張朋朋 明英姿 葉啟發(fā), 2

·論著·

腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素分析

張朋朋1明英姿1葉啟發(fā)1, 2

目的 探討腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素，為臨床診治提供對策。方法 對2003年1月至2015年5月中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院器官移植中心收治的99例腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者進(jìn)行回顧性研究，分析其死亡獨立危險因素。將99例患者根據(jù)治療結(jié)果分為治愈組和死亡組，比較兩組供者類型、免疫抑制方案、術(shù)后重癥肺部感染發(fā)生時間、是否合并敗血癥及休克、ARDS分型等指標(biāo)。采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果 82例重癥肺部感染發(fā)生在腎移植術(shù)后6個月內(nèi)，17例發(fā)生在腎移植術(shù)后6個月后。58例患者治愈，41例死亡。99例患者共檢出病原體167例次，感染病原體以細(xì)菌為主(126/167)。多因素分析可知供者類型、合并敗血癥、合并休克、免疫抑制方案、經(jīng)濟(jì)狀況、ARDS分型是腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡的獨立危險因素(OR=12.041、0.225、0.074、0.143、0.093、0.124，P均<0.05)。結(jié)論 腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者的死亡與供者類型、是否合并敗血癥及休克、經(jīng)濟(jì)狀況、免疫抑制方案及ARDS分型有關(guān)，針對以上因素采取預(yù)防措施，指導(dǎo)臨床治療，可降低腎移植術(shù)后重癥肺部感染的病死率。

腎移植； 肺部感染； 急性呼吸窘迫綜合征； 死亡； 危險因素

腎移植是治療終末期腎衰竭最有效的方法，然而由于圍手術(shù)期供、受者不可控因素眾多，腎移植術(shù)后易發(fā)生肺部感染。據(jù)不完全統(tǒng)計，腎移植術(shù)后肺部感染發(fā)生率可達(dá)9%～16%，且肺部感染進(jìn)展迅速，易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，嚴(yán)重威脅患者生命[1]。腎移植術(shù)后肺部感染是引起受者死亡的常見原因之一[2]。 Candan等[3]報道腎移植術(shù)后發(fā)生肺部感染的患者與其他患者相比，死亡率明顯升高(66.6%和26.6%)，而重癥肺部感染死亡率更高。導(dǎo)致腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡的因素眾多，積極有效的預(yù)防和干預(yù)具有重要的臨床意義[4-5]。本研究通過回顧性分析中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院器官移植中心腎移植受者臨床資料，探討腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入2003年1月至2015年5月我中心收治的99例腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者。腎移植術(shù)后均接受他克莫司/環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，監(jiān)測他克莫司和環(huán)孢素血藥濃度以調(diào)整免疫抑制劑方案，他克莫司血藥濃度谷值維持在8～12 ng/mL(術(shù)后3個月內(nèi))、6～8 ng/mL(3～6個月)、5～8 ng/mL(6個月后)；環(huán)孢素血藥濃度谷值維持在250～350 ng/mL(術(shù)后3個月內(nèi))、200～300 ng/mL(3～6個月)、150～200 ng/mL(6個月后)。

1.2 重癥肺部感染的診斷和治療

重癥肺部感染根據(jù)美國胸科學(xué)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)需要有創(chuàng)機(jī)械通氣；(2)感染性休克需要血管收縮劑治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼吸頻率≥30次/min；(2)低氧血癥，氧合指數(shù)≤250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa，下同)；(3)胸片示多肺葉浸潤或入院后48 h內(nèi)病變范圍擴(kuò)大超過50%；(4)低體溫(<36 ℃)；(5)白細(xì)胞減少(<4×109/L)；(6)血小板減少(<10×109/L)；(7)低血壓，需要強(qiáng)力的液體復(fù)蘇；(8)意識障礙/定向障礙；(9)氮質(zhì)血癥(血清尿素氮>20 mg/dL)。符合1項主要標(biāo)準(zhǔn)或3項次要標(biāo)準(zhǔn)以上者可診斷為重癥肺炎。

ARDS分型根據(jù)柏林定義[7]，按氧合指數(shù)水平分為輕度(200 mmHg<氧合指數(shù)≤300 mmHg)、中度(100 mmHg<氧合指數(shù)≤200 mmHg)和重度(<100 mmHg)。

