劉琳　高子芬　李敏　劉校龍　劉翠苓　李艷

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EB病毒陽(yáng)性的胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤特點(diǎn)及預(yù)后

劉琳①高子芬②李敏②劉校龍②劉翠苓②李艷①

摘要目的：探討EB病毒陽(yáng)性患者的胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）病理學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后。方法：回顧性分析北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系2009年1月至2015年1月75例胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，15例EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽(yáng)性者為病例組，60例EBV陰性者為對(duì)照組，采用免疫組織化學(xué)法和EB病毒RNA探針原位雜交法檢測(cè)Bcl-2、c-myc蛋白表達(dá)及EBV-EBER情況，分析EBV陽(yáng)性的胃DLBCL患者的病理學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后。結(jié)果：EBV陽(yáng)性組在臨床表現(xiàn)、年齡、性別、起源、細(xì)胞形態(tài)等方面與EBV陰性組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在Bcl-2、c-myc蛋白表達(dá)方面，EBV陽(yáng)性組與EBV陰性組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；R-CHOP方案治療下，EBV陽(yáng)性組與EBV陰性組相比，中位總生存期（median overall survival，OS）分別為15.1個(gè)月和31.4個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。結(jié)論：發(fā)生于胃DLBCL患者中，EB病毒感染對(duì)臨床表現(xiàn)、瘤細(xì)胞的起源、形態(tài)、蛋白表達(dá)等方面無(wú)明顯影響；EB病毒陽(yáng)性的DLBCL患者并不局限于老年人；R-CHOP治療下EB病毒陽(yáng)性患者的預(yù)后比EB病毒陰性的患者預(yù)后差。

關(guān)鍵詞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤胃腫瘤EB病毒預(yù)后

作者單位：①中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科（沈陽(yáng)市110000）；②北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型，大多有很強(qiáng)的侵襲性，預(yù)后不佳。胃腸道是最常見(jiàn)的結(jié)外發(fā)生部位，占腸道淋巴瘤的62.6%［1-2］。胃的DLBCL在起源、治療、預(yù)后方面存在爭(zhēng)議［3］，所以研究胃DLBCL的特點(diǎn)尤為重要。近年來(lái)，研究提示EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染可能對(duì)DLBCL的發(fā)生、蛋白表達(dá)、基因異常及預(yù)后存在一定影響［4-5］，所以本研究通過(guò)比較EBV陽(yáng)性和EBV陰性的胃DLBCL患者的臨床表現(xiàn)、年齡、性別、瘤細(xì)胞起源、蛋白表達(dá)、增殖指數(shù)、總生存時(shí)間等的差異，分析EBV感染對(duì)胃DLBCL的影響。

1　材料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系2009 年1月至2015年1月75例胃DLBCL患者的臨床資料，EBV陽(yáng)性者15例為病例組，EBV陰性者60例為對(duì)照組。依據(jù)2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，至少由2位血液病理學(xué)專(zhuān)家進(jìn)行診斷或復(fù)核，均明確診斷為胃DLBCL。30例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案治療的患者經(jīng)過(guò)3～67個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間28個(gè)月。本研究經(jīng)過(guò)被研究對(duì)象或其家屬知情同意及符合人體試驗(yàn)委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1研究方法采用EnVision二步法，3～5 μm厚組織置于APES膠片上，經(jīng)過(guò)烤片，二甲苯脫蠟，梯度酒精脫水，3%雙氧水封閉，Tris-EDTA修復(fù)液（pH=9.0）高壓修復(fù)，TBS洗后加入一抗（CD20、CD79a、PAX5、CD3ε、Ki-67、CD10、Bcl-6、Bcl-2、c-myc、GCET-1、FOXP-1、Mum-1），37.0℃孵育1 h，TBS洗后加入兔/鼠通用二抗37.0℃孵育40 min，DAB顯色后，Mayer蘇木素復(fù)染，脫水、透明、封片。

嚴(yán)格按EBV-EBER探針試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行原位雜交，3～5 μm厚組織脫蠟、脫水后蛋白酶K消化20 min，100%乙醇干燥，加入EBER探針雜交液，貼封口膜，37.0℃孵育3 h，TBS洗后揭膜，加入辣根過(guò)氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP），37.0℃孵育40 min，DAB顯色，甲基綠復(fù)染對(duì)比染色。所用抗體Dako購(gòu)自上海拜力生物科技有限公司，EBV-EBER探針購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，TBS與蘇木素均購(gòu)自北京天合立恩生物科技有限公司。

