劉宇　田野　張幸平　梁世雄

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B3型胸腺瘤術(shù)后放射治療的臨床價(jià)值探討

劉宇①田野②張幸平③梁世雄①

摘要目的：探討B(tài)3型胸腺瘤術(shù)后放射治療的臨床價(jià)值和長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素。方法：收集1995年10月至2008年10月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院接受胸腺腫瘤切除術(shù)并病理診斷明確的159例B3型胸腺瘤患者病歷資料。按Masaoka臨床分期，Ⅰ期12例，Ⅱ期33例，Ⅲ期62例，Ⅳ期52例。其中38例患者伴有重癥肌無力。根治術(shù)后常規(guī)放射治療的中位劑量50 Gy。不同時(shí)期共有58例接受化療。Kaplan-Meier法計(jì)算總生存率、無進(jìn)展生存率。Cox回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于預(yù)后多因素分析。結(jié)果：中位隨訪時(shí)間為52（8～125）個(gè)月，全組5年總生存率為81.6%，5年無進(jìn)展生存率為76.2%。5年局部控制率為82.6%，復(fù)發(fā)率為32.6%，轉(zhuǎn)移率為9.3%。結(jié)論：B3型胸腺瘤治療主要失敗原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺和胸膜是胸腺瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的主要部位。術(shù)后放療可提高晚期胸脈瘤患者的局部控制率和總生存率。Masaoka分期、手術(shù)切緣和放療是與5年無進(jìn)展生存率相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素。

關(guān)鍵詞B3型胸腺瘤放射療法復(fù)發(fā)預(yù)后

作者單位：①同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院放療科（上海市200433）；②蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院放療科；③重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科

胸腺瘤是前上縱隔最常見的起源于胸腺上皮細(xì)胞的腫瘤，占前縱隔腫瘤的50%，占縱膈腫瘤的15%［1］，由于存在局部外侵、播散、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，使其在生物學(xué)行為上表現(xiàn)為低度或潛在惡性［2］。臨床上，胸腺腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移并不少見，而B3型胸腺瘤是其中復(fù)發(fā)率最高的一種類型。本研究回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院接受胸腺腫瘤切除術(shù)的159例B3型胸腺瘤患者，探討術(shù)后放射治療對(duì)B3型胸腺瘤患者的臨床價(jià)值和長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素。

1　材料與方法

1.1臨床資料

收集1995年10月至2008年10月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院收治的167例胸腺瘤患者，其中159例（167例中2例因重癥肌無力于術(shù)后半個(gè)月、1個(gè)月內(nèi)死亡，失訪者為6例）符合入組條件，其中男性為95例，女性為64例，男女之比為1.5：1；中位年齡為45（33～76）歲。臨床表現(xiàn)無癥狀或在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)59例、咳嗽55例、胸痛43例，上腔靜脈壓迫癥14例、重癥肌無力38例、其他癥狀40例（包括氣急、胸悶、聲音嘶啞等）。Masaoka分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為12、33、62、52例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：1）組織學(xué)病理證實(shí)的B3型胸腺瘤；2）按照Masaoka標(biāo)準(zhǔn)［3］進(jìn)行重新分期；3）治療方式有手術(shù)切除加術(shù)后輔助放療和（或）化療；4）有完整的臨床和隨訪資料；5）治療前無其他惡性腫瘤病史。

1.2方法

1.2.1手術(shù)治療159例B3型胸腺瘤患者中行手術(shù)治療者為130例，未能行手術(shù)治療僅活檢為29例。手術(shù)方式分為完全性切除（R0）、不完全性切除（R1）和僅做活檢術(shù)3種，其中完全性切除為88例，不完全性切除為42例。切除范圍包括整個(gè)胸腺及周圍脂肪組織，對(duì)于局部浸潤(rùn)的病例進(jìn)行擴(kuò)大切除術(shù)。

