陳潔英　蔣蒙蒙　于文文　魏楓　任秀寶　于津浦②

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乳腺癌髓系來源抑制細(xì)胞浸潤(rùn)與IL-6表達(dá)水平及患者預(yù)后的相關(guān)性研究*

陳潔英①蔣蒙蒙①于文文①魏楓①任秀寶①于津浦①②

摘要目的：探討乳腺癌髓系來源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）浸潤(rùn)與腫瘤組織原位白介素-6（interleukin-6，IL-6）表達(dá)及患者預(yù)后的相關(guān)性。方法：收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2012年10月至2014年10月間經(jīng)手術(shù)切除的113例女性乳腺癌石蠟組織切片、上海芯超生物科技有限公司提供的2001年1月至2004年8月經(jīng)手術(shù)切除的女性乳腺癌患者組織芯片140例，免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)腫瘤源性IL-6表達(dá)水平和MDSCs浸潤(rùn)情況，分析MDSCs的浸潤(rùn)與IL-6表達(dá)的相關(guān)性，以及MDSCs浸潤(rùn)與臨床病理指標(biāo)及預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果：MDSCs浸潤(rùn)與腫瘤大小、淋巴結(jié)受累、病理分期、組織分級(jí)和患者預(yù)后相關(guān)，MDSCs浸潤(rùn)數(shù)與IL-6表達(dá)水平相關(guān)。結(jié)論：乳腺癌細(xì)胞分泌的IL-6可能是腫瘤局部MDSCs浸潤(rùn)與募集的原因之一，乳腺癌MDSCs浸潤(rùn)可作為患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。

關(guān)鍵詞乳腺癌髓系來源抑制細(xì)胞白介素-6預(yù)后

作者單位：①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院免疫室，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤免疫與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）；②腫瘤分子診斷中心

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81472473）資助

髓系來源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是由未成熟的髓系來源細(xì)胞組成的一類具有強(qiáng)大免疫抑制功能的細(xì)胞［1］，最早在荷瘤鼠中被發(fā)現(xiàn)［2］，之后在人類頭頸惡性腫瘤中亦證實(shí)其存在［3］。MDSCs在健康人中的數(shù)量極少，但在惡性腫瘤患者中明顯增加［4］。目前MDSCs尚無明確的表型標(biāo)志，根據(jù)細(xì)胞核形態(tài)分為單核細(xì)胞樣MDSCs和粒細(xì)胞樣MDSCs兩種亞型［5］。本研究組前期在乳腺癌患者體內(nèi)鑒定出一類表型特點(diǎn)為CD45+CD33+CD13+CD14-CD15-的MDSCs，該群細(xì)胞不僅在患者腫瘤組織和外周血中明顯升高，且能明顯抑制T細(xì)胞的功能［6］。另有研究報(bào)道［7］，在乳腺癌鼠模型中腫瘤源性白介素-6（interleukin-6，IL-6）可在腫瘤周圍募集MDSCs，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，提示乳腺癌組織IL-6表達(dá)水平的升高可能是MDSCs浸潤(rùn)增加的一個(gè)重要原因。因此，本研究旨在初步探討乳腺癌組織中MDSCs浸潤(rùn)與IL-6表達(dá)水平及患者預(yù)后的相關(guān)性，以期為研究MDSCs的生成和免疫抑制作用機(jī)制提供臨床證據(jù)。

1　材料與方法

1.1材料

本研究試驗(yàn)病例包括病例組1和病例組2。病例組1收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2012年10月至2014 年10月間經(jīng)手術(shù)切除的女性乳腺癌患者113例，中位年齡為52歲，均為首次手術(shù)，均經(jīng)病理診斷為原發(fā)性乳腺癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占78.8%（89/113），術(shù)前均未接受化療、放療等相關(guān)治療。病例組2為上海芯超生物科技有限公司提供的2001年1月至2004年8月經(jīng)手術(shù)切除的乳腺癌患者組織芯片140例，均為女性患者，中位年齡為51歲，所有患者均為首次進(jìn)行乳腺切除手術(shù)，所有病例均經(jīng)病理診斷確認(rèn)為原發(fā)性乳腺癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占93.6%（131/140），患者術(shù)前均未接受過化療、放療等相關(guān)治療，術(shù)后中位隨訪時(shí)間11.7年，死亡44例。本研究獲得患者的書面知情同意書，并通過天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核。所有253例患者的臨床病理資料見表1。

