王學(xué)惠，劉善庭

(1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南新鄉(xiāng)453100；2鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系)

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縫隙連接/連接蛋白重構(gòu)在心臟疾病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

王學(xué)惠1，劉善庭2

(1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南新鄉(xiāng)453100；2鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系)

縫隙鏈接(GJ)是心肌細(xì)胞之間連接的主要方式，主要存在于閏盤處。連接蛋白43(Cx43)是構(gòu)成心室GJ的主要結(jié)構(gòu)蛋白。GJ/Cx43重構(gòu)包括GJ結(jié)構(gòu)受損、數(shù)量減少、分布改變及Cx43表達(dá)改變。GJ重構(gòu)是心臟重構(gòu)的重要組成部分，是心肌梗死、心力衰竭等多種心臟疾病的共同分子特征，與胚胎心臟發(fā)育、心律失常、心衰惡化、猝死等密切相關(guān)。GJ有望成為心力衰竭治療的新靶點(diǎn)。

縫隙鏈接；連接蛋白；心臟重構(gòu)；心臟疾??；心力衰竭；心律失常

縫隙連接(GJ)是心肌細(xì)胞之間連接的主要方式，主要存在于閏盤處。GJ在相鄰的兩個(gè)細(xì)胞間形成一個(gè)低電阻通道，在細(xì)胞間耦聯(lián)起重要作用，并為細(xì)胞間電傳導(dǎo)和化學(xué)傳導(dǎo)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。GJ由相

鄰細(xì)胞膜上兩個(gè)連接子對(duì)接組成，其中每個(gè)連接子由6個(gè)亞單位-連接蛋白(Cx)六聚體圍繞一個(gè)中央水性孔道構(gòu)成[1]。哺乳動(dòng)物心肌組織中的Cx家族成員主要有三種，分別為Cx40、Cx43和Cx45[1～3]。成年人心室工作心肌細(xì)胞的GJ主要包含Cx43，呈簇狀顆粒位于細(xì)胞兩端的閏盤處[2]。閏盤由橋粒、黏附膜和GJ組成[4]。橋粒、黏附膜位于心肌細(xì)胞的垂直面，而大部分GJ與細(xì)胞縱向平行，一些體積較大的GJ環(huán)繞于閏盤周圍[1]。GJ的這種分布特征，使沖動(dòng)沿細(xì)胞的縱軸傳播，形成正常心肌細(xì)胞的各向異性的傳播模式[2]。GJ形成的細(xì)胞間電傳導(dǎo)通路具有傳導(dǎo)速度快、低電阻和延擱時(shí)間短特點(diǎn)，保證心臟整體活動(dòng)的協(xié)調(diào)性和同步性[3]。近年來研究表明，心律失常的發(fā)生不僅與心肌細(xì)胞興奮性異常有關(guān)，還與細(xì)胞間電耦聯(lián)障礙有密切聯(lián)系[4,5]。大部分心血管疾病發(fā)展到晚期階段進(jìn)展為心力衰竭(后簡稱心衰)。心衰時(shí)不但發(fā)生心肌組織的重構(gòu)，GJ也發(fā)生了明顯的改變。GJ/Cx43重構(gòu)包括GJ結(jié)構(gòu)受損、數(shù)量減少、分布改變及Cx43表達(dá)改變。GJ重構(gòu)是心臟重構(gòu)的重要組成部分，與心衰時(shí)心律失常的發(fā)生及心功能的惡化密切相關(guān)?，F(xiàn)就GJ/Cx43重構(gòu)在心臟疾病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展做一綜述。

1 GJ/Cx43重構(gòu)在缺血性心肌病、心肌肥厚、心衰發(fā)病中的作用

構(gòu)成心室肌的縫隙連接蛋白主要為Cx43。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在缺血性心肌病、心肌肥厚及心衰的發(fā)病過程中伴隨著GJ/Cx43的重構(gòu)。正常情況下，心室肌細(xì)胞間端-端相鄰部位GJ/Cx43明顯多于側(cè)-側(cè)相鄰的部位。GJ/Cx43重構(gòu)主要表現(xiàn)為在疾病狀態(tài)下GJ出現(xiàn)連續(xù)性中斷、內(nèi)在化、側(cè)緣化等，Cx43在基因轉(zhuǎn)錄水平及蛋白水平表達(dá)量均下降，Cx43磷酸化水平降低。

