楊優(yōu)洲,潘　芳,俞　瑾,唐明華,祝秀都

(1. 上海泰坤堂中醫(yī)醫(yī)院，上海 200023；2. 復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200011)

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坤泰Ⅱ號方預(yù)治療對多囊卵巢綜合征促排卵治療效果的影響

楊優(yōu)洲1,潘芳1,俞瑾2,唐明華1,祝秀都1

(1. 上海泰坤堂中醫(yī)醫(yī)院，上海 200023；2. 復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200011)

[摘要]目的觀察坤泰Ⅱ號方預(yù)治療對多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵治療效果的影響。方法將60例多囊卵巢綜合征不孕患者隨機(jī)分為治療組和對照組各30例，治療組給予坤泰Ⅱ號方預(yù)治療3個月后行克羅米芬加補(bǔ)佳樂促排卵治療，對照組僅給予克羅米芬加補(bǔ)佳樂促排卵治療。檢測治療組中藥治療前后及2組促排卵治療未妊娠者促排卵前后激素水平，統(tǒng)計2組HCG日卵泡成熟時間、內(nèi)膜厚度、宮頸評分及排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率。結(jié)果治療組中藥治療后雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，睪酮、雄烯二酮水平均明顯低于治療前(P均<0.05)；治療組HCG日卵泡成熟時間明顯短于對照組，內(nèi)膜厚度厚于對照組，宮頸評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；治療組未孕者促排卵治療后性激素結(jié)合球蛋白水平明顯高于促排卵治療前(P<0.05)。2組排卵率、流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，治療組妊娠率明顯高于對照組(P<0.05)。結(jié)論坤泰Ⅱ號方預(yù)治療可明顯改善多囊卵巢綜合征促排卵治療患者的激素水平，提高臨床妊娠率。

[關(guān)鍵詞]坤泰Ⅱ號方；多囊卵巢綜合征；克羅米芬

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的常見病因，在無排卵不育中約占70%[1]?？肆_米芬(CC)是PCOS促排卵的首選藥，但存在排卵率高、妊娠率低的缺點(diǎn)[2]，部分患者對克羅米芬無反應(yīng)甚至抵抗。中藥治療以腎主生殖理論為指導(dǎo)，以補(bǔ)腎為主，兼理氣血，與西藥克羅米芬具有協(xié)同治療作用，有助于促進(jìn)排卵,恢復(fù)月經(jīng)周期,提高妊娠的成功率。俞瑾教授從生命網(wǎng)絡(luò)的角度，根據(jù)PCOS的病因病機(jī)將其分為腎陽虛痰阻型和腎陰虛痰瘀互結(jié)型，并據(jù)此組成了坤泰Ⅰ、Ⅱ號方[3]。本研究觀察了坤泰Ⅱ號方預(yù)治療對腎陰虛痰瘀互結(jié)型PCOS不孕患者促排卵治療效果的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2013年5月—2015年6月于上海泰坤堂中醫(yī)醫(yī)院治療的腎陰虛痰瘀互結(jié)型PCOS不孕患者60例，PCOS西醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)[4]標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥[血睪酮(T)升高或睪酮/雌二醇(E2)對數(shù)比值(logT/E2)>0.97]；③超聲表現(xiàn)為多囊卵巢(卵巢體積增大≥6 mL，皮質(zhì)內(nèi)一個平面直徑2～9 mm的卵泡數(shù)>10個)。不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的標(biāo)準(zhǔn)，即育齡夫婦在無保護(hù)的有規(guī)律性生活12個月后女性仍未受孕。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)婦科學(xué)》制定，腎虛痰瘀互結(jié)型癥見月經(jīng)失調(diào)或稀發(fā)、閉經(jīng)，多毛、痤瘡、婚久不孕，或伴胸脅滿悶，或嘔惡痰多，或神疲嗜睡，頭暈?zāi)垦＃蛐郧橐钟?，?jīng)前煩躁易怒，善太息，舌黯淡有瘀點(diǎn)，脈沉弦澀濡細(xì)。腎陰虛癥見口干，心煩，內(nèi)熱，或大便秘結(jié)，帶下少，舌暗紅，脈細(xì)數(shù)。入選者均經(jīng)子宮輸卵管碘油造影(HSG)檢查，確定一側(cè)輸卵管未完全阻塞；男方精液檢查符合行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)的標(biāo)準(zhǔn)。排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生者；伴分泌雄激素腫瘤者；庫欣綜合征者；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；3個月內(nèi)用過激素治療者；男性不育因素，如生精障礙和輸精障礙者；輸卵管因素者。按計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為2組：治療組30例，年齡(29.20±3.22)歲，不孕年限(2.20±1.43)年；對照組30例，年齡(28.07±2.53)歲，不孕年限(2.03±1.12)年。2組年齡、不孕年限比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法2組診斷明確后，即向患者詳細(xì)說明病情、治療方法、預(yù)后，建議患者參閱俞瑾教授編寫的科普讀物《掛號費(fèi)從書—不孕癥與多囊卵巢綜合征》、潘芳副教授主編的科普讀物《得了多囊卵巢綜合征怎么辦》，并進(jìn)行個體化心理疏導(dǎo)和飲食運(yùn)動等具體指導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上，對照組患者在月經(jīng)周期的第5天起，口服克羅米芬50 mg/d×5 d，第5天起加服補(bǔ)佳樂0.5～1 mg/d×21 d，連續(xù)3個月。治療組給予中藥坤泰Ⅱ號方口服，藥物組成：生地15 g、貝母12 g、知母15 g、龜板12 g、白芍15 g、當(dāng)歸15 g等，水煎服，1劑/d，連服12周后，給予對照組相同的促排卵治療。在促排卵周期，2組均于月經(jīng)第11天開始陰道B超監(jiān)測卵泡生長及子宮內(nèi)膜厚度，當(dāng)至少有1個成熟卵泡直徑≥18 mm時，針刺促排卵或肌注人絨毛膜促性腺激素(HCG)誘發(fā)排卵，并指導(dǎo)患者隔日同房3次，超聲監(jiān)測確定排卵后給予黃體酮10 mg/d肌注，共10 d，用藥完畢測尿HCG陽性或血HCG≥25 IU/L提示妊娠，2周后B超檢查宮腔內(nèi)見孕囊及胎心管搏動確診為臨床妊娠。