鼠抗人IL-6單克隆抗體購(gòu)自美國(guó)PeproTech（派普泰克）公司，鼠抗人CD33單克隆抗體購(gòu)自美國(guó)Abcam（艾博抗）公司，抗鼠/兔二抗、抗體稀釋液、DAB顯色試劑盒均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.2方法

1.2.1組織標(biāo)本病例組1的腫瘤組織手術(shù)切除后立即進(jìn)行福爾馬林固定、石蠟包埋制成組織蠟塊，4 μm連續(xù)切片。病例組2的腫瘤組織為上海芯超生物科技有限公司提供的的石蠟塊，制成厚度4 μm、直徑1.5 mm的石蠟組織芯片待用。

1.2.2免疫組織化學(xué)染色組織切片經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度酒精水化、0.01 mol/L枸櫞酸鈉溶液（pH=6）修復(fù)、3%過氧化氫封閉內(nèi)源性過氧化物酶后，普通組織切片滴加40 μL的抗人IL-6和抗人CD33單克隆抗體，組織芯片滴加200 μL的抗人IL-6和抗人CD33單克隆抗體。滴加抗鼠/兔二抗37℃孵育30 min，DAB顯色，光學(xué)顯微鏡下觀察。

1.2.3評(píng)分方法IL-6陽性細(xì)胞表現(xiàn)為胞漿著色，采用雙評(píng)分半定量法對(duì)IL-6表達(dá)水平進(jìn)行評(píng)價(jià)，即IL-6表達(dá)總得分為IL-6陽性細(xì)胞比例得分和染色強(qiáng)度得分之和，陽性細(xì)胞比例得分標(biāo)準(zhǔn)為：陽性細(xì)胞比例≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，76%～100%為4分；染色強(qiáng)度得分標(biāo)準(zhǔn)為：無染色為0分，淺黃色為1分，黃色為2分，棕黃色為3分。光學(xué)顯微鏡下隨機(jī)選擇10個(gè)400倍視野進(jìn)行評(píng)價(jià)，10個(gè)視野的平均得分即為該樣本的最終總得分?？偟梅址秶鸀?～7分，≤3分定義為低表達(dá)，＞3分定義為高表達(dá)。免疫組織化學(xué)染色有效例數(shù)共253例。

表1　253例乳腺癌患者臨床病理資料　例Table 1 Baseline characteristics of all patients n

根據(jù)本研究組前期研究結(jié)果［6］，本試驗(yàn)將CD33+間質(zhì)細(xì)胞定義為乳腺癌MDSCs。MDSCs散在分布于乳腺癌腫瘤組織的間質(zhì)中，表現(xiàn)為胞膜著色，部分有胞質(zhì)著色。隨機(jī)選擇10個(gè)光學(xué)顯微鏡下400倍視野，計(jì)數(shù)MDSCs細(xì)胞數(shù)，10個(gè)視野的平均數(shù)即為該樣本的MDSCs浸潤(rùn)數(shù)，以所有樣本的MDSCs浸潤(rùn)數(shù)的中位數(shù)為界分為浸潤(rùn)高組和浸潤(rùn)低組。免疫組織化學(xué)染色有效例數(shù)共208例。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0和GraphPad Prism 5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用中位數(shù)（范圍）表示，計(jì)量資料以x±s表示。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法確定累積生存概率，用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)各亞組患者的總生存時(shí)間（overall survival，OS）進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OS定義為從手術(shù)日起至患者死亡日或最后隨訪日。乳腺癌特異生存時(shí)間（breast cancer specific survival，BCSS）定義為手術(shù)日至患者因乳腺癌原因死亡日或最后隨訪日。因病例組1術(shù)后時(shí)間短，故本研究有關(guān)預(yù)后分析數(shù)據(jù)僅包含病例組2。