1.2.2放療159例B3型胸腺瘤中，接受放療的患者為137例，其中術(shù)前放療8例（腫瘤＞7 cm，且與周圍組織粘連明顯，直接手術(shù)有困難），術(shù)后放療112例（腫瘤完全性切除，或不完全切除者，或活檢術(shù)者），未手術(shù)而行放療17例（患者拒絕手術(shù)，或合并心肺功能障礙，或者瘤體＞10 cm，且與周圍組織粘連），未放療者22例。術(shù)后輔助放療以術(shù)前腫瘤病灶和術(shù)后殘留區(qū)為靶區(qū)，放療劑量為46～60 Gy/23～30次。接受術(shù)前誘導(dǎo)放療者8例，其放療靶區(qū)為可見腫瘤病灶，放療劑量為36～40 Gy/18～20次。未手術(shù)29例中，接受放療者17例，其放療靶區(qū)為可見腫瘤病灶，放療劑量為50～66 Gy/25～33次。放療設(shè)備為美國(guó)瓦里安2300C/D型直線加速器，射線為6 MV-X線。大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）包括可見腫瘤灶或術(shù)前原發(fā)腫瘤灶；臨床靶體積（clinical target volume，CTV）為GTV上下邊緣各外放1 cm，前后左右邊緣各外放0.5 cm；計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）為CTV邊緣外放0.5 cm。計(jì)劃以95%的劑量曲線包括全部PTV。計(jì)劃肺受照射劑量為20 Gy的體積占全肺體積的百分比（V20）≤22%～28%，脊髓受照劑量＜40 Gy。放療技術(shù)包括前后對(duì)穿照射野放療、三維適型放療和調(diào)強(qiáng)放療。

1.2.3化療58例患者在治療的不同時(shí)期進(jìn)行過化療，其中5例為Ⅰ期、15例為Ⅱ期、23例為Ⅲ期、15例為Ⅳ期?；熕幬锇ōh(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑，氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、多西他賽等，化療方案不統(tǒng)一。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算總生存率、無瘤生存率和局部控制率。Cox回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于分析影響總生存的預(yù)后多因素分析。列入分析的因子包括性別、年齡、組織學(xué)分類、Masaoka分期、手術(shù)方式、放療與手術(shù)間隔時(shí)間、放療劑量、化療、治療。胸腔內(nèi)治療失敗定義為胸腔內(nèi)病灶未控或出現(xiàn)新病灶，可發(fā)生于縱隔、胸膜、心包或肺等部位。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1隨訪

采用書信或電話形式隨訪，隨訪至2013年9月31日，隨訪時(shí)間為8～125個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為52個(gè)月，隨訪率96.3%。其中26例死亡，1例術(shù)后2年發(fā)生嚴(yán)重肺部感染而死亡，2例因心血管疾病而死亡，1例因術(shù)后長(zhǎng)期肌無力而發(fā)生呼吸肌麻痹死亡（術(shù)后32個(gè)月），其余患者死亡均與腫瘤相關(guān)。生存期自確診胸腺瘤日期開始計(jì)算，至死亡日期或最后隨訪日期為止，生存時(shí)間以年表示。

2.2生存情況

全組5年總生存率分別為81.6%，5年無進(jìn)展生存率為76.2%，5年局部控制率為82.6%，復(fù)發(fā)率為32.6%，轉(zhuǎn)移率為9.3%。

2.3復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移情況

按照R0切除術(shù)后復(fù)發(fā)的定義［4］，復(fù)發(fā)患者共42例，復(fù)發(fā)率為26.4%（42/159）；復(fù)發(fā)部位為原腫瘤病灶和胸膜，復(fù)發(fā)時(shí)間為8～110個(gè)月；腫瘤轉(zhuǎn)移15例，轉(zhuǎn)移部位包括肺臟、鎖骨上及頸部淋巴結(jié)、腦和肝臟，轉(zhuǎn)移率為12.6%（20/159）。

2.4預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素分析顯示：腫瘤大小、Masaoka分期、手術(shù)切緣、放療和化療是與5年總生存率和5年無進(jìn)展生存率相關(guān)的預(yù)后因素分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

將上述5項(xiàng)因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示Masaoka分期和放療是與5年總生存率相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2），而Masaoka分期、手術(shù)切緣和放療是與5年無進(jìn)展生存率相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

MasaokaⅠ期和Ⅱ期患者接受術(shù)后放療無生存獲益；MasaokaⅢ期和Ⅳ期患者無論是否接受手術(shù)治療，放療均可使其總生存獲益（P＜0.05）。接受放療與未接受放療患者的總生存差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的治療

腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的治療方式包括單純手術(shù)或聯(lián)合化療、單純放療或聯(lián)合化療、手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療或聯(lián)合化療以及對(duì)癥支持治療等。接受再次手術(shù)的患者共15例，未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)死亡；其中，6例患者在術(shù)后未接受其他治療，9例患者在術(shù)后接受放療和化療。在接受再次手術(shù)治療的15例患者中，除3例患者接受復(fù)發(fā)后全肺及全胸膜切除術(shù)外，其余患者均接受姑息手術(shù)，即將術(shù)中所見胸膜種植灶剝除或行原發(fā)腫瘤的姑息性切除。復(fù)發(fā)后接受放療患者為29例，放療方式包括胸膜調(diào)強(qiáng)放療和全胸膜X線聯(lián)合電子線放療，腫瘤放療劑量為50～60 Gy。復(fù)發(fā)后接受化療患者共15例，化療后復(fù)查胸部CT，療效評(píng)定為未緩解或疾病進(jìn)展。其余8例患者接受對(duì)癥處理。復(fù)發(fā)后接受對(duì)癥支持治療患者的生存期為10～93個(gè)月，接受放療患者的生存期為63～118個(gè)月，接受再次手術(shù)患者生存期為43～126個(gè)月，接受再次手術(shù)聯(lián)合放療患者的生存期為54～142個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1　159例B3型胸腺瘤患者預(yù)后的單因素分析Table 1 Univariate analysis of prognostic factors in 159 patients with type B3 thymoma

表2　影響胸腺瘤總生存率預(yù)后多因素分析結(jié)果Table 2 Analysis of results of the multiple factors affecting overall survival prognosis of thymoma

表2　影響胸腺瘤總生存率預(yù)后多因素分析結(jié)果（續(xù)表2?。㏕able 2 Analysis of results of the multiple factors affecting overall survival prognosis of thymoma

3　討論

WHO胸腺腫瘤分型、臨床分期和預(yù)后密切相關(guān)［5-6］。B3型胸腺瘤是以圓形或多角形上皮細(xì)胞為主、混有少量淋巴細(xì)胞、異型不明顯或輕度異型的一類腫瘤，也稱為分化良好的胸腺癌。因此，B3型胸腺瘤是胸腺腫瘤中較為特殊的一種類型，介于良性胸腺瘤與胸腺癌之間。目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是完整性切除腫瘤和分期對(duì)于胸腺腫瘤的預(yù)后具有重要意義［7］。手術(shù)應(yīng)盡量完整切除腫瘤，至全胸腺切除，清掃前縱隔脂肪有助于減少術(shù)后復(fù)發(fā)，若侵犯大血管如上腔靜脈、頭臂靜脈等應(yīng)切除受侵血管，后行血管修補(bǔ)或人工血管重建，也可以取得較好療效［8］。對(duì)不能根治性切除的胸腺瘤，應(yīng)行姑息性切除以達(dá)到“減量”目的。對(duì)不能切除的部分應(yīng)用金屬夾標(biāo)記出明確的腫瘤范圍，以利術(shù)后放療［9］。

手術(shù)切除程度是影響預(yù)后的重要因素之一。Maggi等［10］研究結(jié)果提示241例患者行手術(shù)完全切除腫瘤，7年總生存率為82%；而未完全切除者7年生存率為7l%，僅行活檢者7年生存率為26%。Wilkins等［11］和Pollack等［12］也相繼報(bào)道了類似結(jié)果。本研究顯示，完全切除、次全切除及探查活檢的5年生存率分別為91.6%、78.2%及30.3%，三者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），亦證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

