彭鳳英, 車小瓊, 趙宏斌

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科, 重慶, 400016)

?

恩替卡韋對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者HBV DNA、 HBsAg及HBeAg定量的影響

彭鳳英, 車小瓊, 趙宏斌

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科, 重慶, 400016)

摘要:目的觀察恩替卡韋對(duì)慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者血清乙肝病毒DNA(HBV- DNA)、乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)定量的影響。方法 選取CHB患者160例，均給予恩替卡韋0.5 mg/d空腹口服，持續(xù)治療96周。觀察所有患者治療前、治療12、24、48及96周后HBV DNA、HBsAg、HBeAg定量以及谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平，計(jì)算HBV DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率，分析HBV DNA變化與HBsAg、HBeAg、ALT的相關(guān)性。結(jié)果隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，患者HBV DNA、HBeAg定量及ALT水平逐漸降低(F=11.562、28.034、22.417, P<0.01); HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率以及ALT復(fù)常率逐漸增加；治療前、治療12及24周時(shí)，HBV DNA與HBsAg滴度負(fù)相關(guān)(r=-0.383、-0.293、-0.224, P<0.05或P<0.01)、與HBeAg滴度正相關(guān)(r=0.441、0.392、0.326，P<0.05或P<0.01)。結(jié)論恩替卡韋治療CHB療效確切，可有效促進(jìn)HBV DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常。治療早期，HBV DNA與HBsAg負(fù)相關(guān)、與HBeAg呈正相關(guān)，治療后期無(wú)顯著相關(guān)性，治療過(guò)程中，應(yīng)聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)療效。

關(guān)鍵詞:慢性乙型病毒性肝炎; 恩替卡韋; 乙肝表面抗原; 乙肝e抗原; 乙肝病毒DNA

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致，抑制病毒DNA復(fù)制、促使肝功能轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常是CHB的治療目標(biāo)。HBV DNA復(fù)制情況是HBV傳染性判斷及療效監(jiān)測(cè)的指標(biāo)[1]，乙肝表面抗原(HBsAg)為HBV感染的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[2]，乙肝e抗原(HBeAg)陽(yáng)性是病毒復(fù)制活躍的血清學(xué)標(biāo)志，HBsAg及HBeAg水平可間接反映HBV復(fù)制情況。恩替卡韋為脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，是新一代強(qiáng)效、耐藥性低、安全性高的抗HBV藥物[3-4]，目前廣泛應(yīng)用于臨床。本研究通過(guò)觀察CHB患者接受恩替卡韋治療前后血清HBsAg、HBeAg的變化及其與HBV DNA定量的相關(guān)性，探討恩替卡韋對(duì)HBV DNA復(fù)制的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年2月—2013年5月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科門(mén)診及住院的CHB患者160例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn): ① HBeAg、HBsAg呈陽(yáng)性且持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月; ② HBV DNA≥20 000 IU/mL; ③ 血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2×正常值上限(ULN); ④ 未接受過(guò)抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并其他嗜肝病毒感染; ② 酒精性肝病、自身免疫性肝病; ③ 肝硬化及肝癌患者。其中男94例，女66例；年齡21～66歲，平均(41.8±10.5)歲; HBV DNA定量值為(9.50～50.25)×105IU/mL, 平均(25.85±5.50)×105IU/mL; HBeAg滴度(322.25±105.56) COI, HBsAg滴度(4 352.41±1 073.61) COI; 血清ALT水平(140.40～390.80) U/L, 平均(255.50±90.50) U/L；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平(90.50～220.30) U/L, 平均(160.50±45.50) U/L。所有患者均對(duì)本研究知情同意。

1.2方法

所有患者均給予恩替卡韋0.5 mg/d, 空腹口服，持續(xù)治療96周。治療初期均給予復(fù)方甘草酸苷 還原型谷胱甘肽、復(fù)合維生素B等護(hù)肝藥物。

于治療前、治療12、24、48及96周采集患者空腹靜脈血，采用熒光定量PCR法檢測(cè)樣本HBV DNA(試劑盒購(gòu)自美國(guó)羅氏公司)；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HBeAg、HBsAg含量(試劑盒購(gòu)自美國(guó)羅氏公司)；采用IFCC速率法檢測(cè)ALT水平(日立全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀，試劑盒購(gòu)自南京波音特生物科技有限公司，參考范圍0～40 U/L)。

1.3觀察指標(biāo)

觀察2組治療前、治療12、24、48及96周HBV DNA、HBsAg、HBeAg定量，以及ALT水平；計(jì)算HBV DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率；分析HBV DNA變化與HBsAg、HBeAg、ALT的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1治療前后HBV DNA、HBsAg、HBeAg定量及ALT水平變化

隨著治療進(jìn)展，患者HBV DNA、HBeAg定量及ALT水平逐漸降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.562、28.034、22.417,P<0.01)。HBsAg水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　治療前后HBV DNA、HBsAg、HBeAg定量及ALT水平變化