2　結(jié)果

2.1IL-6表達(dá)情況及其與患者臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性

IL-6主要表達(dá)于乳腺癌細(xì)胞的胞漿，可見少量細(xì)胞核著色，偶有間質(zhì)細(xì)胞著色（圖1A，1B）。病例組1中，IL-6高表達(dá)病例占44.4%（48/108）；病例組2中，IL-6高表達(dá)病例占50.5%（50/99）。本研究分別對(duì)兩病例組中乳腺癌IL-6表達(dá)與患者的年齡、組織分級(jí)、淋巴結(jié)浸潤(rùn)、腫瘤大小、病理分期、ER、PR及HER2表達(dá)情況等進(jìn)行相關(guān)性分析。病例組1和病例組2的結(jié)果顯示一致的相關(guān)性，即IL-6表達(dá)與患者年齡、組織分級(jí)、腫瘤大小、ER、PR和HER-2表達(dá)之間無相關(guān)性，但與患者淋巴結(jié)浸潤(rùn)與否及腫瘤病理分期具有相關(guān)性，IL-6表達(dá)高者，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)浸潤(rùn)（病例組1：P＜0.001；病例組2：P=0.012），腫瘤病理分期更高（病例組1：P＜0.001；病例組2：P=0.001，表2），提示IL-6表達(dá)水平高的乳腺癌更易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。

圖1　乳腺癌IL-6表達(dá)和MDSCs浸潤(rùn)情況（IHC×200）Figure 1 Expression of interleukin-6（IL-6）and infiltration of myeloid-derived suppressor cells（MDSCs）in breast cancer patients（IHC×200）

表2　IL-6與乳腺癌患者臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性Table 2 Correlations of IL-6 with the pathologic characteristics of breast cancer patients

表2　IL-6與乳腺癌患者臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性（續(xù)表2?。㏕able 2 Correlations of IL-6 with the pathologic characteristics of breast cancer patients

采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗(yàn)分析乳腺癌患者腫瘤組織IL-6表達(dá)與患者OS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL-6高表達(dá)組的OS明顯優(yōu)于IL-6低表達(dá)組（P＜0.001，圖2A），IL-6高表達(dá)組的3、5年及10年總生存率均低于IL-6低表達(dá)組（表3）。為準(zhǔn)確反映乳腺癌IL-6表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系，本研究排除3例非乳腺癌原因死亡患者后，對(duì)乳腺癌患者腫瘤組織IL-6表達(dá)和患者BCSS的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示IL-6高表達(dá)組的BCSS明顯優(yōu)于IL-6低表達(dá)組（P＜0.001，圖2B），IL-6高表達(dá)組的3、5年及10年乳腺癌特異生存率均低于IL-6低表達(dá)組（表3）。

圖2　IL-6表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系Figure 2 Correlation of IL-6 with prognosis in patients with breast cancer

表3　IL-6不同表達(dá)水平患者的生存率比較Table 3　Survival rate of breast cancer patients with different levels of IL-6 expression

2.2MDSCs浸潤(rùn)情況及其與患者臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性

MDSCs呈散在分布于乳腺癌組織的間質(zhì)中，不同乳腺癌患者M(jìn)DSCs的浸潤(rùn)情況具有明顯異質(zhì)性（圖1C，1D）。本研究分別對(duì)兩組病例中乳腺癌MDSCs浸潤(rùn)數(shù)與患者的年齡、組織分級(jí)、淋巴結(jié)浸潤(rùn)、腫瘤大小、病理分期、ER、PR及HER2表達(dá)情況等臨床病理指標(biāo)之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。病例組1和病例組2的結(jié)果均顯示MDSCs浸潤(rùn)與腫瘤組織分級(jí)（P=0.025，P=0.018）、淋巴結(jié)浸潤(rùn)與否（P＜0.001，P=0.007）、腫瘤大?。≒=0.022，P=0.032）、病理分期（P＜0.001，P＜0.001）具有相關(guān)性，而與其他臨床病理指標(biāo)無相關(guān)（表4）。MDSCs浸潤(rùn)較多者腫瘤組織分級(jí)更高、淋巴結(jié)浸潤(rùn)更多、腫瘤體積更大、分期更晚，提示MDSCs浸潤(rùn)較多的乳腺癌亦更易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。