有文獻(xiàn)報(bào)道［13-14］，胸腺腫瘤直徑＞8 cm是預(yù)后不良因素。本研究的單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑＞7 cm對(duì)于患者的總生存和無進(jìn)展生存均具有重要影響。目前對(duì)于重癥肌無力患者預(yù)后的影響還存有爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為重癥肌無力對(duì)患者的總生存有不利影響［15］，但也有學(xué)者認(rèn)為通過重癥肌無力可早期發(fā)現(xiàn)胸腺腫瘤，從而提高早期檢出率，繼而有利于患者的預(yù)后［16］。Girard等［17］報(bào)道B3型胸腺瘤中侵襲型（大多為Ⅲ/Ⅳ期）占85%～90%。本研究中23.9%（38/159）的患者伴有重癥肌無力，但無論是總生存還是無進(jìn)展生存，單因素及多因素分析結(jié)果均未顯示其與預(yù)后的相關(guān)性。本研究顯示，71.7%（114/ 159）的患者就診時(shí)即為Ⅲ/Ⅳ期，手術(shù)完全切除率低（僅占55.3%）。資料顯示［18-19］，分期與手術(shù)的完全切除率是胸腺腫瘤最主要的預(yù)后因素。本研究的多因素分析結(jié)果顯示，Masaoka分期和手術(shù)切緣是與5年無進(jìn)展生存率相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素。但目前術(shù)后輔助放療對(duì)于完全切除術(shù)后B3型胸腺瘤預(yù)后的價(jià)值還存在爭(zhēng)議。本研究顯示，術(shù)后輔助放療可使Ⅲ/Ⅳ期患者生存獲益（P=0.03）。對(duì)于未達(dá)到完全切除的手術(shù)患者，無論術(shù)后采用放化療或是單純放療，放療均是術(shù)后最重要的治療手段。對(duì)于手術(shù)難度較大或無手術(shù)指征的晚期B3型胸腺瘤，放療也是最有效的治療手段。本研究中有28例患者未接受手術(shù)治療，其主要治療手段為放療。鑒于胸腺腫瘤是對(duì)放療相對(duì)敏感的腫瘤，因此，即使未行手術(shù)而僅給予單純放療的28例患者中有約半數(shù)患者在放療后達(dá)到部分緩解，即使未達(dá)到部分緩解，放療后腫瘤的進(jìn)展也較慢。

B3型胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移與手術(shù)切除的徹底性密切相關(guān)；復(fù)發(fā)以單側(cè)胸膜復(fù)發(fā)最為常見。目前尚不明確胸膜復(fù)發(fā)的確切機(jī)制，比較公認(rèn)的是胸膜種植。放療在控制原腫瘤床區(qū)復(fù)發(fā)方面可能有一定的作用，但在降低胸膜復(fù)發(fā)率方面未見明顯差異。如何降低胸膜轉(zhuǎn)移率也是值得研究的問題。有報(bào)道［20-21］，R0切除術(shù)后給予半胸15 Gy放療后的放射性肺炎發(fā)生率為15%～25%，因此，難以成為常規(guī)治療。在發(fā)生局部或胸膜復(fù)發(fā)后，最好的治療方式仍是手術(shù)切除。本研究中共15例患者接受復(fù)發(fā)后的手術(shù)治療，但是再次行手術(shù)治療的患者總生存率并沒有比接受復(fù)發(fā)后放療的患者高，甚至還有所降低。分析其原因，主要認(rèn)為B3型胸腺瘤的復(fù)發(fā)以胸膜轉(zhuǎn)移多見，而腫瘤病灶的復(fù)發(fā)率較低。對(duì)于原腫瘤灶的復(fù)發(fā)，手術(shù)是最佳治療手段，而對(duì)于胸膜復(fù)發(fā)患者，全肺及全胸膜手術(shù)應(yīng)作為首選［22-23］。然而，由于該手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率極高，對(duì)于病例的選擇性很高，能夠耐受該手術(shù)的患者只占極少部分，因此，也很難成為常規(guī)治療手段。二次手術(shù)除非為全肺及全胸膜切除術(shù)，否則只能屬于姑息性手術(shù)。本研究中，僅2例胸膜復(fù)發(fā)患者于復(fù)發(fā)后接受了全肺及全胸膜切除術(shù)，其余均接受可見胸膜結(jié)節(jié)的摘除術(shù)。B3型胸腺瘤的特點(diǎn)在于整個(gè)胸膜均可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此，局部摘除術(shù)后仍可出現(xiàn)胸膜的再次復(fù)發(fā)，所以單純的姑息性手術(shù)無法控制整個(gè)胸膜的復(fù)發(fā)。放療在這部分患者中具有至關(guān)重要的作用。本研究中29例患者接受了復(fù)發(fā)后放療，其生存時(shí)間優(yōu)于復(fù)發(fā)后二次手術(shù)的患者。目前雖未獲得有關(guān)胸膜調(diào)強(qiáng)放療后無進(jìn)展生存的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，但放療的確是有效和安全的治療手段。

