施世明　何　健　黃　艷　胡　永　沈　亞　張建英　曾昭沖

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科　上?！?00032)

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立體定向放療治療老年Ⅰ期肺癌的不良反應(yīng)和療效觀察

施世明何健△黃艷胡永沈亞張建英曾昭沖

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科上海200032)

【摘要】目的評估立體定向放射治療技術(shù) (stereotactic body radiotherapy,SBRT)治療70歲及以上老年Ι期肺癌患者的不良反應(yīng)和療效。方法根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)收集2011年6月至2013年6月期間的30例Ⅰ期肺癌老年患者,所有患者使用螺旋斷層放療系統(tǒng) (tomotherapy system,TOMO)配合四維計算機(jī)斷層掃描 (4-dimensional computed tomography,4D-CT)呼吸時相融合控制技術(shù)進(jìn)行SBRT治療。周圍型病灶為50 Gy/5F,中央型病灶為60 Gy/10F。放療結(jié)束后隨訪觀察不良反應(yīng)和療效。結(jié)果中位隨訪時間為28.3個月。1年和2年局部控制率 (local control rate,LCR)均為77.9%,1年和2年無進(jìn)展生存率 (progression-free survival,PFS)分別為66.7%和56.4%,1年和2年總生存率 (overall survival,OS)分別為96.7%和92.1%。2級和3級急性放射性肺炎的發(fā)生率分別為6.6%和3.3%。中央型與周圍型病灶相比,治療效果及不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論使用TOMO配合4D-CT呼吸時相融合控制技術(shù)對老年Ⅰ期肺癌患者進(jìn)行SBRT治療,患者耐受良好,對周圍型和中央型肺癌均可取得較好的LCR和OS,是一種安全有效的治療手段。

【關(guān)鍵詞】立體定向放射治療;肺癌;老年；療效

*This work was supported by the Medical Guidance Program of the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality,China (14411970100).

肺癌是全球最常見且死亡率最高的惡性腫瘤,隨著人口老齡化,非小細(xì)胞肺癌 (non-small-cell lung cancer,NSCLC)的老年患者與日俱增,65歲以上患者占所有NSCLC患者的一半以上[1]。對于能夠耐受手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者,肺葉切除是首選的治療方法,但很多老年患者由于肺功能差、術(shù)中風(fēng)險高和嚴(yán)重的并發(fā)癥而無法耐受手術(shù),或者不愿意接受手術(shù)。對于不能手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者,放射治療是主要治療手段。

立體定向放射治療技術(shù)(stereotactic body radiotherapy,SBRT)作為一種新的腫瘤治療技術(shù),因其治療時間短、療效好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)而逐漸被廣泛應(yīng)用于早期NSCLC的治療,為早期NSCLC的治療提供了新的選擇。然而,國內(nèi)關(guān)于SBRT治療老年Ⅰ期肺癌的不良反應(yīng)和療效還鮮有報道。為進(jìn)一步探討SBRT對不能手術(shù)的老年Ⅰ期肺癌患者的不良反應(yīng)和放療效果,本研究收集并分析了2011年6月至2013年6月期間本科室收治的30例老年Ⅰ期肺癌患者資料,其中中央型19例,周圍型11例,應(yīng)用TOMO配合4D-CT呼吸時相融合控制技術(shù)進(jìn)行SBRT治療,放療結(jié)束后隨訪觀察不良反應(yīng),評估放療療效。

資 料 和 方 法

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)年齡≥70歲;Karnofsky評分≥60;治療前血常規(guī)、生化及心電圖均無異常,無放療禁忌證;CT顯示腫瘤直徑≤5 cm,氟代脫氧葡萄糖-正電子斷層成像 (FDG-PET)排除區(qū)域及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟 (Union for International Cancer Control,UICC)第7版肺癌TNM分期系統(tǒng)定義為Ⅰ期,即T1N0M0或者T2aN0M0;通過病理或臨床診斷為肺癌,無病理患者經(jīng)放療科、放射診斷科、胸外科、肺科和病理科等多學(xué)科綜合治療協(xié)作組 (multidisciplinary team,MDT)會診,臨床診斷為Ⅰ期肺癌,須滿足以下條件: (1)新出現(xiàn)或者增大明顯的病灶,CT掃描結(jié)果符合惡性病灶的影像學(xué)特征; (2)FDG-PET掃描結(jié)果顯示病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值 (standard uptake value ,SUV)增高?；颊呒凹覍偻庵委煼桨?所有患者簽署醫(yī)院倫理機(jī)構(gòu)審查委員會的政策制定的知情同意書。

