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幽門螺桿菌不同抗體與新疆地區(qū)胃癌、消化性潰瘍和慢性胃炎的關(guān)系

王新國(guó)李莉高峰*

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科(830001)

背景：幽門螺桿菌(Hp)是公認(rèn)的慢性胃炎(CG)的主要原因，CagA和VacA為Hp的重要致病因子。最近研究發(fā)現(xiàn)VacA抗體、CagA抗體與胃癌(GC)、消化性潰瘍(PU)相關(guān)。目的：探討Hp不同抗體與新疆地區(qū)GC、PU和CG的關(guān)系。方法：收集2014年1月—2014年8月84例GC、108例PU、196例CG患者，以14C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp感染，免疫印跡技術(shù)檢測(cè)Hp分型，分析入選患者與Hp不同抗體的關(guān)系。結(jié)果：GC組Hp Ⅰ型感染率為47.6%，PU組為37.0%，CG組為21.4%，呈遞減趨勢(shì)。GC、PU和CG組間CagA-128 kDa、VacA-110 kDa和UreB-66 kDa的感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013，P=0.011，P=0.002)；GC與CagA-128 kDa、VacA-110 kDa、VacA-90 kDa、UreB-66 kDa相關(guān)(P<0.05)，PU與VacA-110 kDa、UreB-66 kDa相關(guān)(P<0.05)；UreB-66 kDa為PU和GC發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論：GC與CagA-128 kDa、VacA-110 kDa、VacA-90 kDa、UreB-66 kDa相關(guān)，PU與VacA-110 kDa、UreB-66 kDa相關(guān)，UreB-66 kDa為PU和GC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞胃腫瘤；消化性潰瘍；胃炎；幽門螺桿菌；CagA抗體；VacA抗體；尿素酶抗體；危險(xiǎn)因素

Investigation on Relationship between Different

HelicobacterpyloriAntibodies and Gastric Cancer, Peptic Ulcer and Chronic Gastritis in Xinjiang AreaWANGXinguo,LILi,GAOFeng.DepartmentofGastroenterology,People’sHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi(830001)

Correspondence to: GAO Feng, Email: xjgf@sina.com

Background:Helicobacterpylori(Hp) is the main cause of chronic gastritis (CG), and CagA and VacA are important pathogenic factors of Hp. Recent studies have indicated that CagA and VacA antibodies of Hp have close relationship with gastric cancer (GC) and peptic ulcer (PU). Aims: To investigate the relationship between different antibodies of Hp and GC, PU and CG in Xinjiang area. Methods: Eighty-four GC, 108 PU and 196 CG patients from Jan. 2014 to Aug. 2014 were enrolled.14C-urea breath test was used to determine Hp infection. Hp was typed by immunoblotting technique. Relationship between different Hp antibodies and patients with GC, PU and CG was analyzed. Results: Type Ⅰ Hp-positive rate in GC, PU and CG groups was decreased stepwisely (47.6%, 37.0%, 21.4%, respectively). The positive rates of Hp strains (CagA-128 kDa, VacA-110 kDa and UreB-66 kDa) differed significantly among GC, PU, and CG groups (P=0.013,P=0.011,P=0.002); GC was associated with CagA-128 kDa, VacA-110 kDa, VacA-90 kDa and UreB-66 kDa (P<0.05), PU was associated with VacA-110 kDa, UreB-66 kDa (P<0.05). UreB-66 kDa was the risk factor of PU and GC (P<0.05). Conclusions: GC is associated with CagA-128 kDa, VacA-110 kDa, VacA-90 kDa and UreB-66 kDa, PU is associated with VacA-110 kDa, UreB-66 kDa, and UreB-66 kDa is the risk factor of PU and GC.