復(fù)發(fā)后的化療［24］也是一種治療選擇。但對(duì)于B3型胸腺瘤復(fù)發(fā)，尤其是胸膜復(fù)發(fā)患者而言，化療局部緩解率極低。本研究中，單因素分析結(jié)果顯示，化療患者的5年總生存率和無進(jìn)展生存率均高于未接受化療的患者。本研究認(rèn)為，無論是未手術(shù)或手術(shù)后接受輔助化療的患者，均為較晚期的患者，由于手術(shù)切除的不徹底，因此，在選擇化療患者時(shí)可能產(chǎn)生偏倚。本研究中，58例患者接受了化療，而關(guān)于化療對(duì)B3型胸腺瘤的有效性，尚待開展大樣本量的前瞻性研究以進(jìn)一步探討。B3型胸腺瘤是胸腺腫瘤中惡性程度相對(duì)較高的腫瘤，就診時(shí)晚期患者較多，手術(shù)完全切除率低，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高。放療在中晚期及復(fù)發(fā)的B3型胸腺瘤中是必不可少的治療手段，對(duì)于提高腫瘤局部控制率以及延長(zhǎng)生存時(shí)間均具有重要作用。

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（2015-12-28收稿）

（2016-02-24修回）

（編輯：楊紅欣校對(duì)：鄭莉）

劉宇專業(yè)方向?yàn)樾夭磕[瘤放射治療。

E-mail：johnyuliu@sina.com

Clinical analysis of postoperative radiotherapy in type B3 thymoma patients

Yu LIU1，Ye TIAN2，Xingping ZHANG3，Shixiong LIANG1

Correspondence to: Yu LIU；E-mail: johnyuliu@sina.com

1Department of Radiotherapy，Shanghai Pulmonary Hospital，Affiliated to Tongji University，Shanghai 200433，China；2Department of Radiotherapy，Second Affiliated Hospital of Suzhou University，Suzhou 215004，China；3Department of Oncology，the 1st Hospital，Affiliated to Chongqing University of Medicine School，Chongqing 400016，China

AbstractObjective: To evaluate the clinical value and the prognostic factors of postoperative radiotherapy in type B3 thymoma patients.Methods: A total of 159 patients with thymoma were treated by surgery and postoperative radiotherapy.According to Masaoka staging system，12，33，62，and 52 patients had stageⅠ，Ⅱ，Ⅲ，andⅣlesions，respectively.Myasthenia gravis existed in 38 patients.Altogether 58 patients underwent chemotherapy.Overall survival，disease-free survival，and local control rates were calculated by Kaplan-Meier method.Prognostic factors were analyzed by Cox regression model.Results: With a median follow-up of 52 months（8-125 months），the overall 5-year survival rate was 81.6%.The 5-year progression-free survival rate was 76.2%.The 5-year local control rate was 82.6%.The recurrence rate was 32.6%，and the metastatic rate was 9.3%.In the univariate analysis，tumor size，Masaoka stage，resection margin，radiotherapy，and chemotherapy were significantly associated with 5-year overall survival and progression-free survival（P＜0.05）.In the multivariate analysis，Masaoka stage，resection margin，and radiotherapy were independent prognostic factors of 5-year progression-free survival（P＜0.05）.Radiotherapy could improve the regional control rate and the overall survival of patients in Masaoka stagesⅢ-Ⅳ.Conclusion: The major failure mode for type B3 thymoma is the recurrence of pleure.Radiotherapy can improve the regional control rate and the overall survival of patients in advanced stages.Masaoka staging，surgical margin，and radiotherapy are the independent prognostic factors for type B3 thymoma treated by postoperative radiotherapy.

Keywords:type B3 thymoma，radiotherapy，relapse，prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.493

通信作者：劉宇johnyuliu@sina.com

作者簡(jiǎn)介