱為高鈣血癥。血鈣≥3.75 mmol/L時稱為高鈣危象，主要臨床表現(xiàn)為胃腸道及精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心律紊亂等一系列臨床征象。約90%的高鈣血癥是由惡性腫瘤和甲狀旁腺功能亢進癥所引起的。目前以高鈣危象為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤的相關報道較為罕見。2016年1月6日，我們收治了1例以高鈣危象為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，現(xiàn)收集患者臨床資料，總結(jié)診斷與治療經(jīng)驗。

1 資料分析

患者女，50歲，因“雙膝關節(jié)疼痛、乏力1個月，伴間斷惡心、嘔吐20 d，持續(xù)性高血鈣原因待查”于2016年1月6日收入我院。發(fā)病1月前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙膝關節(jié)疼痛、乏力，于當?shù)匦l(wèi)生所靜滴頭孢類藥物抗炎治療，效果不佳。本次入院前20 d因曾牙齦炎自行口服止痛藥物，后出現(xiàn)食欲不振，間斷惡心、非噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無肉眼血尿，無尿路結(jié)石病史，近期無身高變矮，無臉變圓紅。入院前1周上述癥狀持續(xù)加重，曾于當?shù)蒯t(yī)院住院治療，入院查甲狀腺功能為總T31.39 nmol/L、總T476.64 nmol/L、游離T33.68 pmol/L、游離T412.42 pmol/L、促甲狀腺素0.860 μIU/mL、甲狀腺球蛋白抗體 16.22 IU/mL、抗甲狀腺過氧化物酶抗體5.83 IU/mL。腫瘤標志物癌胚抗原 1.77 ng/mJ、甲胎蛋白6.74 ng/mL、糖類抗原153 6.82 U/mL、糖類抗原125 10.75 U/mL、糖類抗原19 923.04 U/mL、糖類抗原 7 240.604 U/mL、人絨毛膜促性腺激素2.42 mIU/mL、神經(jīng)元特異烯醇化酶15.17 μg/L。血鉀2.58 mmol/L、血鈣3.17 mmmol/L，經(jīng)補鉀、補液、保護胃黏膜等對癥治療后，2016年1月3日復查血鈣4.01 mmol/L。2016年1月6日復查血鈣4.21 mmmol/L，轉(zhuǎn)入我院進一步治療。既往有乙型病毒性肝炎病史，無類似疾病家族史。入院查體：T 36.2 ℃，P 90次/min，R 29 次/min，BP 136/82 mmHg，右頜下和左腹股溝均可觸及約1 cm×1 cm腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地中等，活動度可，無壓痛。雙下肢無水腫，右側(cè)膝關節(jié)有彈響，雙側(cè)Babinski征陰性、克氏征陰性。入院后查血常規(guī)：白細胞6.6×109/L、紅細胞 4.85×1012/L、血紅蛋白141 g/L，血小板 221×109/L、淋巴細胞 0.96×109/L、單核細胞百分比0.77×109/L、嗜酸性粒細胞 0.07×109/L、嗜堿性粒細胞 0.07×109/L。凝血系列檢查：血漿凝血酶原時間13.1 s,PT-INR 0.99、PT% 102%、活化部分凝血活酶時間28.0 s、血漿纖維蛋白原5.35 g/L、血漿凝血酶時間15.8 s。