患者特征2011年6月至2013年6月期間,我科共收治拒絕手術(shù)或因基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)的老年Ⅰ期肺癌患者30例,其中中央型19例,周圍型11例;男性25例,女性5例;平均年齡76.9歲,中位年齡75.5歲 (70～87歲)。

治療方法 患者進(jìn)行體位固定。應(yīng)用4D-CT呼吸時相融合控制技術(shù)進(jìn)行模擬,掃描范圍從下頜骨下緣至肋膈角以下5 cm,層厚為3 mm,掃描間距為3 mm。應(yīng)用4D-CT追蹤腫瘤及其他內(nèi)臟器官在自由呼吸時的運(yùn)動。增強(qiáng)CT或正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像 (PET-CT)中的原發(fā)腫瘤病灶定義為大體腫瘤區(qū) (gross tumor volume,GTV),臨床靶區(qū) (clinical target volume,CTV)等同于GTV,根據(jù)4D-CT的掃描結(jié)果所顯示的GTV在呼吸周期中的運(yùn)動范圍和形變信息,創(chuàng)建內(nèi)在靶體積 (internal target volume,ITV),ITV外放3 mm為計劃靶體積 (planning target volume,PTV)。應(yīng)用Pinnacle放療計劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫,然后把每個患者的計劃CT掃描和輪廓輸入到TOMO,制定治療計劃。對于周圍型肺癌,每周照射5次,每天1次,每次10 Gy,5次,總劑量50 Gy;對于中央型肺癌,每周照射5次,每天1次,每次6 Gy,10次,總劑量60 Gy。

通過治療計劃系統(tǒng)的劑量體積直方圖和等劑量線圖對所有計劃進(jìn)行全面評估。所有計劃的優(yōu)化指標(biāo)如下: (1)危及器官 (organs at risk,OARs)的劑量不應(yīng)超過正常組織的耐受量; (2)90%等劑量線覆蓋PTV的100%; (3)至于目標(biāo)劑量的不均勻性,處方劑量覆蓋PTV的95%～100%; (4)PTV周圍的危及器官接受的劑量不應(yīng)超過其耐受量; (5)總劑量和對側(cè)肺劑量應(yīng)盡可能小。本研究遵循NCCN的NSCLC臨床指南 (2015年)制定的OARs的最大劑量限制: (1)周圍型肺癌SBRT治療雙肺平均照射劑量 (mean lung doses,MLD)<6 Gy,V5≤25%,V10≤15%,V20≤8%;食管≤32.5 Gy,平均劑量≤6 Gy;氣管和支氣管≤32.5 Gy;心臟≤35 Gy,V10≤10%;脊髓平均劑量≤6 Gy;臂叢≤30 Gy; (2)中央型肺癌SBRT治療雙肺MLD<12 Gy,V5≤30%,V10≤20%,V20≤10%;氣管和支氣管≤32.5 Gy;食管≤32.5 Gy,平均劑量≤9 Gy;心臟≤35 Gy,V30≤25%;脊髓≤13 Gy;臂叢≤30 Gy。

隨訪及療效觀察放療期間,所有患者均每天監(jiān)測急性治療相關(guān)不良反應(yīng)。放療結(jié)束后的前兩年,每3個月隨訪1次,以后每半年隨訪1次,隨訪終點(diǎn)為患者死亡。每次隨訪時針對不良反應(yīng)進(jìn)行臨床檢查,并進(jìn)行胸部CT檢查,懷疑腫瘤復(fù)發(fā)時進(jìn)行PET-CT檢查。

根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織 (Radiation Therapy Oncology Group,RTOG) 的急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)和晚期放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)來對放射治療引起的不良反應(yīng)進(jìn)行評價或定級。急性反應(yīng)的定義為從第1天治療開始到第90天內(nèi)出現(xiàn)的放射治療反應(yīng)。晚期放射反應(yīng)指自放射治療開始之日起3個月后發(fā)生的放射反應(yīng)。

根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn) (response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)來評價治療效果,評價指標(biāo)包括LCR、PFS和OS。

統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0進(jìn)行檢驗(yàn)。單因素分析中,連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),臨床指標(biāo)采用χ2檢驗(yàn)。隨訪時間為從治療結(jié)束到最后隨訪時患者生存或死亡的時間,生存率和局部控制率(local control rate,LCR)從治療開始日起計算。采用 Kaplan-Meirer法計算總體生存率(overall survival,OS)、無進(jìn)展生存率(progression-free survival,PFS)和LCR。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