研究表明，心肌梗死后GJ/Cx43發(fā)生重構(gòu)現(xiàn)象。Matsuahita等[6]利用急性缺血大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支6～12 h后，梗死區(qū)Cx43表達(dá)顯著減少，分布紊亂無序，梗死邊緣區(qū)Cx43表達(dá)下降，分布紊亂；24～48 h 后，邊緣區(qū)Cx43表達(dá)急劇下降(不足對(duì)照組的5%)；Cx43表達(dá)水平在8～15 d 后恢復(fù)至正常，60 d后又逐漸下降。Kaprielian等[7]對(duì)缺血性心肌病患者的冬眠心肌進(jìn)行心肌活檢發(fā)現(xiàn)，GJ數(shù)目較正常組減少了23%，Cx43表達(dá)量則下調(diào)了32.6%，提示GJ/Cx43改變使沖動(dòng)傳導(dǎo)異常與冬眠心肌電-機(jī)械功能受損密切相關(guān)。Beardslee等[8]利用Langendorff裝置研究大鼠缺血/再灌注心臟模型，發(fā)現(xiàn)正常情況下心肌中Cx43都是磷酸化狀態(tài)的。進(jìn)行缺血處理時(shí)，Cx43出現(xiàn)脫磷酸化，隨缺血時(shí)間延長，脫磷酸化的Cx43比例增加。再灌注時(shí)，磷酸化Cx43的表達(dá)升高，隨之心肌細(xì)胞功能逐漸恢復(fù)。由此得出，缺血導(dǎo)致的解偶聯(lián)與Cx43的脫磷酸化作用、GJ內(nèi)非磷酸化Cx43的累積以及Cx43從GJ到胞內(nèi)轉(zhuǎn)移均相關(guān)。

心肌肥厚是左室重構(gòu)的重要特征，在左室由代償性肥大向失代償性肥大轉(zhuǎn)變過程中，GJ/Cx43有一定變化。Kostin等[9]指出在主動(dòng)脈狹窄患者，Cx43在代償期表達(dá)上調(diào)是心臟對(duì)負(fù)荷增加的應(yīng)激反應(yīng)，而在失代償期表達(dá)下調(diào)及分布異質(zhì)性改變是適應(yīng)性不良，這在心衰及室性心律失常的發(fā)生中起到重要作用。Formigli等[10]研究容量超負(fù)荷心衰豬模型，也得出相似的結(jié)論。Hesketh等[11]從細(xì)胞水平及亞細(xì)胞水平研究GJ的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及分布，研究對(duì)象為犬心衰模型，電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)心室肌GJ出現(xiàn)結(jié)構(gòu)受損、分布不規(guī)則、邊緣化及內(nèi)在化；Cx43表達(dá)下調(diào)，分布紊亂，在細(xì)胞側(cè)膜及胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)增多，與電鏡結(jié)果相符，得出心衰時(shí)GJ的內(nèi)在化及降解是GJ重構(gòu)的表現(xiàn)形式之一。Dupont等[12]也證實(shí)原發(fā)病為擴(kuò)張性心肌病的晚期心衰患者，左心室心肌中Cx43 mRNA及蛋白表達(dá)均下調(diào)。我們近期研究容量超負(fù)荷心衰大鼠左室心肌GJ/Cx43重構(gòu)，用透射電鏡觀察GJ的超微結(jié)構(gòu)顯示心衰時(shí)GJ結(jié)構(gòu)受損，部分結(jié)構(gòu)溶解消失，連續(xù)性中斷，電子密度降低；Cx43的分布模式發(fā)生了明顯改變，不再集中于細(xì)胞兩端的閏盤處，而是散在分布于細(xì)胞的側(cè)面和胞質(zhì)內(nèi)；Cx43表達(dá)總量明顯下降[13]。

上述研究表明，在心臟重構(gòu)過程中，GJ出現(xiàn)空間結(jié)構(gòu)、分布及數(shù)量的改變，Cx43表達(dá)、分布與GJ一致，GJ/Cx43重構(gòu)伴隨著心臟疾病的發(fā)生發(fā)展，是多種心血管疾病的典型特征。