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶16 U/L、堿性磷酸酶62 U/L、肌酐107 μmol/L、CO234.2 mmol/L、鉀4.26 mmol/L,氯93.8 mmol/L、鈣4.63 mmol/L、磷1.18 mmol/L。尿鈣：8.65 mmol/L。血氣分析結(jié)果：pH 7.422，PCO247.5，PO2118.7，Ca2+1.736。予靜脈補液、胃復安對癥治療、鮭魚降鈣素50 iu肌注、唑來膦酸鈉4 mg靜滴抑制骨的吸收，促進尿鈣的排泄，降血鈣。復查血鈣4.52 mmol/L，患者出現(xiàn)呼吸表淺、神志淡漠，進一步血液濾過治療，予床旁連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)治療后，血鈣降至2.54 mmol/L，后間斷給予CRRT治療。2016年1月9日復查血鈣1.89 mmol/L，停止CRRT。風濕、免疫系列檢查：補體C351.7 mg/dL、補體C413.4 mg/dL、抗鏈O 72.2 IU/mL 、類風濕因子<20 IU/mL,免疫球蛋白A 72.6 mg/dL、免疫球蛋白E 11.1 IU/mL、免疫球蛋白G 870.0 mg/dL、免疫球蛋白M 68.9 mg/dL、甲狀旁腺激素15.49 pg/mL、堿性磷酸酶87 U/L、血沉32 mm/h。降鈣素原0.24 ng/mL。病情平穩(wěn)后于2016年1月11日轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科繼續(xù)治療。監(jiān)測血鈣1.75～2.00 mmol/L，乙肝五項檢查為HBsAg、抗HBs、HBeAg陽性。血、尿、腎功能檢查：血β2微球蛋白3.96 μg/mL、尿β2微球蛋白2.825 μg/mL、總25羥基維生素D720 ng/mL、醛固酮61.74 ng/L、腎素活性5.42 μg/(L·h)，醛固酮/腎素比值1.14。甲狀腺彩超顯示被膜尚光滑，實質(zhì)回聲尚均勻，甲狀腺實質(zhì)未見明顯異常血流信號，雙側(cè)腋下多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)-腫大淋巴結(jié),邊界清，形態(tài)規(guī)整，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)消失，其中右側(cè)腋下較大淋巴結(jié)大小約2.63 cm×0.80 cm，左側(cè)腋下較大淋巴結(jié)大小約1.69 cm×1.04 cm，CDFI示內(nèi)部可見豐富血流信號。胸部CT示右肺上葉結(jié)節(jié)樣高密度影，兩腋窩及縱隔多發(fā)結(jié)節(jié)灶，考慮為腫大淋巴結(jié)；兩側(cè)胸腔積液；兩側(cè)胸膜黏連；肝內(nèi)異常點狀鈣化；胰腺結(jié)構(gòu)不規(guī)整。上腹、下腹、盆腔CT顯示胰腺周圍軟組織密度影伴滲出影；腹膜后、兩側(cè)心膈角區(qū)及兩側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)；膽囊增大伴陽性結(jié)石；肝內(nèi)鈣化灶；左腎囊腫；雙腎多發(fā)陽性結(jié)石；腹盆腔積液；宮頸形態(tài)飽滿；脾臟及膀胱CT平掃及增強未見異常。全身骨骼ECT顯示下頜骨、右側(cè)第1前肋、肩胛骨及坐骨局限性骨鹽代謝旺盛。雙膝關節(jié)核磁共振顯示雙膝關節(jié)脛骨、股骨、腓骨及左膝關節(jié)髕骨內(nèi)多發(fā)異常信號,高度懷疑淋巴瘤；雙膝關節(jié)內(nèi)側(cè)半月板前后角及外側(cè)半月板前后角損傷(Ⅰ～Ⅱ級)；左膝關節(jié)后交叉韌帶信號略高；左膝關節(jié)髕上囊少量積液。