1.3監(jiān)測指標(biāo)①內(nèi)分泌激素測定：測定2組治療前及治療組中藥治療后血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、E2、T、雄烯二酮、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平，并統(tǒng)計2組促排卵治療未孕者促排卵治療前后上述各指標(biāo)水平。②B超監(jiān)測：經(jīng)后7 d內(nèi)、月經(jīng)周期第12天起及HCG日，陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度、卵泡發(fā)育情況，記錄卵泡成熟時間；孕40 d B超確認(rèn)是否宮內(nèi)妊娠，孕50 d B超觀察原始心管搏動或胎心。③HCG日宮頸黏液評分(insler標(biāo)準(zhǔn))：黏液量、拉絲度、結(jié)晶型、宮頸口和細(xì)胞5個項目，每項2分，總分10分。④記錄2組治療后排卵率、妊娠率及流產(chǎn)率。⑤觀察2組不良反應(yīng)。

1.4排卵判定標(biāo)準(zhǔn)以BBT為主判斷排卵[5]：①妊娠或經(jīng)B超監(jiān)測卵泡發(fā)育并證實排卵；②BBT雙相，溫度上升第1天的溫差>0.3 ℃，高溫?zé)o明顯波動并持續(xù)12 d以上；③BBT上升前透明白帶明顯增多，拉絲8 cm以上；④月經(jīng)來潮，量中等以上，并伴痛經(jīng)或少腹脹、腰酸等不適。符合①或全部符合②③④者為有排卵。

2結(jié)果

2.12組治療前血激素水平比較2組治療前血激素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組治療前血激素水平比較±s)

2.2治療組中藥干預(yù)前后血激素水平比較治療組中藥治療期間有3例妊娠，其余27例中藥治療后E2、SHBG較治療前顯著升高(P均<0.05)，T、雄烯二酮較治療前顯著降低(P均<0.05)。見表2。

