楊　玲，高家榮，李　穎，吳　健

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥　230031)

?

前列地爾的不良反應(yīng)中文文獻(xiàn)分析

楊玲1，2，高家榮2，李穎2，吳健2

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥230031)

摘要：目的收集中文文獻(xiàn)中關(guān)于前列地爾的不良反應(yīng)報(bào)道，探討其不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)。方法通過(guò)對(duì)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等進(jìn)行檢索，查找前列地爾相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)、適應(yīng)證、用法用量、溶媒、療程等進(jìn)行分析。結(jié)果通過(guò)檢索分析，前列地爾的不良反應(yīng)發(fā)生率很低，占臨床對(duì)照研究中總病例數(shù)的8.08%，且臨床癥狀較輕微，主要是用藥部位出現(xiàn)的靜脈炎，頭疼頭暈、惡心嘔吐和輕度胃腸道不適等，可以立即停藥或停藥后對(duì)癥治療，使其癥狀好轉(zhuǎn)或消失，未有不良事件報(bào)道，但過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)也偶有發(fā)生，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時(shí)搶救，避免給患者造成不可逆的損害。結(jié)論在臨床上使用前列地爾時(shí)要嚴(yán)格依照其藥品說(shuō)明書(shū)和用藥指征合理應(yīng)用，加強(qiáng)用藥管理，盡可能避免出現(xiàn)不良反應(yīng)，如若出現(xiàn)要及時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?，使前列地爾在臨床上的應(yīng)用更加合理化。

關(guān)鍵詞：前列地爾；藥物不良反應(yīng)；中文文獻(xiàn)分析

前列地爾(alprostadil)是一種高生物活性物質(zhì)，屬于天然前列腺素(PGE1)類(lèi)，它是一種血管擴(kuò)張藥及抑制血小板聚集藥，可通過(guò)改善紅細(xì)胞變形性、抑制血小板聚集、抑制白細(xì)胞激活和溶解血栓來(lái)提高血液流動(dòng)性，用于慢性動(dòng)脈閉塞癥，如血栓性閉塞性脈管炎、慢性動(dòng)脈粥樣硬化癥所致肢體慢性潰瘍和微血管循環(huán)障礙所致四肢靜息性疼痛的治療[1]。前列地爾本身的半衰期很短，在肺部會(huì)很快的被代謝失活，若將其封入到直徑為0.2 μm的脂微球體中后則使其作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)且具有靶向性、持續(xù)性、高效性和較低的副作用等特點(diǎn)[2]，因此前列地爾脂質(zhì)體在臨床上已得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。 目前隨著前列地爾的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)或不良事件的報(bào)道也在不斷地增多。 本文將通過(guò)對(duì)前列地爾出現(xiàn)的不良反應(yīng)或不良事件的中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索并整理分析，為臨床合理使用提供參考，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源用“前列地爾”、“前列腺素E1”、“凱時(shí)”、“曼妥新”、“保達(dá)新”和“不良反應(yīng)”、“不良事件”作為關(guān)鍵詞，對(duì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)收錄的截止到2015年9月的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2資料篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)前列地爾的臨床對(duì)照研究或療效分析：將文獻(xiàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)按藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)6級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，納入符合不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很可能和可能的臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)；(2)前列地爾不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道：詳細(xì)記錄了臨床上使用前列地爾患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的基本情況和臨床表現(xiàn)等無(wú)對(duì)照性研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(包括同一內(nèi)容重復(fù)發(fā)表的、同篇文獻(xiàn)反復(fù)在不同期刊發(fā)表的等)；(2)與其他藥物合并使用但出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)懷疑不是前列地爾藥物引起的文獻(xiàn)；(3)沒(méi)有提及不良反應(yīng)或無(wú)法確定不良反應(yīng)的歸屬；(4)綜述；(5)其他：在個(gè)案報(bào)道中不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不全的不予納入。符合上述任何一項(xiàng)的文獻(xiàn)將其排除。

