李珊　陳建新　李巖　康莊　康勛　張紅梅　李文斌

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惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤腦膜脊髓播散轉(zhuǎn)移15例臨床病例分析

李珊陳建新李巖康莊康勛張紅梅李文斌

摘要目的：通過分析15例發(fā)生腦膜脊髓播散轉(zhuǎn)移的腦膠質(zhì)瘤患者的臨床表現(xiàn)，對其特點進行歸納總結(jié)。方法：回顧性分析首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤科2011年1月至2015年9月收治15例發(fā)生腦膜脊髓播散轉(zhuǎn)移的腦膠質(zhì)瘤患者，其中WHOⅡ級5例，Ⅲ級6例，Ⅳ級4例；原發(fā)于腦干1例，原發(fā)于脊髓2例，原發(fā)于幕上12例。15例患者中行活檢術1例，近全切除4例，完全切除10例。結(jié)果：患者出現(xiàn)的癥狀包括：腰背疼痛、淺感覺異常、肢體感覺和運動功能障礙、二便失禁、癲癇發(fā)作等。出現(xiàn)腦膜脊髓播散的中位時間為10（1.5～80）個月。發(fā)生腦膜脊髓播散后患者接受的治療手段包括：全身化療，全脊柱放療，椎管內(nèi)鞘注化療，靶向治療。15例患者的中位生存期為20（9～83）個月，自發(fā)生腦膜、脊髓播散至死亡的中位生存期為6（2～48）個月。結(jié)論：惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者發(fā)生腦膜脊髓播散轉(zhuǎn)移后生存期短，預后不佳，選擇合適的患者進行放療、化療及鞘內(nèi)注射化療等多種治療方法可使某些患者生存獲益。

關鍵詞神經(jīng)膠質(zhì)瘤軟腦膜脊髓轉(zhuǎn)移

作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤科（北京市100038）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者的中位生存期僅14.6個月，發(fā)病率以每年1.2%的速度增長。隨著手術、放療、化療等綜合治療手段的發(fā)展，改善了腦膠質(zhì)瘤患者的總生存，加之影像學的進步，既往報道發(fā)生率較低的腦膠質(zhì)瘤患者腦膜、脊髓播散轉(zhuǎn)移，現(xiàn)在臨床上并不少見。本研究收集首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤科2011年1月至2015年9月收治的腦膜、脊髓播散轉(zhuǎn)移患者15例總結(jié)如下。

1　材料與方法

1.1臨床資料

15例患者均來自首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤科2011年1月至2015年9月收治的腦膠質(zhì)瘤病例，資料收集均經(jīng)患者本人或家屬知情同意，其中男性10例，女性5例，中位發(fā)病年齡31（15～44）歲；按照WHO分級：Ⅱ級膠質(zhì)瘤5例（33.3%）（星形細胞瘤4例，少突星形細胞瘤1例），Ⅲ級膠質(zhì)瘤6例（40.0%）（間變少突星形細胞瘤1例，間變少突膠質(zhì)細胞瘤2例，間變星形細胞瘤2例，Ⅲ級膠質(zhì)瘤1例），Ⅳ級膠質(zhì)母細胞瘤4例（26.7%）；原發(fā)部位：脊髓2例（13.3%），腦干1例（6.7%），幕上12例（80.0%）。

1.2治療情況

15例患者中1例行活檢術，4例為近全切除，10例為完全切除。經(jīng)病理確認后，10例高級別膠質(zhì)瘤（Ⅲ級和Ⅳ級）患者均接受了標準的Stupp方案治療，即同步放化療加6個周期的替莫唑胺化療。Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者中，1例患者接受單純放療，1例接受單藥替莫唑胺化療，2例接受放化療，1例未接受抗腫瘤治療。