Key wordsStomach Neoplasms;Peptic Ulcer;Gastritis;Helicobacterpylori;CagA Antibody;

VacA Antibody;Urease Antibody;Risk Factors

幽門螺桿菌(Hp)為慢性胃炎(chronic gastritis, CG)的主要原因。流行病學(xué)研究顯示，Hp感染亦與嚴(yán)重的胃炎相關(guān)性疾病相關(guān)[1]。1994年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將Hp感染列為Ⅰ類致癌原[2]。胃癌(gastric cancer, GC)是目前世界上死亡率位列第二的惡性腫瘤，盡管過(guò)去10年GC發(fā)病總例數(shù)呈下降趨勢(shì)，但發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率依然很高[3]。CagA和VacA是Hp的重要致病因子，可能與消化性潰瘍(peptic ulcer, PU)和GC的發(fā)生密切相關(guān)[4]。

近年多項(xiàng)研究對(duì)CagA和VacA抗體與胃十二指腸疾病的關(guān)系進(jìn)行分析。黃品川等[5]對(duì)76例PU患者(18~74歲)、31例GC患者(43~75歲)、33例CG患者(24~56歲)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)VacA和CagA抗體與PU、GC關(guān)系密切。Shiota等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，GC與CagA抗體有關(guān)。GC是包括Hp在內(nèi)的多種致病因素長(zhǎng)期反復(fù)作用的結(jié)果，故患者年齡較其他消化性疾病偏大，發(fā)病年齡中位數(shù)約為55歲[7]。因此，有必要排除年齡因素對(duì)研究結(jié)果的影響。目前國(guó)內(nèi)少見(jiàn)排除年齡因素后研究GC、PU和CG與Hp感染關(guān)系的報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)40~70歲的GC、PU和CG患者Hp感染和分型進(jìn)行分析，旨在為今后的研究和臨床工作提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2014年1月—2014年8月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科住院患者388例，其中GC(無(wú)賁門區(qū)胃癌)84例，男44例，女40例，年齡40~70歲，平均(56.0±7.5)歲；PU 108例(胃潰瘍32例，十二指腸潰瘍76例)，男58例，女50例，年齡40~67歲，平均(53.0±10.1)歲；CG 196例，男116例，女80例，年齡40~68歲，平均(53.0±8.2)歲。三組性別和年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GC、PU和CG的診斷均經(jīng)內(nèi)鏡和病理檢查證實(shí)，入選者均以14C-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)測(cè)定為Hp陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)曾用過(guò)抑酸劑、抗菌藥物、鉍劑、益生菌、胃復(fù)春等；②近3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他藥物研究試驗(yàn)；③不能配合完成Hp感染和分型檢測(cè)者；④因14C-UBT有微量放射性，因而排除兒童和孕婦。本研究方案經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、研究方法

回顧性分析388例患者Hp分型結(jié)果。按是否表達(dá)CagA蛋白，將Hp分為 Ⅰ 型(表達(dá)CagA和VacA)、Ⅱ 型(不表達(dá)CagA和VacA)和中間型(僅表達(dá)CagA或VacA)。血清Hp分型抗體檢測(cè)采用免疫印跡技術(shù)，共分為3種5型抗體：CagA抗體(CagA-128 kDa)、VacA抗體(VacA-110 kDa、VacA-90 kDa)以及尿素酶抗體(UreB-66 kDa、UreA-30 kDa)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、Hp不同分型菌株感染率

GC、PU和CG組不同分型菌株感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)，GC、PU和CG組 Ⅰ 型感染率呈遞減趨勢(shì)(表1)。

二、Hp相關(guān)抗體檢出率

三組CagA-128 kDa、VacA-110 kDa和UreB-66 kDa感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而VacA-90 kDa和UreA-30 kDa無(wú)明顯差異(表2)。

三、Hp相關(guān)抗體與GC和PU的相關(guān)性

GC與CagA-128 kDa (r=0.239，P=0.005)、VacA-110 kDa(r=0.242，P=0.004)、VacA-90 kDa(r=0.175，P=0.039)和UreB-66 kDa(r=0.228，P=0.007)相關(guān)，PU與VacA-110 kDa(r=0.168，P=0.038)和UreB-66 kDa(r=0.226，P=0.005)相關(guān)。

四、Hp相關(guān)抗體與GC和PU發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分析

以CG作為對(duì)照組，多因素Logistic回歸分析顯示，UreB-66 kDa為GC和PU發(fā)生的危險(xiǎn)因素(表3、表4)。

表1　三組不同分型菌株感染率 n(%)