臨床特點(diǎn)30例患者全部完成治療,中位隨訪時間為28.3個月。11例周圍型和19例中央型Ⅰ期肺癌患者在年齡、性別、卡氏評分、病理類型、TNM分期、肺葉分布、肺疾病史等方面均無顯著差異 (表1)。

表1　Ⅰ期肺癌患者的病例特征

COPD:Chronic obstructive pulmonary disease; KPS:Karnofsky performance status; LLL:Left lower lobe; LUL:Left upper lobe; RLL:Right lower lobe; RML:Right middle lobe; RUL:Right upper lobe.

治療效果全部患者的1年和2年OS分別為96.7%和92.1% (圖1),2例死亡患者的死因均是腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全部患者的1年和2年P(guān)FS分別為70.0%和60.0% (圖2)。全部患者的1年和2年LCR分別為90%和83.3% (圖3)。其中15例有明確病理診斷的患者的1年和2年OS均為100%,1年和2年P(guān)FS分別為60.0%和51.4%,1年和2年LCR分別為73.3%和66.7%。

SBRT治療Ⅰ期周圍型和中央型肺癌的療效比較結(jié)果列于表2。周圍型和中央型兩組的OS、PFS和LCR均無顯著差異 (P值分別為0.599、0.870和0.758)。

表2　SBRT治療老年Ⅰ期肺癌患者的療效

OS:Overall survival; PFS:Progression-free survival; LCR:Local control rate.

不良反應(yīng)老年Ⅰ期肺癌患者對SBRT治療耐受良好,在放療過程中沒有患者發(fā)生需要藥物干預(yù)的不良反應(yīng)。放療過程中定期復(fù)查血常規(guī),未見明顯骨髓抑制或血液學(xué)不良反應(yīng)。有1例發(fā)生1級急性放射性食管炎,未發(fā)現(xiàn)2級或2級以上急性放射性食管炎。3例患者在放療過程中訴有輕度疲勞,所有患者無胸痛、咯血、肋骨骨折。

有2例發(fā)生2級急性放射性肺炎 (radiation pneumonitis,RP),1例發(fā)生3級急性RP,未發(fā)現(xiàn)3級以上急性RP,上述3例≥2級RP均是中央型肺癌。RP患者與無RP患者的劑量學(xué)參數(shù)的單因素分析結(jié)果提示PTV是發(fā)生≥2級RP的危險因素 (P=0.043)。

表3　≥2級RP危險因素的單因素分析

PTV:Planning target volume; MLD:Mean lung doses; Vx:Volumes of normal lung tissue exposed to ≥xGy,x=5,10 and 20.

討論

Ⅰ期肺癌是指T1N0M0或者T2aN0M0期的肺癌,若不作任何治療,其預(yù)后很差,中位生存期僅為13個月[2]。手術(shù)切除是其首選的治療方式,手術(shù)治療的LCR大于90%[3],但很多老年患者由于肺功能差、術(shù)中風(fēng)險高和嚴(yán)重的并發(fā)癥而無法耐受手術(shù),或者不愿意接受手術(shù),放射治療是他們的主要治療手段。最近的幾項(xiàng)研究表明,對于早期NSCLC,SBRT是一種有效的治療手段,不良反應(yīng)小,3年LCR可達(dá)82.3%～100%[4-6]。

SBRT利用立體定向裝置、CT、核磁共振和X射線減影等先進(jìn)影像設(shè)備及三維重建技術(shù)確定病變和鄰近重要器官的準(zhǔn)確位置和范圍,利用三維治療計劃系統(tǒng)確定X (γ)射線的線束方向,精確地計算出靶區(qū)與鄰近重要器官間的劑量分布計劃,使射線對病變實(shí)施“手術(shù)”式照射。SBRT與常規(guī)的外照射相比具有靶區(qū)小、單次劑量高、靶區(qū)定位和治療立體定向參數(shù)要求精確,靶區(qū)與周邊正常組織之間劑量變化梯度大,射線從三維空間分布匯聚于靶區(qū)等特點(diǎn)。美國MD Andeson醫(yī)院的Chang等[3]對于早期可以手術(shù)的NSCLC進(jìn)行SBRT與手術(shù)切除療效的比較,初步結(jié)果顯示，對于可手術(shù)的I期NSCLC,SBRT療效優(yōu)于手術(shù),毒性作用和不良反應(yīng)低于手術(shù),SBRT可能是手術(shù)外的另一治療選擇,該研究中SBRT組的1、3年生存率分別為100%和95%。Hayashi[5]等在2014年報道了采用SBRT治療Ⅰ期NSCLC患者81例的臨床結(jié)果,1、2、3年LCR和OS分別為97.4%、95.9%、91.8%和95.1%、82.9%、69.4%。本研究30例患者1、2年LCR均為77.9%,1和2年OS分別為96.7%和92.1%,2年內(nèi)的療效與之前的研究結(jié)果類似,2年以上的療效仍有待進(jìn)一步的隨訪及研究。