1.3方法本文將采取回顧性的研究方法，對(duì)前列地爾所引起的不良反應(yīng)進(jìn)行匯總分析。將文獻(xiàn)中關(guān)于前列地爾不良反應(yīng)所涉及的患者性別與年齡、用藥原因和不良反應(yīng)相關(guān)信息等按照臨床對(duì)照研究、個(gè)案報(bào)道兩類(lèi)分別進(jìn)行整理分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)資料運(yùn)用上述方法進(jìn)行檢索，共得到文獻(xiàn)657篇，其中重復(fù)的文獻(xiàn)有219篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)摘要或全文后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)得到文獻(xiàn)158篇，其中，臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)共143篇，ADR個(gè)案報(bào)道15篇。自2007年以來(lái)至今，前列地爾不良反應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)在大幅的增加。由于不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道無(wú)法進(jìn)行相關(guān)的病例百分比計(jì)算，故現(xiàn)將所得到的文獻(xiàn)分為臨床對(duì)照研究和個(gè)案報(bào)道兩類(lèi)進(jìn)行分析。

2.2臨床對(duì)照研究類(lèi)不良反應(yīng)文獻(xiàn)

2.2.1性別與年齡納入的143篇臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)中男性發(fā)生不良反應(yīng)486例，占總不良反應(yīng)例數(shù)的62.55%；女性291例，占總不良反應(yīng)例數(shù)的37.45%；年齡最小23歲,最大80歲,平均年齡56歲。其中20～39歲患者86例；40～49歲患者197例；50～59歲患者285例；60歲以上患者209例?？梢?jiàn)，前列地爾引起的不良反應(yīng)多見(jiàn)于男性且年齡在40歲以后，這與中老年患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高的規(guī)律相一致。

2.2.2用藥原因前列地爾是一種生物活性很強(qiáng)的物質(zhì)，在臨床上應(yīng)用日益廣泛，主要包括慢性動(dòng)脈閉塞癥、糖尿病并發(fā)癥、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、慢性重癥肝炎、腎病等。納入的143篇臨床對(duì)照研究的文獻(xiàn)中前列地爾在臨床上的應(yīng)用及對(duì)應(yīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)病例數(shù)見(jiàn)表1。

表1　143篇臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)的用藥原因及不良反應(yīng)情況

2.2.3不良反應(yīng)納入的143篇臨床對(duì)照研究的文獻(xiàn)中，總共的病例數(shù)為9 549例，出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例數(shù)共777例，其發(fā)生率為8.08%，涉及的不良反應(yīng)主要有：注射部位疼痛、靜脈炎、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、面部潮紅、輕度胃腸道不適、皮膚發(fā)紅瘙癢等輕微癥狀，可以立即停藥或停藥后對(duì)癥治療使其癥狀逐漸消失，有些注射部位出現(xiàn)的輕微癥狀未經(jīng)處理或減慢滴速后可自行消失，未造成嚴(yán)重不良事件，不影響其療效。根據(jù)《WHO不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》對(duì)不良反應(yīng)累及器官及系統(tǒng)分類(lèi)(表2)。由表2可以看出，前列地爾主要的不良反應(yīng)是由注射部位產(chǎn)生的，這與說(shuō)明書(shū)所述一致。

表2　143篇臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)不良反應(yīng)分類(lèi)

2.2.4用藥劑量、給藥途徑、給藥頻率與不良反應(yīng)的關(guān)系在納入的143篇文獻(xiàn)中可以看出前列地爾主要是以靜脈給藥，其中包括靜脈滴注和靜脈注射兩種途徑，一共有141篇文獻(xiàn)，占總文獻(xiàn)數(shù)的98.60%，不良反應(yīng)病例數(shù)為679例，占總不良反應(yīng)例數(shù)的87.39%。另外2篇是外用給藥，占總文獻(xiàn)的1.40%，不良反應(yīng)例數(shù)98例，占總不良反應(yīng)例數(shù)的12.61%。