2 GJ/Cx43重構(gòu)在室性心律失常發(fā)病中的作用

Cx43表達(dá)異常與室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，心室肌Cx43嚴(yán)重缺乏能導(dǎo)致心律失常甚至猝死。Vaidya等[14]研究了Cx43純合子基因敲除(Cx43-/-)小鼠心室肌的電生理特性，發(fā)現(xiàn)在交配后17.5 d時(shí)，心室肌電傳導(dǎo)速度明顯減慢，證明Cx43與心臟胚胎發(fā)育中電傳導(dǎo)功能有關(guān)，且其對(duì)新生小鼠正常心律的維持起著至關(guān)重要的作用。Lerner等[15]制作Cx43雜合子基因敲除(Cx43+/-)小鼠急性缺血模型，心室肌Cx43的表達(dá)量為Cx43+/+小鼠的50%，發(fā)現(xiàn)與Cx43+/+小鼠相比，Cx43+/-小鼠更易發(fā)生室性心律失常，而且持續(xù)時(shí)間更久。QTc是心室除極到復(fù)極的電位變化時(shí)程，是評(píng)估心室收縮同步化的重要指標(biāo)。心力衰竭時(shí)延長的QTc是其特征性改變，能增加心律失常的易感性。近來研究表明，延長的QTc與心衰時(shí)惡性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，并與左室收縮功能下降的指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)[16]。Kirchhoff等[17]報(bào)道，Cx43+/-小鼠，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞傳導(dǎo)異常及心電圖出現(xiàn)QTc延長。我們的研究結(jié)果也顯示心衰大鼠的QTc較對(duì)照組明顯延長，伴隨著Cx43表達(dá)下調(diào)及分布模式異常及心功能下降。

Cx43表達(dá)異質(zhì)性的改變易引起折返性心律失常的發(fā)生。心肌梗死后易于發(fā)生心律失常，尤其是室性惡性心律失常，室性心動(dòng)過速是導(dǎo)致患者發(fā)生梗死后猝死的主要原因，梗死邊緣區(qū)形成的折返環(huán)路是室性心動(dòng)過速的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而GJ重構(gòu)是折返環(huán)形成的解剖學(xué)基礎(chǔ)。正常Cx43主要表達(dá)于細(xì)胞端-端連接處，在側(cè)-側(cè)連接處表達(dá)很少，這有助于保證沖動(dòng)沿細(xì)胞縱軸傳導(dǎo)且傳導(dǎo)速度快于橫軸；而Cx43表達(dá)的再分布表現(xiàn)為端-端連接處表達(dá)大量丟失，側(cè)-側(cè)連接處表達(dá)增加，會(huì)使沖動(dòng)出現(xiàn)“Zig-Zig”傳導(dǎo)，易于形成折返[4]。Cabo等[18]制作了心肌梗死犬模型，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死邊緣區(qū)Cx43表達(dá)明顯下調(diào)，同時(shí)在該區(qū)檢測到折返環(huán)，并應(yīng)用計(jì)算機(jī)模擬研究發(fā)現(xiàn)，Cx43呈異質(zhì)性分布，使梗死邊緣區(qū)折返環(huán)穩(wěn)定，易于發(fā)生室性心動(dòng)過速。

心衰時(shí)Cx43表達(dá)異常與心衰時(shí)心律失常高易發(fā)性密切相關(guān)。心臟負(fù)荷增加時(shí)，機(jī)體產(chǎn)生一系列代償機(jī)制，心肌肥厚、交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)興奮，但各種代償最終產(chǎn)生負(fù)面影響，加重心臟重構(gòu)，導(dǎo)致心衰發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)GJ的異質(zhì)性重構(gòu)導(dǎo)致心室肌非合胞體性收縮，Cx蛋白的破壞可以引起惡性心動(dòng)過速，這是引起心衰患者死亡的主要原因。Akar等[19]研究起搏誘發(fā)的犬心衰模型，結(jié)果顯示模型組心室肌細(xì)胞的傳導(dǎo)速度減慢，心臟易于發(fā)生多形性室速。Cx43出現(xiàn)由閏盤到細(xì)胞邊緣處的再分布，Cx43磷酸化程度明顯下調(diào)，得出Cx43表達(dá)異常是心衰時(shí)心律失常發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。Boulaksil等[20]在對(duì)小鼠和心衰患者的研究中也得出相似結(jié)論：在伴或不伴有室性心動(dòng)過速(簡稱室速)的心衰患者中，Cx43表達(dá)量無明顯差異，但Cx43表達(dá)異質(zhì)性增強(qiáng)。

3 GJ/Cx43重構(gòu)在心肌收縮力及心功能下降發(fā)生中的作用

由Cx43組成的GJ在心室組織中大量表達(dá)，其具有低電阻、高轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)，使得心臟成為一個(gè)功能性合胞體同步收縮。GJ/Cx43重構(gòu)使心臟失去合胞體式同步收縮，泵血功能下降。Cx43表達(dá)異常與心功能下降亦明顯相關(guān)。Gutstein等[21]觀察了Cx43-/-嵌合子小鼠心臟的電生理特性，結(jié)果顯示心臟GJ/Cx43非均質(zhì)性表達(dá)導(dǎo)致區(qū)域性心肌傳導(dǎo)減慢，易于發(fā)生室速，同時(shí)伴有心肌收縮功能下降。心衰時(shí)GJ重構(gòu)和Cx43表達(dá)異常導(dǎo)致心肌細(xì)胞間電耦聯(lián)障礙，進(jìn)一步引起心室肌非同步收縮及收縮功能下降、心功能惡化。