RP是肺癌放療最常見的并發(fā)癥,嚴(yán)重者可直接導(dǎo)致患者死亡。以往報道接受SBRT治療后,≥2級RP的發(fā)生率為9%～28%[7-12]。本研究中,1例患者發(fā)生3級RP,住院后給予吸氧及對癥治療后痊愈;2例患者發(fā)生2級RP,給予止咳藥治療后痊愈。2級和3級急性RP的發(fā)生率分別為6.6%和3.3%,未發(fā)現(xiàn)3級以上急性RP。本研究中,單因素分析結(jié)果顯示PTV是≥2級RP的危險因素,而以往文獻(xiàn)報道的RP的危險因素,如V20[13-14]和MLD[8,13-16],在本研究中的RP患者和無RP患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,其原因可能是病例數(shù)不夠。

本研究中RP發(fā)生率較低,可能得益于在治療過程中使用了4D-CT。肺癌患者肺內(nèi)的腫瘤在呼吸過程中有非常明顯的位置移動,傳統(tǒng)3D的靶區(qū)設(shè)計因須考慮吸氣和呼氣末相的腫瘤位置而使GTV要大得多,這會導(dǎo)致更多的肺組織受到不必要的照射,引起更嚴(yán)重的RP。隨著4D-CT圖像技術(shù)引入肺癌放療中,在呼吸周期追蹤肺內(nèi)腫瘤運(yùn)動,在內(nèi)靶區(qū)ITV的勾畫時準(zhǔn)確地補(bǔ)償呼吸運(yùn)動的影響,從而大幅縮小了腫瘤靶區(qū)體積,降低了正常組織的受照劑量,減少中遠(yuǎn)期放療并發(fā)癥,提高放療后生存質(zhì)量[17]。Hayashi等[5]研究發(fā)現(xiàn)≥85歲的高齡患者接受SBRT后RP的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均較高,因此,在對Ⅰ期NSCLC老年患者進(jìn)行SBRT治療時,應(yīng)使用4D-CT、實(shí)時腫瘤追蹤放療系統(tǒng)等技術(shù)可降低RP的發(fā)生率。

值得注意的是,在本研究中,中央型和周圍型Ⅰ期肺癌的老年患者SBRT后的LCR、PFS和OS無顯著差異。對于中央型肺癌,由于腫瘤侵犯到大的氣管或動脈,手術(shù)治療時切除范圍更廣,死亡率更高[18-19],因此,手術(shù)切除對于中央型肺癌是一種高風(fēng)險的治療方式。2014年肺癌NCCN指南已經(jīng)把SBRT作為不能手術(shù)的周圍型ⅠA期NSCLC的首選治療,但對于中央型的Ⅰ期NSCLC,SBRT治療由于它的風(fēng)險而存在爭議[20]。VU大學(xué)醫(yī)學(xué)中心公布的一項(xiàng)研究結(jié)果表明SBRT對于不適合手術(shù)的中央型腫瘤患者是一種安全有效的治療方法[21]。與上述研究結(jié)果類似,本研究中給予中央型肺癌患者60 Gy/10Fx,其生物有效劑量 (biological effective dose,BED)為96 Gy,肺的平均V20為7.7% (范圍1%～18%),可以對肺起到保護(hù)作用。在本研究中,≥2級RP在中央型肺癌患者的發(fā)生率略高于周圍型肺癌患者,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.165)。因此,本研究結(jié)果表明,只要采用合適的分割劑量,應(yīng)用TOMO對早期中央型病灶進(jìn)行SBRT治療是安全有效的。