1.2.2結(jié)果判讀CD20、CD10均為細(xì)胞膜陽(yáng)性，CD79a為胞膜及胞質(zhì)陽(yáng)性，Ki-67、Bcl-6、c-myc、FOXP-1、Mum-1、PAX5均為細(xì)胞核陽(yáng)性，CD3ε、GCET-1、Bcl-2均為細(xì)胞質(zhì)陽(yáng)性；c-myc陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為≥40%，Bcl-2陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為≥70%［6-7］，判斷是否為雙重表達(dá)淋巴瘤時(shí)也按此標(biāo)準(zhǔn)判定。

EBV-EBER原位雜交中，以瘤細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕褐色顆粒為陽(yáng)性信號(hào)。EBER陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為20%［5，8］。陽(yáng)性對(duì)照采用EBER陽(yáng)性的鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的病例。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法；數(shù)值的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier描述生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1EBV陽(yáng)性的DLBCL臨床及病理學(xué)特點(diǎn)

本研究所有患者均無(wú)明確的免疫缺陷病史，均無(wú)黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALToma）病史，因不同程度的胃痛或胃脹就診。在年齡≥50歲和年齡＜50歲、性別、B癥狀上將兩組進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），由于多數(shù)患者消瘦是由于胃部不適、食欲不佳所致，故本研究將有無(wú)盜汗、發(fā)熱（體溫超過(guò)38.0℃）為判斷有無(wú)B癥狀的標(biāo)準(zhǔn)；在形態(tài)方面，兩組從腫瘤細(xì)胞起源（Choi模型）、瘤細(xì)胞形態(tài)、是否伴有壞死、腺體破壞、MALToma成分方面進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1　EBV陽(yáng)性與EBV陰性組臨床及病理學(xué)特點(diǎn)比較Table 1　Comparison of clinical and pathological characteristics between EBV-positive and EBV-negative groups

2.2胃DLBCL中EBV陽(yáng)性與EBV陰性的Bcl-2、c-myc表達(dá)情況的比較

全部病例均經(jīng)免疫組織化學(xué)法及RNA原位雜交法檢測(cè)Bcl-2、c-myc、EBV-EBER的表達(dá)情況，見(jiàn)圖1。分別分析了Bcl-2、c-myc單獨(dú)表達(dá)、雙重表達(dá)的情況，陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)按以往文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)判讀［6-7］。EBV陽(yáng)性組Bcl-2、c-myc的單獨(dú)表達(dá)與EBV陰性組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。近年來(lái)，在DLBCL患者中，研究越來(lái)越關(guān)注雙重打擊淋巴瘤的診治，所以為避免偏倚及節(jié)約經(jīng)費(fèi)，首先選用免疫組織化學(xué)法初步分析雙表達(dá)的情況，在c-myc和Bcl-2同時(shí)表達(dá)時(shí)，EBV陽(yáng)性組與EBV陰性組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

圖1　EBER陽(yáng)性的胃DLBCL患者的Bcl-2、c-myc、EBER的表達(dá)（SP×400）Figure 1 Expression of Bcl-2，c-myc，and EBER in EBER-positive gastric DLBCL patients（SP×400）

表2　EBV陽(yáng)性組與EBV陰性組Bcl-2、c-myc表達(dá)情況的比較Table 2 Comparison of expression of Bcl-2 and c-myc in EBV-positive and EBV-negative groups

2.3胃DLBCL中EBV陽(yáng)性與EBV陰性增殖指數(shù)的比較

采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組差異，EBV陽(yáng)性組（75.0±4.33）與EBV陰性組（79.1±1.94）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.35）。

2.4R-CHOP方案下胃DLBCL中EBV陽(yáng)性組與EBV陰性組總生存時(shí)間的比較

由于R-CHOP方案是DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，本研究對(duì)75例患者中30例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案治療的患者成功進(jìn)行了隨訪，其余患者或選用了其他治療方法，如CHOP化療、手術(shù)切除、中醫(yī)療法。EBV陽(yáng)性組和EBV陰性組中位OS分別為15.1個(gè)月和31.4個(gè)月，EBV陽(yáng)性組中位OS明顯短于EBV陰性組中位OS（P=0.01），見(jiàn)圖2。為了排除年齡的影響，本研究又將年齡≥50歲的患者分為老年組，年齡＜50歲的患者為年輕組，分別進(jìn)行了分析。老年組中EBV陽(yáng)性組中位OS和EBV陰性組中位OS分別為17.8個(gè)月和30.4個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.12）。年輕組中，EBV陽(yáng)性組中位OS和EBV陰性組中位OS分別為8.5個(gè)月和33.7個(gè)月，EBV陽(yáng)性組中位OS短于EBV陰性組中位OS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。