所有病例常規(guī)進(jìn)行痰涂片查找病原體(晨起反復(fù)漱口后留取深部合格痰，即每低倍鏡視野下白細(xì)胞>25個，上皮細(xì)胞<10個)；部分病例在纖維支氣管鏡下取支氣管分泌物行細(xì)菌及真菌培養(yǎng)，對檢測到的細(xì)菌行藥敏試驗。行血清病毒抗體(IgG、IgM)及CMV-DNA檢查。影像學(xué)檢查包括胸部X線檢查、肺部CT等。

根據(jù)患者臨床癥狀和血氣分析等檢查結(jié)果確定治療方案。所有患者均采用無創(chuàng)呼吸機(jī)或氣管插管有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸?？垢腥痉桨付嗖捎媒?jīng)驗性的“降階梯”治療方案[8]，同時將免疫抑制劑減量或停用，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素改善癥狀，免疫球蛋白及胸腺肽α1提升免疫力，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，補(bǔ)充白蛋白，加強(qiáng)營養(yǎng)等支持、對癥治療。

1.3 分組與觀察指標(biāo)

將99例腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者根據(jù)治療結(jié)果分為治愈組和死亡組，比較兩組年齡、性別、供者類型、腎移植次數(shù)、有無糖尿病、是否在圍手術(shù)期使用生物制劑、免疫抑制方案、術(shù)后有無肺部感染病史(不包括本次感染)、術(shù)后重癥肺部感染發(fā)生時間、是否合并敗血癥及休克、是否使用胸腺肽α1、免疫球蛋白及更昔洛韋治療、使用呼吸機(jī)輔助通氣期間實驗室數(shù)據(jù)(白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血清肌酐及白蛋白水平)、經(jīng)濟(jì)狀況(家庭年收入<5萬元或≥5萬元)、是否有HBV及HCV感染、ARDS分型。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組患者年齡采用t檢驗進(jìn)行比較。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，兩組供者類型、有無糖尿病、免疫抑制方案等采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進(jìn)行比較。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量作為自變量，重癥肺部感染患者的轉(zhuǎn)歸作為因變量，采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者臨床特征

99例腎移植術(shù)后重癥肺部感染的患者中，男性82例，女性17例，平均年齡為(40±11)歲。37例為親屬活體腎移植，62例為尸體腎移植。術(shù)后三聯(lián)免疫抑制方案的選擇上，70例患者應(yīng)用他克莫司+MMF+潑尼松，29例應(yīng)用環(huán)孢素+MMF+潑尼松。82例重癥肺部感染發(fā)生在腎移植術(shù)后6個月內(nèi)，17例發(fā)生在腎移植6個月后。58例患者治愈，41例死亡。58例治愈組患者中，男性48例，女性10例，平均年齡為(40±11)歲；41例死亡組患者中，男性34例，女性7例，平均年齡為(38±11)歲；兩組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.088，χ2=0.0005，P均>0.05)。

2.2 病原體分類結(jié)果

99例腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者共檢出病原體167例次，其中細(xì)菌感染126例次，病毒感染30例次，真菌感染11例次。后期多出現(xiàn)混合感染，尚有部分患者未找到病原體。詳見表1。

表1 99例腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者病原體分類及例次

2.3 腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素單因素分析結(jié)果

治愈組與死亡組患者相比，供者類型、術(shù)后有無肺部感染病史(不包括本次)、免疫抑制方案、經(jīng)濟(jì)狀況、術(shù)后重癥肺部感染發(fā)生時間、是否合并敗血癥及休克、是否使用更昔洛韋、ARDS分型差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，提示上述因素是腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素。詳見表2。

2.4 腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素Logistic回歸多因素分析結(jié)果

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素進(jìn)行Logistic 分析，結(jié)果顯示：供者類型、經(jīng)濟(jì)狀況、免疫抑制方案、是否合并敗血癥及休克、ARDS分型是腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。詳見表3。

3 討 論

Rubin等[9]將腎移植術(shù)后感染分為三期：一期為術(shù)后1個月內(nèi)，主要以移植前潛伏感染為主，如結(jié)核分枝桿菌、慢性細(xì)菌感染等[10]；二期為術(shù)后1～6個月，此階段機(jī)會性感染多見，主要以病毒感染為主，最常見的為CMV、肝炎病毒、單純皰疹病毒感染，其次為耶氏肺孢子菌感染，寄生蟲感染機(jī)會也會增加；三期為術(shù)后6個月后，大部分感染與一般人群類似，此時以社區(qū)獲得性感染為主，肺炎鏈球菌、支原體、呼吸道病毒感染多見。腎移植術(shù)后早期(6個月內(nèi))機(jī)會性感染以肺部感染最為多見[11]，嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者死亡，是腎移植術(shù)后人/腎存活率降低的重要原因[12]。移植后免疫抑制最嚴(yán)重的時間為術(shù)后80～130 d，此時自身免疫功能最為低下，因此最容易發(fā)生肺部感染[13]。本研究中肺部感染發(fā)生在6個月內(nèi)的患者占82.8%(82/99)。