表2　治療組中藥干預(yù)前后血激素水平比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.32組HCG日的排卵相關(guān)指標(biāo)比較治療組卵泡成熟時間明顯短于對照組(P<0.05)，內(nèi)膜厚度厚于對照組(P<0.05)，宮頸評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組HCG日的排卵相關(guān)指標(biāo)比較±s)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.42組排卵率、妊娠率及流產(chǎn)率比較治療組觀察周期155個，排卵周期85個，排卵率54.84%(85/155)；對照組觀察周期81個，排卵周期43個，排卵率53.08%(43/81)。治療組妊娠率73%(22/30)，流產(chǎn)率5%(1/22)；對照組妊娠率27%(8/30)，流產(chǎn)率12%(1/8)。治療組妊娠率高于對照組(P<0.05)，2組排卵率、流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.52組未孕者促排卵前后血激素水平比較治療組促排卵后有19例患者妊娠，其余8例未孕患者促排卵后SHBG較促排卵前顯著升高(P<0.05)；對照組促排卵治療后有8例患者妊娠，其余22例未孕患者促排卵后FSH、LH較促排卵前顯著升高(P<0.05)。見表4。

表4　2組未孕者促排卵前后血激素水平比較±s)

注：①與促排卵前比較，P<0.05。

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較2組治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查未見明顯異常，治療過程中及療程結(jié)束后2組均未見明顯不良反應(yīng)。

3討論

克羅米芬是PCOS促排卵的常用藥，但其可使宮頸黏液變得少而黏稠，不利于精子通過，且還影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育，從而影響胚胎種植[6]。而中醫(yī)藥治療PCOS療效確切。既往研究證實，天癸方可使雄激素致不孕大鼠體質(zhì)量下降，生殖功能恢復(fù)，促進(jìn)排卵[7]；還可降低以高雄激素高胰島素血癥為主要表現(xiàn)的無排卵癥患者血T水平，使排卵率近60%[8]。

中醫(yī)婦科界普遍認(rèn)為PCOS的本質(zhì)是腎虛[9]，與肝、脾關(guān)系密切；雄激素水平升高可能是產(chǎn)生腎陰虛證的物質(zhì)基礎(chǔ)[10]。腎藏精，主生殖,天癸生于腎,腎為沖任之本，腎精滋長是排卵的基礎(chǔ),沖任經(jīng)脈氣血和暢是排卵的條件。腎精不足，腎氣不充，沖任氣血乏源，無以下注胞宮，則生殖功能減退；脾腎陽虛，痰濕內(nèi)生，血瘀則沖任不暢，肝氣郁結(jié)，化火化熱，導(dǎo)致腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能異常，由此導(dǎo)致本病的發(fā)生。俞瑾教授從上世紀(jì)50年代后期研究PCOS，根據(jù)清舒馳遠(yuǎn)《傷寒集注》中“濕痰者其腹?jié)u大，飲食喜惡不常，留飲窒塞，是以經(jīng)血不暢，兼之腎陽不足，不能化氣，而痰乃能占據(jù)胞胎而成閉經(jīng)”的記載，提出了本病的基本病因病機(jī)為“腎虛痰阻”，病久可致“痰瘀互結(jié)”[3]。80年代后，有研究證實了PCOS患者主要存在有高雄激素引起的神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝之間的3個惡性循環(huán)[11]。2000年后，俞瑾教授提出“生命網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”設(shè)想[12-13]和PCOS患者的病三角模式現(xiàn)象[14]，主干是雄激素過高，支干包括胰島素抵抗、瘦素抵抗和肥胖等，根據(jù)中醫(yī)證候表現(xiàn)，總結(jié)本病的主干是腎虛，臨床上可有腎陰虛和腎陽虛的不同，支干是痰、瘀，使臨床證候更為復(fù)雜，細(xì)分為腎陽虛痰阻和腎陰虛痰瘀互結(jié)2型。

卵泡屬腎精的范疇，其發(fā)育會消耗腎精。正常婦女每個月經(jīng)周期1～2個卵子成熟，消耗的腎精比較少，且能通過后天得以補(bǔ)充。在克羅米芬等促排卵過程中會使卵巢對促性腺激素的反應(yīng)過激，短時間內(nèi)天癸(腎精)大量分泌，促發(fā)腎氣過盛，卵泡發(fā)育成熟的同時過于耗損腎之陰陽。因此，對于腎陰虛痰瘀互結(jié)型的PCOS患者，滋腎祛痰活血是其根本治療大法。益腎化瘀的天癸方可通過降低雄激素，逆轉(zhuǎn)PCOS患者存在的神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝之間的3個惡性循環(huán)中的各個環(huán)節(jié)，如雄激素受體、胰島素受體、瘦素受體等而促使排卵和妊娠[11]，該方治療伴有高胰島素/胰島素拮抗的PCOS，排卵率達(dá)60%[15]。2000年后，俞瑾教授改變天葵方原有方藥，組成中藥復(fù)方坤泰Ⅱ號治療腎陰虛痰瘀互結(jié)型，必要時結(jié)合少量、短期的不同激素治療，對克羅米芬無反應(yīng)的PCOS患者取得了排卵率達(dá)92%、妊娠率75%的效果[5]。方中生地滋腎養(yǎng)陰，貝母清熱化痰為主藥；知母瀉無根之腎火而堅陰；龜板補(bǔ)腎滋陰；白芍養(yǎng)肝血；當(dāng)歸補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)：全方扶正祛邪，相得益彰，益腎陰清虛熱，減少腎中精血的消耗，消痰活血以調(diào)經(jīng)促排卵，切合腎陰虛痰瘀互結(jié)PCOS患者不孕之病機(jī)。