在141篇靜脈給藥的文獻(xiàn)中可以看出：臨床應(yīng)用前列地爾注射劑單次給藥劑量主要為10 μg，給藥途徑以靜脈滴注為主，給藥頻率則為每天一次給藥(表3)。前列地爾注射劑的給藥療程最長(zhǎng)為一個(gè)月，最短的只有5 d。其中主要的給藥療程為2周，文獻(xiàn)數(shù)為75篇，占總篇數(shù)的53.19%，不良反應(yīng)例數(shù)379例，占總不良反應(yīng)例數(shù)的48.78%(表4)。根據(jù)納入的文獻(xiàn)分析，前列地爾注射劑在臨床上主要是每天給藥10 μg靜脈滴注一次連續(xù)給藥2周所發(fā)生的不良反應(yīng)最多。

表3　前列地爾注射劑給藥劑量、途徑、頻率

注： 合計(jì)中87.39%指的是前列地爾注射劑的不良反應(yīng)例數(shù)百分比，不包含其外用制劑。

表4　前列地爾注射劑給藥療程與不良反應(yīng)的發(fā)生情況

注： 合計(jì)中87.39%指的是前列地爾注射劑的不良反應(yīng)例數(shù)百分比，不包含其外用制劑。

2.3不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共檢索到前列地爾不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道15篇，不良反應(yīng)病例數(shù)18例。其中男性14例，女性4例；年齡：18歲的1例，31歲的1例，40～49歲的2例，50～59歲的5例，60～69歲的3例，70以上的2例，另有4例患者年齡不詳?shù)鞘抢夏昊颊摺?8例患者中以男性居多，年齡也是以中老年患者為主。18例不良反應(yīng)在停藥對(duì)癥治療后癥狀逐漸消失，尚未出現(xiàn)任何死亡病例。

3討論

3.1不良反應(yīng)與性別、年齡的關(guān)系從文獻(xiàn)分析中可以看出：注射用前列地爾引起的不良反應(yīng)病例中男性發(fā)生率高于女性，這與患者的原患疾病有關(guān)，由于吸煙、喝酒、熬夜等不良生活習(xí)慣導(dǎo)致男性較女性更容易患心腦血管疾病和糖尿病并發(fā)癥，故在使用前列地爾進(jìn)行治療時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率將大大增加。其年齡分布在40歲以后，這說(shuō)明中老年患者隨著年齡增長(zhǎng)，各臟器功能減退，患病的機(jī)會(huì)逐步增加，用藥的品種相應(yīng)增多，加之其藥物代謝減慢，發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)和程度必然高于其他年齡段[18]。

3.2不良反應(yīng)與用藥原因的關(guān)系通過(guò)對(duì)143篇臨床研究文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn)：前列地爾在治療心腦血管疾病和糖尿病并發(fā)癥時(shí)所出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)占總不良反應(yīng)的59.49%，這說(shuō)明目前前列地爾已廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病和糖尿病并發(fā)癥的治療，且這些疾病又多發(fā)生在中老年患者中，所以其不良反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)大大增加，這與其中老年人在用藥過(guò)程中容易發(fā)生不良反應(yīng)的規(guī)律相一致。因此，臨床上在使用前列地爾注射液治療上述疾病時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的用法用量合理使用。

3.3不良反應(yīng)與超適應(yīng)證用藥前列地爾是一種高效生物活性物質(zhì)，不僅有明顯擴(kuò)張血管作用，還具有抑制血小板聚集，降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集性，改善微循環(huán)，防止動(dòng)脈粥樣化脂質(zhì)斑形成和改善神經(jīng)損害等作用，因此其在臨床上的應(yīng)用日益廣泛。主要適應(yīng)證有：(1)治療慢性動(dòng)脈閉塞癥。(2)臟器移植術(shù)后抗栓治療。(3)動(dòng)脈導(dǎo)管依賴(lài)性先天性心臟病。(4)用于慢性肝炎的輔助治療。通過(guò)對(duì)納入的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析，顯示前列地爾在臨床上存在超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象:治療突發(fā)性耳聾、治療慢性胃炎和治療勃起功能障礙等，這些超適應(yīng)證用藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例數(shù)占總不良反應(yīng)病例數(shù)的14.74%。由此可見(jiàn)，超適應(yīng)證用藥也會(huì)增加該藥不良反應(yīng)的發(fā)生率，使患者的身體受到不同程度的損害。為了確?；颊吣馨踩行У膽?yīng)用前列地爾，減少其不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床上應(yīng)嚴(yán)格按照該藥的用藥指征合理用藥，避免超適應(yīng)證用藥。