本研究通過對腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者的病原學(xué)檢測資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌是主要病原體，共檢出細(xì)菌感染126例次，以鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌為主；病毒感染30例次，真菌感染11例次。后期多出現(xiàn)混合感染，有部分患者未找到病原體。這與國外報道的以病毒感染為主[14]差別較大。可以認(rèn)為，革蘭陰性菌是腎移植術(shù)后預(yù)防和治療肺部感染的重點，感染后期要特別警惕細(xì)菌、真菌混合感染[15]。CMV對正常人影響較小，但當(dāng)細(xì)胞免疫功能低下時，則可引起局部感染，甚至通過血液播散引起嚴(yán)重的感染癥狀[16]。此外，本研究中未發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核感染，除樣本量小的因素外，可能與隨著生活質(zhì)量的提高，肺結(jié)核的發(fā)病率逐漸降低有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，供者類型對腎移植術(shù)后重癥肺部感染的預(yù)后有明顯影響。親屬活體供腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者的病死率明顯低于尸體供腎患者(24.3%和51.6%)，可能與親屬供者自身感染機(jī)率、術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險以及激素和生物制劑的使用較尸體供腎患者明顯減少有關(guān)。大劑量使用糖皮質(zhì)激素，會抑制機(jī)體蛋白質(zhì)和淋巴細(xì)胞DNA的合成，使巨噬細(xì)胞對抗原的處理作用減弱，抗體產(chǎn)生減少，更易發(fā)生肺部感染[17]。目前尸體供腎多以心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death, DCD)供腎為主，供者長時間維持治療過程中免疫力下降，引起體內(nèi)機(jī)會性致病菌的大量生長，且部分供者使用呼吸機(jī)輔助呼吸，在此過程中可能會引起供者感染。維持治療時間越長，DCD供者感染的可能性越大，即使應(yīng)用抗生素預(yù)防和控制感染，仍然會有正常菌群的移位，通過移植手術(shù)到達(dá)受者體內(nèi)，最終引起受者的感染。

表2 腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素單因素分析結(jié)果(例)

注： ARDS. 急性呼吸窘迫綜合征；-. 無數(shù)據(jù)

表3 腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素多因素分析結(jié)果

注： ARDS. 急性呼吸窘迫綜合征

Jones等[18]研究了應(yīng)用不同免疫抑制方案對小鼠肢體移植長期預(yù)后的影響，結(jié)果顯示他克莫司組小鼠多于移植后273～334 d死于肺部感染，而環(huán)孢素組小鼠多死于排斥反應(yīng)和其他并發(fā)癥，證實應(yīng)用他克莫司相比環(huán)孢素可導(dǎo)致肺部感染病死率升高。這一結(jié)論與本研究結(jié)果相同。但張彥選等[19]報道腎移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司或環(huán)孢素對術(shù)后肺部感染的發(fā)生率無明顯影響，這可能與術(shù)后藥物濃度的控制有關(guān)。

本研究多因素分析結(jié)果顯示，經(jīng)濟(jì)狀況也是引起腎移植術(shù)后重癥肺部感染死亡的獨立危險因素。Kutinova等[20]報道，腎移植術(shù)后1年或2年內(nèi)發(fā)生肺部感染會平均增加38 400美元的額外治療成本。本研究中肺部感染患者相關(guān)治療花費在10萬元左右，對于經(jīng)濟(jì)能力有限的低收入家庭，往往會選擇放棄或無法積極治療，其病死率明顯增加。有研究表明，重度ARDS是使用呼吸機(jī)的惡性腫瘤患者死亡的獨立危險因素[21]，但目前尚未見腎移植術(shù)后重癥肺部感染與該因素相關(guān)性的報道。本研究發(fā)現(xiàn)重度ARDS與腎移植術(shù)后重癥肺部感染死亡相關(guān)。得出這一結(jié)果，考慮可能與重度ARDS患者氧合指數(shù)較低，細(xì)胞缺氧嚴(yán)重導(dǎo)致抵抗力下降有關(guān)。此外，本研究還證實，重癥肺部感染患者合并敗血癥及休克是患者死亡的獨立危險因素。Abbott等[22]報道腎移植術(shù)后細(xì)菌性敗血癥的發(fā)病率是普通人群的40倍。腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者免疫力更低，發(fā)生敗血癥的風(fēng)險更高，更易出現(xiàn)感染性休克、循環(huán)功能衰竭，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭、嚴(yán)重的水電解質(zhì)平衡紊亂和機(jī)體免疫功能低下，死亡率明顯升高。