圖2　EBV陽(yáng)性組和EBV陰性組中位生存時(shí)間比較Figure 2 Median survival time of EBV-positive and EBV-negative groups was compared

3　討論

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型，瘤細(xì)胞形態(tài)呈多形性或單形性，侵襲性強(qiáng)，總體預(yù)后不佳［9］。DLBCL可以發(fā)生在全身多個(gè)系統(tǒng)，其中結(jié)外部位以胃部最常見(jiàn)，但是發(fā)生于胃的DLBCL在胃部腫瘤中罕見(jiàn)，發(fā)生率不足5%。2008年WHO分類(lèi)中，有一種類(lèi)型稱(chēng)為EBV陽(yáng)性的老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，臨床上無(wú)明確的免疫缺陷病史，如移植、激素應(yīng)用等；形態(tài)上表現(xiàn)為多形性或單一性大細(xì)胞增生浸潤(rùn)，常伴有地圖樣壞死。WHO將這種疾病的年齡段界定在年齡≥50歲，但是近年來(lái)部分研究提示［4-5］，一些無(wú)免疫缺陷的DLBCL的年輕患者（年齡＜50歲）也會(huì)存在EBV感染。故本研究集中收集75例胃部DLBCL的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)EBV陽(yáng)性的患者中有5例年齡＜50歲為33.3%（5/15），最小者為10歲，這5例患者既往均無(wú)HIV感染、風(fēng)濕病、移植及激素使用史等，并且在形態(tài)、蛋白表達(dá)水平上與年齡≥50歲的患者類(lèi)似，這與以往的研究相符［10］。所以，以往用年齡相關(guān)的免疫缺陷來(lái)解釋DLBCL出現(xiàn)EBV陽(yáng)性的情況并不充足，EBV陽(yáng)性老年DLBCL發(fā)生在兒童原因還有待研究［11-12］。在年齡方面，本研究以50歲為界限，將EBV陽(yáng)性組同EBV陰性組進(jìn)行對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.51）。所以在胃DLBCL患者中，EBV陽(yáng)性的DLBCL并不只發(fā)生于老年人群。

在DLBCL患者中，EBV感染占10%左右，常伴隨免疫缺陷。研究證實(shí)［13-14］EBV感染本身可以導(dǎo)致多種腫瘤，如伯基特淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，淋巴系統(tǒng)增殖性疾病等，它可以通過(guò)促進(jìn)c-myc基因過(guò)表達(dá)，激活NF-κB，JAK/STAT，PI3K/AKT通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，但是在無(wú)免疫缺陷的DLBCL病例中，EBV的作用仍有待研究［12］。在胃腸腫瘤中，EBV也可以通過(guò)影響基因表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［15］。為明確EBV對(duì)胃DLBCL的影響，本研究對(duì)比了兩組的癥狀、性別、瘤細(xì)胞起源、形態(tài)、增殖指數(shù)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與以往報(bào)道相符［5，16］。所以胃DLBCL中EBV感染對(duì)臨床表現(xiàn)、性別、細(xì)胞形態(tài)、MALToma成分、起源、增殖指數(shù)無(wú)明顯影響。

伴隨分子生物學(xué)診斷水平的研究深入，研究發(fā)現(xiàn)DLBCL患者中出現(xiàn)c-myc（+）/Bcl-2（+）或少見(jiàn)的c-myc（+）/Bcl-6（+）或c-myc（+）/Bcl-2（+）/Bcl-6（+）的“雙重打擊”或“三重打擊”淋巴瘤時(shí)，預(yù)后尤其差［16-17］。即使在標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHOP治療下，也未能改善預(yù)后［17］?！半p重打擊”、“三重打擊”淋巴瘤確診需要基因?qū)W的檢測(cè)，本研究因病例數(shù)有限，未能深入進(jìn)行。但有研究提示［8，16］，即使蛋白水平出現(xiàn)“雙重表達(dá)”的情況，預(yù)后也較差，這一觀點(diǎn)已逐漸達(dá)成共識(shí)。為明確“雙重表達(dá)”淋巴瘤是否與EBV感染有關(guān)，本研究從蛋白水平分析了Bcl-2，c-myc表達(dá)與EBV的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論單獨(dú)表達(dá)還是同時(shí)表達(dá)，雙重表達(dá)淋巴瘤出現(xiàn)的情況與EBV感染無(wú)關(guān)（P＞0.05），這與以往的研究相符。因此，本研究推測(cè)胃DLBCL中，Bcl-2，c-myc蛋白表達(dá)與EBV感染無(wú)關(guān)。