3.4不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度前列地爾出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有外周血管系統(tǒng)的靜脈炎，皮膚的皮疹、瘙癢；精神系統(tǒng)的頭暈、頭痛；消化系統(tǒng)的惡心、嘔吐；心血管系統(tǒng)的心慌、胸悶等，及時(shí)停藥后癥狀均可轉(zhuǎn)好。本文共納入158篇文獻(xiàn)，總不良反應(yīng)例數(shù)795例。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)，共有2例發(fā)生了過(guò)敏性休克，出現(xiàn)心慌、氣促、面色蒼白、出冷汗以及四肢冰冷、頭痛、頭暈、煩躁不安、惡心、血壓下降以及心電生理的改變，另有2例出現(xiàn)心肌缺血和頭痛、眼痛等較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但經(jīng)過(guò)停藥和對(duì)癥治療后，癥狀均轉(zhuǎn)好，未造成任何不良事件。其余的不良反應(yīng)均為輕度的，一般只要立即停藥或減慢輸液速度癥狀即可逐漸消失不需采取任何治療措施。由此可見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道的前列地爾不良反應(yīng)程度較輕，安全性較高，耐受性良好，一般停藥后均可好轉(zhuǎn)或痊愈[19]。但因前列地爾的劑型以注射劑為主，引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)過(guò)敏性休克的給藥途徑均為靜脈給藥，最快為用藥2 min后即發(fā)生過(guò)敏性休克，說(shuō)明前列地爾致嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛伏期較短，臨床應(yīng)用時(shí)要引起重視，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，使用前仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的藥物過(guò)敏史，根據(jù)患者病情選擇合適的劑型及用藥療程，且在用藥過(guò)程中加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理，最大限度的保證患者的用藥安全。

3.5給藥劑量、頻率、途徑與療程臨床上應(yīng)用的前列地爾主要是以注射劑為主，給藥途徑分靜脈滴注和靜脈推注兩種，靜脈滴注時(shí)，藥物的給藥劑量、頻率、輸液速度和療程都與不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)。臨床上必須嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)的要求使用，隨意更改劑量、增加給藥頻率和療程都會(huì)使不良反應(yīng)的發(fā)生率大大提高。前列地爾注射液的說(shuō)明書(shū)中規(guī)定成人一日一次，1～2 mL(前列地爾5～10 μg)緩慢靜注，或直接入小壺緩慢靜脈滴注，每日最大劑量為120 μg，本制劑與輸液混合后在2 h內(nèi)使用完。在納入的不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道中，有8篇超劑量用藥，另有10篇是每日2次給藥增加了給藥頻率，都為不合理使用。此外其不良反應(yīng)的發(fā)生還與它的輸液速度有密切關(guān)系，輸液速度過(guò)快，不良反應(yīng)發(fā)生率就會(huì)越高，同時(shí)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率也就越大，因此臨床用藥時(shí)要嚴(yán)格控制好給藥速度，盡可能的降低不良反應(yīng)的發(fā)生。建議開(kāi)始給藥時(shí)，滴注速度調(diào)整到每分鐘15～20滴，過(guò)30 min如無(wú)不適反應(yīng)，可以調(diào)節(jié)到每分鐘30～40滴，以減輕不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。同時(shí)，增加用藥療程也會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，其中最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為靜脈炎。因此，前列地爾在臨床使用時(shí)應(yīng)以說(shuō)明書(shū)為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者的自身情況，制定個(gè)體化給藥方案，選擇正確的用藥指征、給藥途徑、給藥劑量，合理應(yīng)用前列地爾，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的用藥情況，提前預(yù)防和及時(shí)處理出現(xiàn)的不良反應(yīng)，減少不良反應(yīng)對(duì)患者的傷害，確?；颊哂盟幇踩⒂行?。