腎移植術(shù)后肺部感染多發(fā)生在術(shù)后6個月內(nèi)，若未及時有效控制，病情進(jìn)展迅速，病死率極高；及時合理的綜合治療是改善預(yù)后、降低病死率的關(guān)鍵。因此，腎移植術(shù)后6個月內(nèi)的預(yù)防治療顯得尤為重要。一般從術(shù)后2～4周開始應(yīng)用更昔洛韋/纈更昔洛韋預(yù)防CMV感染，療程為3個月?，F(xiàn)有研究表明應(yīng)用復(fù)方新諾明聯(lián)合更昔洛韋預(yù)防腎移植術(shù)后肺部感染療效更佳[23]。一旦發(fā)生肺部感染，在明確感染病原體之前根據(jù)經(jīng)驗給予“四聯(lián)”療法，遵循“降階梯”治療方案[8]，以抗革蘭陰性菌為主，待明確病原體后再根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗生素治療方案。同時，適當(dāng)調(diào)整免疫抑制方案，特別是應(yīng)用他克莫司的患者，一旦發(fā)生嚴(yán)重肺部感染，應(yīng)及時停用免疫抑制劑，同時給予丙種球蛋白及胸腺肽α1進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。對于肺功能受損嚴(yán)重的患者及時糾正缺氧，盡早應(yīng)用機(jī)械通氣，避免進(jìn)展到重度ARDS。一旦患者出現(xiàn)敗血癥及休克，病死率明顯增高，需定時行血培養(yǎng)監(jiān)測，早期診斷，聯(lián)合用藥，盡早控制感染，降低重癥肺部感染的病死率。

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(本文編輯：鮑夏茜)

張朋朋, 明英姿, 葉啟發(fā). 腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者死亡危險因素分析[J/CD]. 中華移植雜志：電子版, 2016,10(2):66-70.

Risk factors of mortality in recipients with severe pneumonia after renal transplantation

ZhangPengpeng1,MingYingzi1,YeQifa1, 2.

1DepartmentofTransplantSurgery,theThirdXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410013,China;2DepartmentofTransplantSurgery,ZhongnanHospital,WuhanUniversity,Wuhan430071,China

YeQifa,Email:yqf_china@163.com

Objective To investigate the risk factors of mortality in recipients with severe pneumonia after renal transplantation and to provide a strategy for the patients′ clinical diagnosis and treatment. Methods The clinical and laboratory data of 99 patients were retrospectively analyzed between January 2003 and May 2015 in Organ Transplantation Center of the Third Xiangya Hospital. All the patients were divided into cured group and death group according to the results of treatment and observation indexs included type of donor, type of immune inhibitor, the time between pneumonia and operation, combining with sepsis or shock, and ARDS classification. Univariate and multivariate logistic regression analysis were conducted to identify the independent risk factors associated with infection-related mortality (P<0.05). Results Eighty-two patients occurred pulmonary infection within 6 months after renal transplantation compared with 17 patients after 6 months. Fifty-eight patients were cured and 41 patients died. There were 167 cases of pathogens detected from 99 patients, and bacterial was the main infection types (126/167). The multivariate analysis showed that the risk factors associated with infection-related mortality were the type of donor, combining with sepsis or shock, type of immune inhibitor, economic level and ARDS classification (OR=12.041, 0.225, 0.074, 0.143, 0.093, 0.124, respectively,P<0.05). Conclusions The severe pneumonia-related mortality after renal transplantation was associated with the type of donor, combining with sepsis or shock, type of immune inhibitor, economic level and ARDS classification. In clinical, taking preventive measures in terms of the risk factors can reduce the patients′ mortality of severe pulmonary infection after renal transplantation.

Renal transplantation; Pulmonary infection; Acute respiratory distress syndrome; Death; Risk factors

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.02.004

410013 長沙, 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院器官移植中心1; 430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院移植醫(yī)學(xué)中心2

葉啟發(fā), Email: yqf_china@163.com

2015-10-13)