表3　Hp相關(guān)抗體與GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分析

表4　Hp相關(guān)抗體與PU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分析

表2　三組Hp相關(guān)抗體檢出率 n(%)

討論

Hp的致病機(jī)制非常復(fù)雜，包括Hp定植、毒素引起的胃黏膜損害、宿主免疫應(yīng)答介導(dǎo)的胃黏膜損害以及Hp感染后胃泌素和生長(zhǎng)抑素調(diào)節(jié)失衡所致的胃酸分泌異常[8-9]。在Hp的致病因素中，VacA和CagA起有重要作用[8-9]。Hp通過(guò)第4分泌系統(tǒng)將CagA蛋白注入宿主胃上皮細(xì)胞，刺激細(xì)胞分裂和增殖，在胃癌發(fā)生中起重要作用。此外，CagA感染能使胃黏膜組織產(chǎn)生更多的白細(xì)胞介素-8等，導(dǎo)致單核細(xì)胞和多聚單核細(xì)胞在黏膜組織中的聚集和激活，釋放蛋白水解酶和反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物，以及Hp直接的細(xì)胞毒性作用，均可能是導(dǎo)致組織損傷和潰瘍形成的重要因素[10]。本研究中GC、PU和CG組不同分型菌株感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)，其中Hp Ⅰ型感染率呈遞減趨勢(shì)。三組CagA-128 kDa、VacA-110 kDa和UreB-66 kDa感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。郭美珍[11]的研究顯示，VacA和CagA抗體在不同胃十二指腸疾病中的檢出率有差異，但不能作為區(qū)分Hp感染致不同胃十二指腸疾病的單一指標(biāo)。Szkaradkiewicz 等[12]發(fā)現(xiàn)CagA抗體與GC相關(guān)，PU與VacA和CagA抗體相關(guān)。本研究中GC與CagA-128 kDa、VacA-110 kDa、VacA-90 kDa和UreB-66 kDa相關(guān)，PU與VacA-110 kDa和UreB-66 kDa相關(guān)；UreB-66 kDa為GC和PU發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[5,12]報(bào)道的差異可能為：①通常GC始發(fā)年齡較PU和CG偏大，發(fā)病年齡中位數(shù)為55歲，PU為45歲[3,7,13]，因此比較GC、PU和CG與Hp感染時(shí)勢(shì)必應(yīng)考慮年齡因素，三組年齡必須匹配以避免選擇偏倚。本研究三組年齡40~70歲，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②Hp感染存在地域性差異，有研究[14]發(fā)現(xiàn)，CagA基因的羧基端可變區(qū)上谷氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸(EPIYA)5個(gè)氨基酸序列的重復(fù)數(shù)目的變化及其前后氨基酸序列的差異將Hp分為兩類，即東亞CagA株和西方CagA株，其中東亞CagA結(jié)合SHP2的能力較西方CagA更強(qiáng)，從而與胃黏膜萎縮和GC的相關(guān)性更強(qiáng)。本研究納入了新疆地區(qū)的GC、PU和CG患者，并發(fā)現(xiàn)UreB-66 kDa為GC和PU發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)于新疆地區(qū)患者，尿素酶可能在Hp引起的宿主炎癥和免疫反應(yīng)中扮演了重要角色。

綜上所述，GC與CagA-128 kDa、VacA-110 kDa、VacA-90 kDa、UreB-66 kDa相關(guān)，PU與VacA-110 kDa、UreB-66 kDa相關(guān)，UreB-66 kDa為GC和PU發(fā)生的危險(xiǎn)因素。鑒于CagA和VacA對(duì)上消化道疾病的高風(fēng)險(xiǎn)性，臨床工作中應(yīng)重視Hp分型的檢測(cè)，幫助制定根除Hp、胃鏡和病理檢查隨訪的診療計(jì)劃，有助于GC的預(yù)防以及合理節(jié)約醫(yī)療資源。

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(2015-05-17收稿；2015-07-23修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.02.009

*本文通信作者，Email: xjgf@sina.com