Chi等[22]對2002年至2009年間的35項(xiàng)SBRT治療早期NSCLC的臨床結(jié)果進(jìn)行了分析,結(jié)果表明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是SBRT治療后的主要失效模式。本研究的結(jié)果與該研究結(jié)果類似,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為16.7% (5/30),1例同側(cè)其他肺葉轉(zhuǎn)移,2例對側(cè)肺轉(zhuǎn)移,1例直腸轉(zhuǎn)移,1例雙腎上腺轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對患者預(yù)后影響很大,本研究中的2例死亡病例的死因均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

本研究存在幾個爭議問題。首先,本研究中有一半肺癌患者為臨床診斷,我們主張有條件的肺癌患者在放療前均應(yīng)考慮穿刺活檢,但在本研究中,一部分患者由于肺部病灶位置、大小等因素?zé)o法穿刺成功,以及老年患者多合并有嚴(yán)重肺功能障礙或者出血性疾病等基礎(chǔ)疾病而不適宜或者拒絕進(jìn)行穿刺活檢,對于這部分無病理患者,必須經(jīng)放療科、放射診斷科、病理科、胸外科和肺科等MDT會診,臨床診斷為Ⅰ期肺癌才能給予SBRT治療。臨床診斷需綜合考慮患者的CT隨訪結(jié)果 (有明顯增大的證據(jù))、FDG-PET掃描結(jié)果 (SUV值增高)和臨床特征,以及排除性的鑒別診斷。荷蘭的研究結(jié)果表明,根據(jù)CT和FDG-PET掃描結(jié)果臨床診斷為肺癌的接受手術(shù)的患者中,只有1%～4.3%為良性病灶[23-25]。

另外,現(xiàn)在大多數(shù)學(xué)者SBRT的推薦劑量為BED≥100 Gy。但本研究入組患者為基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的老年Ⅰ期肺癌患者,心肺功能差,基礎(chǔ)疾病多,體質(zhì)相對虛弱。而且已有研究表明,在治療中央型肺癌 (緊靠氣管、支氣管和大血管)時可引起致命的不良反應(yīng)[26]。因此,本研究中對中央型肺癌患者采用較為安全的60 Gy/10F的放療方案,BED為96 Gy,略低于推薦劑量。

本研究由于樣本量有限,隨訪時間尚短,療效及晚期放射反應(yīng)損傷評估有待進(jìn)一步觀察、隨訪及研究。本研究結(jié)果提示:使用TOMO配合4D-CT呼吸時相融合控制技術(shù)對老年Ⅰ期肺癌患者進(jìn)行SBRT治療,患者耐受良好,對周圍型和中央型肺癌均可取得較好的LCR和OS,是一種安全有效的治療手段。

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Stereotactic body radiotherapy for elderly patients with stage I lung cancer:toxicity and effectiveness

SHI Shi-ming,HE Jian△,HUANG Yan,HU Yong,SHEN Ya,ZHANG Jian-ying,ZENG Zhao-chong

(DepartmentofRadiationOncology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the toxicity and effectiveness after stereotactic body radiotherapy (SBRT) for elderly patients (age≥70 years)with stage Ⅰ lung cancer.MethodsThirty eldly patients with stage I lung cancer were recruited between June 2011 and June 2013 with strict inclusion criteria.All patients were treated with SBRT via helical tomotherapy combined with 4D-CT respiratory gating system.A total of 60 Gy in 10 fractions was delivered in the central tumors,while 50 Gy in 5 fractions in the peripheral tumors.The clinical follow-up was performed regarding to toxicity and effectiveness after treatment.ResultsThe median follow-up period was 28.3 months.One-and two-year local control rates (LCR) were all 77.9%.One- and two-year progression-free survival (PFS) rates were 66.7% and 56.4%,respectively.One- and two-year overall survival (OS) rates were 96.7% and 92.1%,respectively.The incidence of grade 2 and grade 3 radiation pneumonitis were 6.6% and 3.3%.No significant difference was found in the toxicity and effectiveness between the central and the peripheral tumors.ConclusionsTreatment of SBRT via helical tomotherapy combined with 4D-CT respiratory gating system was feasible and well tolerated for elderly patients with stage I lung cancer,and resulted in excellent LCR and OS for both peripheral and central tumors.

【Key words】stereotactic radiation therapy;lung cancer;elderly；efficacy

(收稿日期:2015-06-30;編輯:張秀峰)

【中圖分類號】R734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.011

上海市科學(xué)技術(shù)委員會醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類項(xiàng)目 (14411970100)

△Corresponding authorE-mail:hejian62@163.com