參考文獻(xiàn)：

[1]羅濤，張建，陳兵，等．國(guó)產(chǎn)前列地爾注射液治療外周動(dòng)脈閉塞性疾病的療效及安全性[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2009，11(5)：310-314．

[2]何明坤，何筱瑩，黃知敏，等．前列地爾(脂微球)凍干粉針治療慢性下肢缺血性疾病的有效性及安全性研究[J]．新醫(yī)學(xué)，2013，44(3)：188-192．

[3]曹震，周遠(yuǎn)志．靜脈注射前列地爾治療突發(fā)性聾出現(xiàn)下肢劇痛二例[J]．中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2010，45(10)：802．

[4]王明媚，馬建麗，周亮．凱時(shí)注射液引起不良反應(yīng)1例[J]．感染、炎癥、修復(fù)，2009，10(1)：14．

[5]王婷．前列地爾引發(fā)變態(tài)反應(yīng)致心肌缺血1例[J]．中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2008，5(5)：55．

[6]韓春梅，王志旭．前列地爾致糖尿病患者不良反應(yīng)一例[J]．中國(guó)基層醫(yī)藥，2014，21(17)：2720．

[7]華偉，盧福元，王仁英．前列地爾致心房纖顫1例[J]．新藥與臨床，1994，13(3)：179．

[8]趙豫梅，楊慧英．前列地爾注射液引起皮疹[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2003，5(1)：28．

[9]鄭火珺．前列地爾注射液致過(guò)敏性休克1例[J]．藥物流行病學(xué)雜志，2012，21(9)：465-466．

[10] 高玉霞，李宏建，李妍．前列地爾注射液致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)1例[J]．齊魯藥事，2010，29(10)：465-466．

[11] 甘泉，侯惠如，趙諾．前列地爾注射液致血壓下降[J]．中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2011，8(1)：58-59．

[12] 尹玉琴，何云霞，薛希均．前列地爾致蕁麻疹1例報(bào)告[J]．西南國(guó)防醫(yī)藥，2002，12(4)：383．

[13] 房洪英，謝冉，徐玉國(guó)．前列地爾注射液致嚴(yán)重靜脈炎2例觀察及分析[J]．泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34(9)：696-697．

[14] 戰(zhàn)穎．前列地爾注射液致過(guò)敏性休克1例[J]．中華現(xiàn)代臨床護(hù)理學(xué)雜志，2011，6(10)：625-626．

[15] 蘇偉，牛向平，唐亞娟．前列地爾致鼻出血[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8(5)：383-384．

[16] 李永麗，薛昊，于秋影，等．前列地爾致視力下降[J]．泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，36(4)：385．

[17] 孫松枝，楊玉娟，孟永賢．前列地爾致變態(tài)反應(yīng)2例[J]．醫(yī)學(xué)導(dǎo)報(bào)，2007，26(3)：321．

[18] 尹思敏．450例注射用前列地爾不良反應(yīng)分析[J]．中外醫(yī)療，2015，3(8)：122-123.

[19] 黃茜，張征，劉麗宏．45例前列地爾的不良反應(yīng)分析[J]．中國(guó)藥物警戒，2014，11(5)：304-308

[20] 高琲，劉芳，張?。o脈給予前列地爾致靜脈炎：246份報(bào)告分析[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13(6)：354-358．

(收稿日期：2015-12-17，修回日期：2016-01-05)

通信作者：高家榮，男，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：新藥研發(fā)與臨床藥學(xué)，E-mail：zyfygjr2006@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.062