于2016年1月15日行右腋窩腫物切除術，淋巴結(jié)病理診斷為大B細胞淋巴瘤。免疫組化：CD20、、CD79、PAX5、CD5、CD3、Bcl-2、Bcl-6、C-myc 均呈陽性，CD10、MUM1、CD30、ALK、CyclinD1、CD23、CD21、Cxcl13、CD56、EBV均呈陰性，Ki-67指數(shù)60%。鏡下可見:送檢組織為皮下低增生區(qū)、少量骨髓細胞、粒細胞/紅細胞降低，散在分布偏成熟階段粒紅系細胞，巨核細胞少見；未見淋巴細胞增多。最終確診為(右腋窩)淋巴結(jié)非霍奇金彌漫大B細胞淋巴瘤，生發(fā)中心外活化B細胞來源。予CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)方案化療1周期，病情好轉(zhuǎn)出院。隨訪1年患者健在，血鈣正常。

2 討論

高鈣血癥是內(nèi)分泌科臨床較常見的急癥之一，當進入細胞外液的鈣超過了排出的鈣則發(fā)生高鈣血癥。輕度高鈣血癥為鈣2.75～3 mmol/L；中度高鈣血癥血鈣3～3.5 mmol/L；重度高鈣血癥血鈣>3.5 mmol/L，當血鈣水平≥3.75 mmol/L時稱為高鈣危象[3]。引起高鈣血癥的病因有兩大類：PTH依賴性和非PTH依賴性高鈣血癥。其中最主要的病因是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和腫瘤性高鈣血癥，二者約占高鈣血癥病因的 90%[4]。甲狀旁腺疾病(腫瘤或增生)引起甲狀旁腺激素合成和分泌增多，通過其對骨與腎的作用，致血鈣增高，可行甲狀旁腺超聲及甲狀旁腺激素鑒別[5]。若患者甲狀旁腺激素水平低下或未檢測出，則應該考慮腫瘤、藥物、某些內(nèi)分泌疾病、或維生素D中毒等相關疾病[6]。惡性腫瘤患者高鈣血癥的發(fā)生率僅為10%左右，多見于易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，如肺癌、乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤、腎癌和前列腺癌，同時，無骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤也有可能會發(fā)生高鈣血癥。某些類型的B細胞淋巴瘤引起高鈣血癥實屬罕見，僅占1%～2%[7]。其中，彌漫性大B淋巴瘤是一類高度異質(zhì)性的B細胞惡性淋巴瘤，可以通過原發(fā)淋巴結(jié)或原發(fā)淋巴結(jié)外病變起病。超過50%的患者診斷時有淋巴結(jié)外病變侵犯，最常見的淋巴結(jié)外病變部位是胃腸道和骨髓。

目前臨床普遍認為彌漫性大B細胞淋巴瘤患者發(fā)生高鈣血癥的原因是[8]：①局部溶骨性高鈣血癥，腫瘤細胞通過局部生長、破壞骨質(zhì)，使過量的鈣從骨中動員出來，超過腎臟的排泄水平以及分泌具有溶骨活性的細胞因子，等引起高鈣血癥。②體液性高鈣血癥，最主要機制是腫瘤細胞自身可產(chǎn)生升高血鈣的體液因子，同時分泌甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)，與PTH受體結(jié)合，導致腎臟及胃腸道重吸收鈣鹽增加，使骨重吸收增加。Jung等[9]報道了1例以高鈣血癥為疾病首發(fā)表現(xiàn)的大B細胞淋巴瘤患者，患者PTH水平降低且PTHrP水平升高，提示淋巴瘤細胞產(chǎn)生的PTHrP可能是導致高鈣血癥的機制之一。蘇航等[10]研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)的彌漫性大B細胞淋巴瘤組織中存在PTHrP、LH-2高表達，可導致患者發(fā)生高鈣血癥，病情急劇惡化，最終導致患者死亡。

高鈣危象的處理方法[11]主要有：①擴容、利尿糾正脫水，同時注意防止水、電解質(zhì)紊亂。②降鈣素及雙磷酸鹽: 可通過抑制骨的吸收，促進尿鈣的排泄，使血鈣水平降低。降鈣素起效迅速，但作用時間短，且在幾小時或幾日內(nèi)出現(xiàn)“逸脫”現(xiàn)象而失效。雙磷酸鹽起效稍慢，但半衰期長，可與骨礦物質(zhì)牢固結(jié)合，并對磷酸酶裂解作用有抵抗。因此使用降鈣素除有效降低血鈣水平外，也可以為雙磷酸鹽起效爭取時間，臨床上二者常聯(lián)合應用。③糖皮質(zhì)激素:通過抑制骨吸收及骨形成、促進腎臟排鈣、減少腸道鈣的吸收等，降低血清鈣離子的水平。除甲狀旁腺亢進癥外，它對造血系統(tǒng)惡性腫瘤引起的高鈣血癥也很有效，還可作為高鈣血癥病因的鑒別診斷[12]。④血液凈化:通過使用低鈣或無鈣透析液，對患者進行腹膜透析或血液透析，從而對腎功能不全或頑固性的高血鈣危象患者，可以迅速降低血鈣[13]。