2　結(jié)果

2.1手術至發(fā)生腦膜、脊髓播散時間

15例患者均出現(xiàn)脊髓播散。出現(xiàn)腦膜、脊髓播散的中位時間為10（1.5～80）個月，其中5例Ⅱ級患者出現(xiàn)腦膜、脊髓播散的時間分別為1.5個月（原發(fā)脊髓）、3個月（原發(fā)丘腦）、4個月（顱內(nèi)多發(fā)）、16個月（原發(fā)左額）、64個月（原發(fā)左額顳）；6例Ⅲ級患者中，1例原發(fā)脊髓者出現(xiàn)全腦全脊髓播散的時間為5.5個月，3例原發(fā)于額葉患者出現(xiàn)脊髓播散的時間分別為6、14、80個月，1例原發(fā)于顳葉患者出現(xiàn)脊髓播散時間為10個月，1例原發(fā)于丘腦患者出現(xiàn)脊髓播散時間為8個月；4例Ⅳ級患者出現(xiàn)播散的時間分別為8.5個月（原發(fā)腦干）、11個月（原發(fā)丘腦）、19個月（原發(fā)顳葉）、20個月（原發(fā)頂枕葉）。

2.2癥狀

患者出現(xiàn)腦膜、脊髓播散后的癥狀包括：腰背疼痛（5例）、肢體感覺和運動功能障礙（11例）、二便失禁（7例）、癲癇發(fā)作（5例）等。

2.3腦脊液蛋白水平和影像學表現(xiàn)

全組患者中12例患者的腦脊液蛋白水平異常升高（正常值0.15～0.45 g/L），最高者＞3.0g/L，2例患者腦脊液蛋白水平正常，1例患者腦脊液蛋白水平不詳。7例患者脊髓增強核磁共振顯示有結(jié)節(jié)狀突起，其余為點狀、條狀、彌漫樣異常強化信號（表1）。

2.4治療過程

發(fā)生腦膜脊髓播散后7例患者接受全身化療聯(lián)合椎管內(nèi)鞘注化療（其中1例患者同時接受靶向治療），3例患者接受全脊柱放療、全身化療聯(lián)合椎管內(nèi)鞘注化療，1例患者接受全脊柱放療聯(lián)合椎管內(nèi)鞘注化療，1例患者接受單純椎管內(nèi)鞘注化療，1例患者接受椎管內(nèi)鞘注化療聯(lián)合靶向治療，2例患者未接受任何抗腫瘤治療?；熕幬镉刑婺虬?、卡氮介、順鉑、替尼泊苷和伊立替康，鞘內(nèi)注射藥物為甲氨蝶呤（10 mg/次，3～10次），靶向藥物為貝伐珠單抗（5 mg/kg，2周1次）。

2.5預后

所有患者的末次隨訪時間為2015年9月，無1例失訪，15例患者共11例死亡，15例患者的中位生存期（overall survival，OS）為20（9～83）個月，自發(fā)生腦膜脊髓播散至死亡的中位生存期為6（2～48）個月。

11例死亡患者中Ⅱ級患者死亡2例，OS分別為9、77個月；Ⅲ級患者死亡6例，OS分別為10、11、13、20、24、83個月；Ⅳ級患者死亡3例，OS分別為13、20、25個月。此11例患者發(fā)生腦膜、脊髓播散至死亡的平均生存期為6.9個月。

表1　15例腦膠質(zhì)瘤患者臨床資料Table 1 Characteristics of the patients

病例1：男性17歲。2013年3月行頸髓3-6腫瘤切除術；病理示間變少突星形細胞瘤；2013年10月出現(xiàn)腦膜脊髓播散（圖1A），行全腦全脊髓放射治療及全身靜脈化療；2014年7月復查病情穩(wěn)定（圖1B），疾病控制6個月；2014年11月脊膜表面點、線狀增強增多，頸7水平出現(xiàn)一新發(fā)結(jié)節(jié)（圖1C）；2015年3月死亡。

病例2：女性21歲。2013年8月行腦干膠質(zhì)母細胞瘤切除術；2013年9月術后復查（圖2A）及2014年3月口服替莫唑胺期間復查（圖2B）；2014年5月出現(xiàn)腰痛、雙下肢感覺運動功能喪失，二便失禁；2014年5月提示全脊髓播散（圖2C）；2014年10月死亡。