本研究也分析了乳腺癌患者腫瘤組織MDSCs浸潤(rùn)與患者OS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MDSCs浸潤(rùn)較多患者的OS明顯短于MDSCs浸潤(rùn)較少的患者（P＜0.001，圖3A），MDSCs浸潤(rùn)高組的3、5年及10年總生存率均低于MDSCs浸潤(rùn)低組（表5）。同樣，MDSCs浸潤(rùn)高者BCSS明顯短于MDSCs浸潤(rùn)低者（P＜0.001，圖3B），MDSCs浸潤(rùn)高組3、5年及10年乳腺癌特異生存率均低于MDSCs浸潤(rùn)低組（表5）。

2.3MDSCs浸潤(rùn)情況與IL-6表達(dá)水平的相關(guān)性

本研究分別對(duì)兩組病例中乳腺癌組織MDSCs浸潤(rùn)及IL-6表達(dá)的相關(guān)性進(jìn)行分析。病例組1中IL-6低表達(dá)組的MDSCs浸潤(rùn)數(shù)（每400×視野）為（1.95± 0.26）個(gè)，明顯低于IL-6高表達(dá)組的（6.40±0.48）個(gè)（P＜0.001，圖4A）；病例組2的結(jié)果亦顯示IL-6低表達(dá)組的MDSCs浸潤(rùn)數(shù)（每400×視野）低于高表達(dá)組的MDSCs浸潤(rùn)數(shù)［（1.31±0.27）vs.（6.43±0.79），P＜0.001，圖4B］。以上結(jié)果提示乳腺癌細(xì)胞IL-6表達(dá)水平越高，乳腺癌組織中浸潤(rùn)的MDSCs越多。

表4　MDSCs與乳腺癌患者臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性Table 4 Correlations of MDSCs with the clinicopathological characteristics of breast cancer patients

圖3　MDSCs浸潤(rùn)與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系Figure 3 Correlation of MDSCs with the prognosis of breast cancer patients

圖4　MDSCs浸潤(rùn)數(shù)與IL-6表達(dá)之間的相關(guān)性Figure 4 Correlation between MDSC infiltration and IL-6 expression

表5　MDSCs不同浸潤(rùn)水平乳腺癌患者的生存率的比較Table 5　Survival rate of breast cancer patients with different levels of MDSC infiltration

3　討論

MDSCs是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可通過分泌多種細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）［8］和調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝（如精氨酸、色氨酸代謝）［9］等機(jī)制損害機(jī)體的正常免疫能力，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，并削弱免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，過多的MDSCs不僅形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，而且削弱了腫瘤免疫治療的療效，故深入研究MDSCs的生成和發(fā)揮免疫抑制作用的機(jī)制，對(duì)于預(yù)防腫瘤發(fā)生發(fā)展、提高療效具有重要意義。

此前有研究報(bào)道［6］，乳腺癌MDSCs水平與患者的淋巴結(jié)浸潤(rùn)及分期呈正相關(guān)，在乳腺癌荷瘤鼠模型中，MDSCs水平升高促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［7］。本研究結(jié)果顯示，MDSCs浸潤(rùn)水平較高的患者，淋巴結(jié)受累更多、腫瘤體積更大、病理分期更晚、組織分級(jí)更高，進(jìn)一步證明MDSCs浸潤(rùn)對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用。本研究還對(duì)乳腺癌MDSCs浸潤(rùn)對(duì)患者生存的影響進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)MDSCs水平升高的患者預(yù)后較差，在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤［10］、前列腺癌［11］、惡性黑色素瘤［12］和卵巢癌［13］中也得到證實(shí)，提示MDSCs浸潤(rùn)水平升高是乳腺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。