2.2HBV DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率變化

第12周，19例(11.88%)HBeAg轉(zhuǎn)陰，37例(23.13%)ALT復(fù)常，未出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰患者。第24周，35例(21.88%)HBeAg轉(zhuǎn)陰，53例(33.13%)ALT復(fù)常，31例(19.38%)HBV DNA轉(zhuǎn)陰。第48周，55例(34.38%)HBeAg轉(zhuǎn)陰，97例(60.63%)ALT復(fù)常，81例(50.63%)HBV DNA轉(zhuǎn)陰。第96周，73例(45.63%)HBeAg轉(zhuǎn)陰，119例(74.38%)ALT復(fù)常，113例(70.63%)HBV DNA轉(zhuǎn)陰。

2.3HBV DNA變化與HBsAg、HBeAg、ALT的相關(guān)性

治療前，治療12、24周時(shí)，HBV DNA拷貝量與HBsAg滴度負(fù)相關(guān)，與HBeAg滴度正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。治療48、96周時(shí)，HBV DNA拷貝量與HBsAg滴度及HBeAg滴度無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。治療過(guò)程中HBV DNA與ALT水平無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

表2　HBV DNA變化與HBsAg、HBeAg、ALT的相關(guān)性

3討論

HBeAg陽(yáng)性CHB患者體內(nèi)的HBV病毒處于活躍復(fù)制狀態(tài)，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死及肝臟纖維化發(fā)生，因此CHB的治療目標(biāo)就是抑制HBV復(fù)制，延緩肝功能失代償，防止肝硬化、肝癌或肝性腦病的發(fā)生[6]。HBV DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg轉(zhuǎn)陰為抗病毒治療的終點(diǎn)，治療過(guò)程中檢測(cè)上述指標(biāo)的變化，可評(píng)估臨床療效。研究[7]表明，慢性HBV感染者的HBsAg定量與病毒復(fù)制水平具有顯著相關(guān)性，但該結(jié)論并非適用于感染或治療的所有階段。褚小慧等[8]研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBeAg滴度在治療早期下降幅度相關(guān)；而HBsAg濃度與血清ALT水平之間可能無(wú)顯著相關(guān)性，即與肝臟的受損程度無(wú)明顯關(guān)系[9]。因此，聯(lián)合檢測(cè)HBsAg定量和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可作為CHB患者治療的持續(xù)應(yīng)答或獲得持久免疫控制狀態(tài)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

恩替卡韋是核苷酸類似物，基礎(chǔ)及臨床研究[10-11]均表明，恩替卡韋具有抑制HBV DNA復(fù)制的能力，可顯著降低血清病毒載量，促進(jìn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，抑制肝炎活動(dòng)，延緩肝功能損傷，目前是治療CHB的首選藥物。Chang等[12]報(bào)道恩替卡韋治療1年時(shí)，HBV DNA低于檢測(cè)下限率高達(dá)67%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率21%，而HBsAg水平變化不大。本研究使用恩替卡韋治療CHB患者48周時(shí)，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為34.38%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為50.63%；96周時(shí)，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為45.63%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為70.63%，證實(shí)了恩替卡韋在促進(jìn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBV DNA轉(zhuǎn)陰方面的療效。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前后HBsAg滴度差異無(wú)變化，表明單獨(dú)檢測(cè)HBsAg滴度并不能反映恩替卡韋的療效，這可能與納入本研究的對(duì)象感染的亞病毒顆粒及機(jī)體免疫狀態(tài)不同有關(guān)，亞病毒顆粒雖然無(wú)感染性，但可強(qiáng)烈刺激機(jī)體，產(chǎn)生免疫反應(yīng)[13-14]。恩替卡韋治療前期，HBV DNA拷貝量與HBsAg滴度存在顯著負(fù)相關(guān)、與HBeAg滴度存在顯著正相關(guān)，而治療后期與二者無(wú)相關(guān)性，符合臨床觀察到的CHB患者抗病毒治療后DNA下降水平與HBsAg變化不成比例的事實(shí)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，盡管ALT水平在治療后顯著下降，但與HBsAg、HBeAg、HBV DNA均無(wú)相關(guān)性，表明臨床不能單憑ALT變化來(lái)評(píng)估治療效果，與Jaroszewicz等[15]研究一致。

綜上所述，恩替卡韋治療CHB早期，HBV DNA與HBsAg呈負(fù)相關(guān)、與HBeAg呈正相關(guān)，治療后期相關(guān)性均消失[16-17]; 治療過(guò)程中，單純依靠單項(xiàng)指標(biāo)無(wú)法判斷臨床療效，需聯(lián)合各項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)判[18-19]。

參考文獻(xiàn)

[1]Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study[J]. Lancet, 2013, 381(9865): 468.

[2]Sonneveld M J, Hansen B E, Piratvisuth T, et al. Response‐guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen‐positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels[J]. Hepatology, 2013, 58(3): 872.

[3]Ridruejo E, Marciano S, Galdame O, et al. Efficacy and safety of long term entecavir in chronic hepatitis B treatment na ve patients in clinical practice[J]. Ann Hepatol, 2014, 13(3): 327.