圖1　病例1：17歲男性（頸髓3-6腫瘤切除術）Figure 1 Case 1: a 17-year-old man underwent a C3-6 tumor resection

圖2　病例2：21歲女性（腦干膠質(zhì)母細胞瘤切除術）Figure 2 Case 2: a 21-year-old woman accepted brainstem glioblastoma resection

3　討論

腦膠質(zhì)瘤是一種易發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，最常見的復發(fā)部位位于手術切除的邊緣或治療野內(nèi)，顱外以及脊髓轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率較小。1931年Cairns和Russell第一次提出了膠質(zhì)母細胞瘤有隨著神經(jīng)軸發(fā)生播散的潛力，而首例患者的報道是在1980年。一項含有600例患者持續(xù)10年的大型臨床觀察發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細胞瘤患者發(fā)生有癥狀脊髓播散的概率為2%［1］。兒童高級別膠質(zhì)瘤（間變性星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤）的脊髓播散概率為3.1%［2］。隨著現(xiàn)代診療技術特別是核磁共振技術的進步，患者生存期的延長以及臨床醫(yī)生對這一現(xiàn)象的重視，脊髓播散概率可能更高。

脊髓播散多發(fā)生在疾病晚期，一旦出現(xiàn)脊髓播散，提示患者預后較差。國外學者報道從患者出現(xiàn)癥狀、確診播散至死亡的時間小于12個月。Shahideh等［1］總結(jié)了37篇關于膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生脊髓播散的文章，患者從接受顱內(nèi)手術至發(fā)生脊髓播散的中位時間為10個月（95%CI：7.48～12.52），而從脊髓播散至死亡的時間為3個月（95%CI：2.44～3.55）。將年齡、性別、手術、輔助治療及對脊髓播散的治療納入單因素回歸分析未顯示差異有統(tǒng)計學意義。本研究中15例患者自發(fā)生腦膜脊髓播散至死亡的中位生存期為6個月，其中3例膠質(zhì)母細胞瘤患者從脊髓播散至死亡的平均生存期為6.8個月，高于國外文獻報道的時間，可能與此3例患者均接受全脊髓放療、靜脈化療及鞘內(nèi)注射化療等綜合治療有關。

導致發(fā)生播散轉(zhuǎn)移的相關因素目前仍不明確，可能與開顱術、放化療導致的免疫抑制及腫瘤臨近腦室等因素相關［3］。腫瘤細胞可能通過直接擴散、脈管系統(tǒng)及腦脊液播散到脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔［4］。目前較為認同的是，脫落至腦脊液中的腫瘤細胞，是導致腦膠質(zhì)瘤患者發(fā)生播散轉(zhuǎn)移的主要原因。幕上膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生腦脊液播散的概率為15%～25%［5］，幕下膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)生率則高達60%［6］。腫瘤細胞可轉(zhuǎn)移至腦脊液接觸到的任何地方，其中包括腦室腹腔引流管引流的腹腔［7］。膠質(zhì)母細胞瘤被證實可隨著白質(zhì)束發(fā)生播散，進而發(fā)生轉(zhuǎn)移［8］。在腦脊液播散途徑中，進入腦室是其中至關重要的一環(huán)，涉及到腫瘤細胞對基底膜及脈絡叢的直接侵犯。有研究認為腫瘤越靠近腦脊液循環(huán)通路，越易發(fā)生膠質(zhì)瘤細胞在蛛網(wǎng)膜下腔的播散，開顱術中開放腦室增加了播散概率，但另一些學者持反對態(tài)度，因為有患者在未接受開顱術的情況下仍發(fā)生脊髓轉(zhuǎn)移［9］。本研究12例原發(fā)于幕上患者共5例術中曾進入腦室，3例原發(fā)灶位于丘腦，其余2例病灶位于額葉。結(jié)合國內(nèi)外文獻，本研究組認為術中進入腦室有可能是導致膠質(zhì)瘤腦脊液播散的一個因素，但不是必然的原因，這與外科切除術式、操作是否規(guī)范、腫瘤分期、患者的病程、腫瘤細胞生物學行為、患者免疫狀態(tài)均相關，兩者之間有無相關性仍需要循證醫(yī)學證據(jù)驗證。TP53突變、1p19q缺失等基因水平分子標志物均未能預測何種患者是發(fā)生播散轉(zhuǎn)移的高危人群［10］。有研究認為髓內(nèi)轉(zhuǎn)移與膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）有關，GFAP陰性患者更易發(fā)生軟腦膜轉(zhuǎn)移，因此低分化星形細胞瘤細胞更易沿著腦脊液途徑發(fā)生播散［11］。