Kimura等[22]培養(yǎng)新生大鼠心室肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)阻斷GJ能引起細(xì)胞中Ca2+電流變化的非同步，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞非同步收縮。心臟收縮不同步時(shí)，滯后的心肌收縮時(shí)室壁張力增加，引起室壁不斷擴(kuò)張，導(dǎo)致心力衰竭。Akar等[19]報(bào)道，在心衰發(fā)展過程中，GJ/Cx43重構(gòu)引起心室肌電傳導(dǎo)速度減慢，導(dǎo)致左室舒張末壓降低，提示心衰時(shí)GJ重構(gòu)可使心功能惡化。肌漿網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+功能下降是心衰發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，而Chu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，單純增加肌漿網(wǎng)鈣泵表達(dá)可加強(qiáng)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)功能，卻不能阻止動(dòng)物模型發(fā)生心衰，主要原因是心衰時(shí)Cx43表達(dá)下調(diào)、Cx43脫磷酸化和重新分布導(dǎo)致心肌細(xì)胞間GJ失耦聯(lián)。

目前，臨床上抗心律失常治療主要應(yīng)用抗心律失常藥，但抗心律失常藥大多都有嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要為致心律失常作用。因此，臨床上迫切需要新的抗心律失常藥物出現(xiàn)。抑制GJ/Cx43重構(gòu)，能恢復(fù)心肌細(xì)胞間電耦聯(lián)，改善沖動(dòng)在細(xì)胞間傳導(dǎo)，使心臟電活動(dòng)趨于同步，減少心律失常發(fā)生，進(jìn)一步使收縮同步，改善心功能。Iravania等[24]研究表明，抑制RAAS能上調(diào)Cx43表達(dá)，縮短QRS及QTc，改善心肌電重構(gòu)，同時(shí)降低室性心律失常發(fā)生的易感性，減少猝死發(fā)生。Liu等[25]在兔心衰模型的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致的Cx43下調(diào)能改善電重構(gòu)，縮短QRS，減少心律失常發(fā)生。Sovari等[26]也得出類似結(jié)論。Xie等[27]報(bào)道，心衰患者心功能改善與QT/QTc縮短有關(guān)，逆轉(zhuǎn)GJ/Cx43重構(gòu)可縮短QT/QTc、恢復(fù)心臟機(jī)械收縮同步性從而改善心功能。Greener等[28]栓塞豬前降支制備心肌梗死模型，用轉(zhuǎn)基因技術(shù)提高梗死邊緣區(qū)Cx43的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因組心肌細(xì)胞傳導(dǎo)速度明顯提高，只有40%易于誘發(fā)室性心動(dòng)過速，而對(duì)照組100%易于誘發(fā)室性心動(dòng)過速。由此得出上調(diào)梗死邊界Cx43表達(dá)量可以降低室性心動(dòng)過速易感性。

1880年Aonuma等從牛心房中分離出一種肽類物質(zhì)可明顯改善心肌細(xì)胞簇的節(jié)律性，因而將其命名為抗心律失常肽(AAP)。AAP抗心律失常的機(jī)理為改善細(xì)胞間的耦聯(lián)，加快動(dòng)作電位在細(xì)胞間的傳導(dǎo)，使心肌細(xì)胞間的電活動(dòng)趨向一致化。Muller等[29]研究表明，AAP10可增加離體豚鼠心肌細(xì)胞間GJ電傳導(dǎo)性，加強(qiáng)細(xì)胞間的耦聯(lián)。Jennifer等[30]發(fā)現(xiàn)AAP10主要通過PKC通路經(jīng)Cx43改善細(xì)胞間代謝耦聯(lián)，而對(duì)Cx40的作用很小。由于AAP只改善細(xì)胞間傳導(dǎo)，對(duì)心肌細(xì)胞膜離子通道及細(xì)胞本身電生理特性沒有影響，所以不會(huì)產(chǎn)生致心律失常作用，亦不會(huì)使原有的心律失常惡化。因此，以GJ為靶點(diǎn)的抗心律失常藥的研究應(yīng)用，將為心律失常的防治提供新的方向。

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2016-07-06)