本研究結(jié)果顯示，2組排卵率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療組的妊娠率顯著高于對照組，進(jìn)一步證實了坤泰Ⅱ號方與西藥克羅米芬發(fā)揮協(xié)同促排卵作用，通過降低雄激素(T、雄烯二酮)水平、提高E2及SHBG水平、縮短卵泡發(fā)育時間、增加子宮內(nèi)膜厚度、改善宮頸黏液的分泌，從而促進(jìn)患者妊娠。另外本研究中由于治療組經(jīng)坤泰Ⅱ號方預(yù)治療、促排卵治療后僅8例患者未孕，對照組經(jīng)促排卵治療后22例未孕，2組未孕患者數(shù)目相差懸殊，故未做組間差異的比較，僅做了各組促排卵前后的比較，發(fā)現(xiàn)治療組促排卵后SHBG明顯升高，而對照組的FSH、LH較前升高，證實預(yù)治療后的促排卵對內(nèi)分泌影響較小。本研究為中醫(yī)藥在促排卵治療中的運(yùn)用搭建了嶄新平臺，為西醫(yī)治療起到拾遺補(bǔ)缺的作用，為現(xiàn)代促排卵治療的發(fā)展開辟了新思路。

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Effect of pre-treatment with herbal formula Kuntai II on polycystic ovary syndrome before induced ovulation therapy

YANG Youzhou1,PAN Fang1,YU Jin2,TANG Minghua1,ZHU Xiudu1

(1. Taikuntang Hospital of TCM, Shanghai 200023, China; 2.Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China)

Abstract:Objective It is to observe the effect of pre-treatment with herbal formula Kuntai Ⅱ on polycystic ovary syndrome(PCOS) before induced ovulation therapy. Methods 60 infertility patients with PCOS were randomly assigned to two groups: treatment group(30 cases) and control group(30 cases), the treatment group was given clomiphene combined with Bujiale for induced ovulation therapy after pre-treatment with Kuntai Ⅱ for 3 months, the control group was only given induced ovulation therapy without pre-treatment. The sex hormone levels before and after pre-treatment in treatment group and before and after induced ovulation therapy in non-pregnant patients in both groups were detected, the follicular development time, the thickness of endometrium and cervical score, ovulation rate, pregnant rate and abortion rate were calculated.Results After pre-treatment the serum estradiol and sex hormone-blinding globulin(SHBG) levels elevated while the serum testosterone and androstenedione levels dropped in treatment group(P<0.05). On the human chorionic gonadotrophin(HCG) injecting days, the follicular development time was shorter, the thickness of endometrium and cervical scores were higher in treatment group than that in control group, the differences were significant (P<0.05). After induced ovulation therapy, SHBG levels in treatment group were higher before therapy(P<0.05). However, the differences in ovulation rate and abortion rate between the two groups were not insignificant. The pregnant rate in treatment group was higher than that in control group (P<0.05).Conclusion Pre-treatment with herbal formula Kuntai Ⅱ for patients with PCOS before clomiphene can improve the hormone levels, raise the clinical pregnant rate.

Key words：Kuntai decoction Ⅱ；polycystic ovary syndrome；clomiphene

[收稿日期]2015-08-19

[中圖分類號]R711.75

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)08-0810-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.08.004

[基金項目]上海市黃浦區(qū)衛(wèi)生科技項目(2013803202yyz)

[作者簡介]楊優(yōu)洲，女，主治醫(yī)師，碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合治療婦產(chǎn)科疾病工作。 雷華斌，男，主治醫(yī)師，碩士，主要研究方向為中西結(jié)合治療神經(jīng)內(nèi)科常見病、多發(fā)病，尤其是腦血管病及其后遺癥、眩暈。