IL-6是由184個(gè)氨基酸組成的分泌性細(xì)胞因子，可由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和部分腫瘤細(xì)胞分泌，并通過與受體CD126/gp130結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［14］。此前曾有多項(xiàng)研究提示乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的IL-6可分泌至微環(huán)境中［15-16］。血清IL-6水平升高有助于腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增，并與患者不良預(yù)后相關(guān)［17］。而本研究注重于乳腺癌原位IL-6的表達(dá)水平，其表達(dá)水平高提示患者預(yù)后不良。此外，本研究還著重探討乳腺癌原位IL-6表達(dá)水平與腫瘤組織中浸潤(rùn)MDSCs數(shù)量的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示IL-6表達(dá)水平與腫瘤組織中浸潤(rùn)的MDSCs數(shù)量相關(guān)，IL-6表達(dá)水平較高者，MDSCs浸潤(rùn)數(shù)也較多。本研究組前期研究顯示，外源性IL-6因子刺激乳腺癌MDSCs后，可提高后者IDO的表達(dá)，反之對(duì)乳腺癌MDSCs使用IL-6中和抗體之后，MDSCs中的p-STAT3、NIK和IDO的表達(dá)較不使用抗體組明顯降低，由此推斷IL-6可能是誘導(dǎo)乳腺癌MDSCs中STAT3依賴的IDO表達(dá)的主要啟動(dòng)子［18］。Chen等［19］報(bào)道腫瘤患者血清IL-6水平增高與MDSCs比例上升明顯相關(guān)，在動(dòng)物模型中也證實(shí)血清IL-6水平與腫瘤生長(zhǎng)和MDSCs積聚相關(guān)，在完全培養(yǎng)基中加入重組IL-6因子刺激可提高健康人外周血單個(gè)核細(xì)胞中CD11b+CD14+HLA-DRMDSCs的比例，并誘導(dǎo)活性氧、精氨酸合酶1及p-STAT3的表達(dá)，阻斷IL-6則逆轉(zhuǎn)了對(duì)MDSCs的誘導(dǎo)。IDO、活性氧和精氨酸合酶1均是MDSCs發(fā)揮免疫抑制活性的重要功能分子［20］。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果提示IL-6 在MDSCs免疫抑制活性的活化及其生成和聚集中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究在乳腺癌患者中證實(shí)了腫瘤組織中浸潤(rùn)的MDSCs數(shù)量與腫瘤原位IL-6表達(dá)水平具有相關(guān)性，因此推斷乳腺癌細(xì)胞分泌的IL-6可能是MDSCs生成、聚集及抑制免疫功能的重要因子之一。

綜上所述，本研究證明乳腺癌組織中MDSCs浸潤(rùn)數(shù)目與腫瘤原位IL-6表達(dá)水平具有相關(guān)性，且與患者預(yù)后不良相關(guān)，這不僅為MDSCs在腫瘤免疫逃逸中的重要性提供了新的臨床證據(jù)，還為乳腺癌MDSCs的生成和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究提供新的方向。

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（2015-11-20收稿）

（2016-02-22修回）

（編輯：鄭莉校對(duì)：邢穎）

陳潔英專業(yè)方向?yàn)槟[瘤免疫微環(huán)境。

E-mail：chenjy15@foxmail.com

Correlations of the infiltration of myeloid-derived suppressor cells with IL-6 expression and prognosis in patients with breast cancer

Jieying CHEN1，Mengmeng JIANG1，Wenwen YU1，F(xiàn)eng WEI1，Xiubao REN1，Jinpu YU1，2

Correspondence to: Jinpu YU；E-mail: jinpu_yu@hotmail.com

1Department of Immunology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Immunology and Biotherapy，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China；2Cancer Molecular Diagnostic Core，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Immunology and Biotherapy，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81472473）

AbstractObjective: To investigate the correlation of the infiltration of myeloid-derived suppressor cells（MDSC）with interleukin-6（IL-6）expression and prognosis in patients with breast cancer.Methods: Tumor tissue slices were obtained from patients with breast cancer who underwent surgery.The expression of IL-6 and the number of MDSCs were detected through immunohistochemistry analysis.The correlation of MDSC infiltration with IL-6 expression and prognosis in patients with breast cancer was also analyzed.Results: MDSC infiltration was correlated with the infiltration of lymph nodes，tumor volume，tumor stage，histology grade，and overall survival of the patients.MDSC infiltration was also significantly correlated with IL-6 expression.Conclusion: IL-6 secreted by breast cancer cells may induce local infiltration and aggregation of MDSCs.Increased number of MDSCs could be the negative prognostic factor of patients with breast cancer.

Keywords:breast neoplasms，myeloid-derived suppressor cells，interleukin-6，prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.266

通信作者：于津浦jinpu_yu@hotmail.com

作者簡(jiǎn)介