臨床醫(yī)師可能由于發(fā)生率較低而忽略腦膠質(zhì)瘤患者發(fā)生脊髓轉(zhuǎn)移的臨床癥狀。有研究提示臨床上缺乏軟腦膜轉(zhuǎn)移的征象是因為腫瘤細胞僅浸潤神經(jīng)根而不是破壞它們［6］。一旦出現(xiàn)神經(jīng)根的破壞，就會出現(xiàn)相應的臨床癥狀。本研究患者大多是在病程中出現(xiàn)原發(fā)病灶不能解釋的臨床癥狀，如二便失禁、腰背疼痛、下肢感覺運動功能障礙，其他脊髓轉(zhuǎn)移常見的臨床癥狀包括感覺異常、神經(jīng)根疼痛、頸肩痛、下肢輕癱、截癱和性功能障礙。脊髓轉(zhuǎn)移的常見部位為胸段脊髓下段、腰段脊髓上段、腰骶部含馬尾部位［12］。本組中有2例患者為原發(fā)于脊髓的膠質(zhì)瘤，隨著病程進展，出現(xiàn)全腦膜全脊髓播散。也有報道脊髓膠質(zhì)母細胞瘤播散至顱腔的病例［13］，在腦脊液流速減慢的部位，加之重力的作用，如大腦外側(cè)裂、基底池，最易發(fā)生軟腦膜轉(zhuǎn)移［14］。

對于脊髓轉(zhuǎn)移的診斷，主要依據(jù)影像學檢查，因為患者一旦出現(xiàn)腦膜脊髓轉(zhuǎn)移，手術及活檢的可能性較小。腦脊液的細胞學檢查在脊髓播散的檢測方面并不敏感［8］，腦脊液蛋白的升高也許可以作為腦膜脊髓轉(zhuǎn)移的一個參考指標。本研究共13例患者出現(xiàn)腦脊液蛋白升高，其中2例原發(fā)脊髓膠質(zhì)瘤患者在治療后出現(xiàn)腦脊液蛋白的顯著下降，需要臨床上進一步擴大樣本的驗證。CT影像上可見線狀增強、結(jié)節(jié)狀突起，但核磁的診斷更具優(yōu)勢，敏感性更高，T1加權(quán)像為相對低信號強度，T2加權(quán)像為相對高信號強度，優(yōu)勢在于可多維成像，除外椎骨衍生的偽影，鑒別髓內(nèi)和髓外病變，并且可避免電離輻射［11］。