[4]馬莎莎, 吳繼周, 寧秋悅, 等. 恩替卡韋治療HBV相關(guān)性肝衰竭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[J]. 世界華人消化雜志, 2013, 21(25): 2594.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 中華傳染病雜志, 2011(9): 405.

[6]Hou J L, Jia J D, Wei L, et al. Efficacy and safety of entecavir treatment in a heterogeneous CHB population from a 'real-world' clinical practice setting in China[J]. J Viral Hepat, 2013, 20(11): 811.

[7]Tuaillon E, Mondain A M, Nagot N, et al. Comparison of serum HBsAg quantitation by four immunoassays, and relationships of HBsAg level with HBV replication and HBV genotypes[J]. PLoS ONE, 2012, 7(3): e32143.

[8]褚小慧. 慢性乙型肝炎患者血清 HBV DNA, HBeAg 和ALT 滴度與恩替卡韋療效的關(guān)系[J]. 現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 30(2): 142.

[9]Günal , Barut , Etikan , et al. Relation between serum quantitative HBsAg, ALT and HBV DNA levels in HBeAg negative chronic HBV infection[J]. Turk J Gastroenterol, 2014, 25(Suppl 1): 142.

[10]周培, 陳輝, 王魯文, 等. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者的近期療效及安全性[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2014, 24(1): 27.

[11]Peng C Y, Hsieh T C, Hsieh T Y, et al. HBV-DNA level at 6 months of entecavir treatment predicts HBeAg loss in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients[J]. J Formos Med Assoc, 2013, 114(4): 308.

[12]Chang T T, Gish R G, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2006, 354(10): 1001.

[13]劉朝陽(yáng), 李紅廣. 乙肝病毒感染者淋巴細(xì)胞亞群失衡與細(xì)胞免疫功能紊亂的臨床研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2014, 23(5): 560-562.

[14]Beaumont E, Roingeard P. Chimeric hepatitis B virus (HBV)/hepatitis C virus (HCV) subviral envelope particles induce efficient anti-HCV antibody production in animals pre-immunized with HBV vaccine[J]. Vaccine, 2015, 33(8): 973.

[15]Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, et al. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective[J]. J Hepatol, 2010, 52(4): 514.

[16]金生. 慢性乙型肝炎抗病毒治療—2012年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)指南簡(jiǎn)介[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2013, 33(3): 193.

[17]宋曉西. 護(hù)理干預(yù)對(duì)乙肝患者抗病毒治療依從性的影響[J]. 中華全科醫(yī)學(xué), 2011, 9(9): 1479.

[18]賀麗, 王蓮蓮, 施展, 等. 乙型肝炎病毒感染合并肝內(nèi)膽汁淤積癥妊娠婦女外周血輔助性T細(xì)胞表達(dá)分析[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2010, 30(9): 834.

Influence of entecavir on quantification of HBV DNA,HBsAg and HBeAg in patients with chronic hepatitis B

PENG Fengying, CHE Xiaoqiong, ZHAO Hongbin

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing, 400016)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the influence of entecavir on the quantification of serum hepatitis B virus (HBV) DNA, hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B e antigen (HBeAg) in patients with chronic hepatitis B (CHB). MethodsA total of 160 patients with CHB were selected and treated with oral entecavir 0.5 mg/d at an empty stomach for 96 weeks continuously. The quantification of HBV DNA, HBsAg and HBeAg as well as the level of alanine aminotransferase (ALT) before treatment and 12, 24, 48 and 96 weeks after treatment were observed to calculate the negative conversion rates of HBV DNA and HBeAg and the normalization rate of ALT. Relationships between HBV DNA changes and HBsAg, HBeAg and ALT were analyzed. ResultsWith the prolonging of therapeutic time, the quantification of HBV DNA and HBeAg as well as level of ALT reduced gradually (F=11.562, 28.034, 22.417, P<0.01), while negative conversion rates of HBeAg and HBV DNA as well as normalization rate of ALT increased gradually. Before treatment and 12, 24 weeks after treatment, HBV DNA was negatively associated with HBsAg titer (r=-0.383, -0.293, -0.224, P<0.05 or P<0.01) and positively correlated with HBeAg titer (r=0.441, 0.392, 0.326, P<0.05 or P<0.01). ConclusionEntecavir has a definite efficacy in the treatment of CHB, and it can effectively improve the negative conversion rate of HBV DNA and HBeAg and normalization rate of ALT. During the early treatment, HBV DNA is negatively correlated with HBsAg and positively with HBeAg, and there is no association between them in the late stage of treatment. Therefore, multiple indexes should be used to comprehensively evaluate the clinical efficacy during treatment.

KEYWORDS:chronic hepatitis B; entecavir; hepatitis B surface antigen; hepatitis B e antigen; hepatitis B virus DNA

中圖分類號(hào):R 512.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)07-041-04

DOI:10.7619/jcmp.201607012

基金項(xiàng)目:重慶市教委科技項(xiàng)目(KJ070317)

收稿日期:2015-12-06