R-CHOP是目前治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案，療效優(yōu)于其他方案。本研究隨訪30例R-CHOP治療的患者，將EBV陽(yáng)性組和EBV陰性組相比，中位OS分別為15.1個(gè)月和31.4個(gè)月，所以在EBV感染狀態(tài)下胃DLBCL的預(yù)后較差（P=0.01），這與一項(xiàng)韓國(guó)的研究相符［4］。但后者認(rèn)為在R-CHOP治療下的DLBCL患者中，EBV對(duì)年輕組患者（年齡＜50歲）的OS無(wú)影響，而老年組（年齡≥50歲）EBV陽(yáng)性患者預(yù)后較差，以往國(guó)內(nèi)和國(guó)外的研究［18-19］均認(rèn)為在老年組中，EBV對(duì)OS無(wú)影響。本研究將30例患者按年齡是否超過(guò)50歲分為老年組和年輕組分別分析。在老年組中，EBV陽(yáng)性組和EBV陰性組中位OS分別為17.8個(gè)月和30.4個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.12），這與以往國(guó)內(nèi)和國(guó)外的研究相符［18-19］；年輕組中EBV陽(yáng)性組中位OS和EBV陰性組中位OS分別為8.5個(gè)月和33.7個(gè)月，EBV陽(yáng)性組中位OS明顯短于EBV陰性組中位OS （P=0.01）。由于年輕人EBV陽(yáng)性的DLBCL發(fā)生例數(shù)少，所以該結(jié)論缺乏相關(guān)文獻(xiàn)支持。本研究推測(cè)，EBV陽(yáng)性的胃DLBCL患者預(yù)后要比EBV陰性的患者預(yù)后差。

綜上所述，目前已不能將EBV陽(yáng)性的DLBCL當(dāng)做僅發(fā)生于老年人或免疫缺陷者的疾病，年輕、無(wú)免疫缺陷者也可能發(fā)生。EBV對(duì)于DLBCL患者的臨床表現(xiàn)、腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)、蛋白表達(dá)情況均無(wú)明顯影響，但對(duì)于“雙重表達(dá)”淋巴瘤的研究，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。R-CHOP治療下，EBV陽(yáng)性患者比EBV陰性患者預(yù)后差。具體原因還需進(jìn)一步深入做基因水平的研究。

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（2016-01-27收稿）

（2016-02-20修回）

（編輯：孫喜佳校對(duì)：楊紅欣）

劉琳專(zhuān)業(yè)方向?yàn)檠翰∧[瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：lin5891859@163.com

Characteristics and prognosis of EBV-positive gastric diffuse large B-cell lymphoma

Lin LIU1，Zifen GAO2，Min LI2，Xiaolong LIU2，Cuiling LIU2，Yan LI1

Correspondence to: Yan LI；E-mail:liyan2@medmail.com.cn

1Department of Hematology，The First Hospital Affiliated to China Medical University，Shenyang 110000，China；2Department of Pathology，School of Basic Medical Science，Peking University，Beijing 100000，China

AbstractObjective: To investigate pathological characteristics and prognosis of patients with Epstein-Barr virus（EBV）positive gastric diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）.Methods: Through retrospective study，we collected 75 cases of patients with DLBCL that occurs in the stomach.The patients were divided into two groups consisting of 60 cases of EBV negative control group and 15 cases of EBV positive group.To analyze the pathological characteristics and prognosis of patients with EBV positive gastric DLBCL，immunohistochemical and Epstein-Barr encoding region（EBER）in situ hybridization methods were used to detect Bcl-2，c-myc protein expression，and EBV-encoded RNA（EBER）.Results: In certain aspects of clinical manifestations，such as age，gender，and origin，the comparison between EBV-positive and EBV-negative groups had no statistically significant difference.The same results were obtained for Bcl-2 and cmyc protein expression.However，a statistically significant difference（P=0.01）was observed under the R-CHOP regimen where the median overall survival（OS）of the EBV-positive and EBV-negative groups were 15.1 and 31.4 months，respectively.Conclusion: In patients with DLBCL of the stomach，the EBV infection had no obvious effects in terms of clinical manifestation，origin，morphology，and protein expression of tumor cells.EBV-positive DLBCL was not limited to elderly patients.Under the R-CHOP regimen，the prognosis of EBV-positive patients was worse than that of EBV-negative patients.

Keywords:diffuse large B-cell lymphoma，gastric neoplasms，Epstein-Barr virus，prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.100

通信作者：李艷liyan2@medmail.com.cn

作者簡(jiǎn)介