惡性腫瘤相關的高鈣血癥患者，其中位生存期明顯低于其他患者，腫瘤患者若出現(xiàn)高鈣血癥則提示其預后極差，有報道[14]稱，高鈣血癥出現(xiàn)30 d內(nèi)患者生存率僅為50%，臨床遇到高血鈣患者時應首先仔細詢問病史, 包括高鈣血癥的臨床表現(xiàn)、病因和用藥方法, 特別是有無自行購買服用各種含鈣制劑史, 如存在以上病史則在停服鈣劑后復查血鈣。檢測血電解質(zhì)的同時, 應測定血PTH 和24 h尿電解質(zhì)和肝、腎功能、血常規(guī)、血沉等。若血PTH升高或正常, 而尿鈣也升高, 就應考慮PTH相關的高鈣血癥，包括原發(fā)性、三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥及異位甲狀旁腺激素分泌;如患者血PTH 降低, 則考慮非PTH相關的高鈣血癥。從病因上包括腫瘤、維生素D中毒、藥物及內(nèi)分泌疾病。在患者疾病的早期階段若能夠?qū)Ω哜}血癥足夠重視，盡早明確診斷及完善治療方案: 高血鈣危象患者一般存在嚴重的脫水，這是威脅其生命的最主要原因，也是治療的關鍵和基礎，首先必須用生理鹽水擴容，在容量補足的基礎上使用速尿，促使尿鈣排出，但禁用噻嗪類利尿劑[15 ]。

[1] 徐妍,徐鋼.彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床病理研究進展[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2014，(3)：196-200.

[2] 童南偉，邢小平.內(nèi)科學-內(nèi)分泌科分冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015:90-97.

[3] 陳灝珠, 林果為. 實用內(nèi)科學[M]. 13版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012: 994-996

[4] 谷偉軍.內(nèi)分泌相關高鈣血癥的臨床對策[J].藥品評價,2014,10(1):12-16.

[5] 劉錚，李燕，劉鳳奎.全身酸痛伴血鈣增高[J].中國醫(yī)刊,2016,51(1):14-16.

[6] Genzen JR． Hypercalcemic crisis due to vitamin D toxic-ity[J]． Lab Med，2014， 45(2):147-150．

[7] Naik S， Kodali S， Aglleli A， et al． HrrLV-1adult T cell leukemialymphoma presenting with refractory hypercalcemia．cranialneu-ropathy and diagnosis by flow cytometry and cytogenetic findings[J]. Blood， 2007，110(4)：3864.

[8] 廖麗昇，鄭志海，謝穎，等.以高鈣血癥為突出表現(xiàn)的非霍奇金淋巴瘤的臨床特征(附7例報告)[J].臨床血液學,2014，27(7)：583-585.

[9] Jung MH, Eun K, Woo JL, et al. Unusual Manifestation of Intravascular Large B Cell Lymphoma:Severe Hypercalcemia with Parathyroid Hormone-Related Protein[J].Cancer Res Treat, 2014,46(3):307-311.

[10] 蘇航,達永,肖秀彬,等.灰區(qū)淋巴瘤的病理認識與臨床治療觀察[J].中國醫(yī)刊,2012,47(5):62-64.

[11] 田丹丹，王麗娜，蔣升.原發(fā)甲狀旁腺功能亢進致高血鈣危象診斷及治療分析[J].中華全科醫(yī)學，2015,18(36)：4479-482.

[12] 梁立新.原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥八例臨床誤診分析[J].臨床誤診誤治,2000,(4):276-277.

[13] Wang CC， Chen YC， Shiang JC， et al． Hypercalcemic crisis successfully treated with prompt calcium-free hemo dialysis[J]．Am J Emerg Med， 2009，27(9):1174．

[14] Iida T, Satoh S, Kaneto H, et al. A case of hypercalcemia associated with parathyroid hormone-related protein produced by the recurrence of B-cell lymphoma of the pancreas[J].Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 2014，111(11):2163-2173.

[15] 鄭志海,廖麗昇,謝穎,等.11例非霍奇金淋巴瘤合并高鈣血癥患者的臨床特征及預后[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2015,(26):62-63.

吳乃君(E-mail: naijunwu@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.39.018

R589.5

B

1002-266X(2016)39-0056-03

2016-07-06)