目前對腦膜脊髓播散的治療效果仍差強人意，對這類患者實施根治性手術切除的可能性幾乎沒有，其他的治療選擇包括姑息性手術減壓緩解疼痛，避免截癱。經(jīng)放療科醫(yī)生評估后，合適的患者可行脊髓放療，常規(guī)劑量為45～50 Gy，分割劑量為每次1.8～2.0 Gy。Corradini等［15］在16例接受脊髓放療的膠質(zhì)瘤患者中發(fā)現(xiàn)，放療劑量大于45 Gy的患者生存期優(yōu)于放療劑量小于45 Gy的患者，脊髓原發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存期優(yōu)于顱內(nèi)膠質(zhì)瘤出現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移的患者（P＜0.001），不良反應有脊髓水腫和組織黏連［16］，嚴重者可出現(xiàn)脊髓壞死、截癱，因顱內(nèi)膠質(zhì)瘤患者發(fā)現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移時多為疾病晚期，短期內(nèi)病情很快惡化，故本研究中僅4例患者接受脊髓放療。全身靜脈化療方案在脊髓轉(zhuǎn)移膠質(zhì)瘤中的研究有限，均為回顧性或個案報道。本研究15例患者中2例在當?shù)蒯t(yī)院接受靜脈化療，故化療藥物涵蓋了替莫唑胺、卡氮介、順鉑、替尼泊苷和伊立替康等。整體而言，脊髓轉(zhuǎn)移患者的治療主要參考顱內(nèi)復發(fā)膠質(zhì)瘤的治療，選擇可透過血腦屏障的藥物，如替莫唑胺，替尼泊苷、亞硝脲類等［17］。本研究15例患者中13例患者接受鞘內(nèi)注射化療，觀察到2例原發(fā)脊髓膠質(zhì)瘤患者在給予腰椎穿刺鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后出現(xiàn)臨床癥狀改善，生存質(zhì)量提高，腦脊液蛋白下降。本研究組認為對膠質(zhì)瘤脊髓彌漫性播散患者的效果可能優(yōu)于灶狀轉(zhuǎn)移的患者，但對生存期的作用也不明確，需進行嚴格設計的前瞻性研究進行探討。靶向治療藥物貝伐珠單抗在脊髓復發(fā)膠質(zhì)瘤的治療也是處于嘗試階段，對可否延長生存并無定論［18］。但無論給予何種治療，其主要目的均在于緩解癥狀和盡可能改善患者生存質(zhì)量，對預后的受益有限，大部分患者從出現(xiàn)轉(zhuǎn)移至死亡的時間為2～20個月，平均時間為2～3個月，有研究認為年輕患者的預后略好［12］。

本研究中15例患者出現(xiàn)了原發(fā)灶不能解釋的臨床癥狀，加之病灶可能位于腦脊液循環(huán)通路附近，或處于腫瘤的晚期，這時可能需要臨床醫(yī)師積極地進行脊髓核磁檢查進行證實。近些年，有相當數(shù)量的研究試圖通過分析膠質(zhì)瘤的分子遺傳學明確轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移的膠質(zhì)母細胞瘤之間的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)部分染色體會發(fā)生變異、原癌基因擴增、抑癌基因缺失及突變［19］。常規(guī)行脊髓核磁檢查、腦脊液檢查、對未出現(xiàn)臨床癥狀的患者進行早期干預，這些手段是否可使患者臨床獲益，目前仍不明確。對臨床醫(yī)師而言，惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤伴腦膜脊髓播散轉(zhuǎn)移的治療仍然任重而道遠。選擇合適的患者進行放療、化療及鞘內(nèi)注射化療等多種治療方法也許可使某些患者生存獲益。

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（2015-12-02收稿）

（2016-03-02修回）

（編輯：邢穎校對：孫喜佳）

李珊專業(yè)方向為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的臨床及基礎研究。

E-mail：flower1946@126.com

·MDT論壇·

Clinical characteristics of 15 glioma cases with leptomeninges and spinal cord metastases

Shan LI，Jianxin CHEN，Yan LI，Zhuang KANG，Xun KANG，Hongmei ZHANG，Wenbin LI

Correspondence to: Wenbin LI；E-mail: neure55@126.com

Department of Glioma，Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100038，China

AbstractObjective: To retrospectively analyze and summarize the clinical characteristics of 15 glioma cases that led to leptomeninges and spinal cord metastases in Department of Glioma，Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University since 2011.Methods: A total of 15 cases were considered，including 5 patients with World Health Organization gradeⅡ，6 patients with gradeⅢ，and 4 patients with gradeⅣ.One patient had a tumor at the brain stem，two patients had tumors at the spinal cords，and the other patients had tumors at the hemispheres.One case received biopsy，4 cases received subtotal resection，and 10 cases received complete resection.Results: Symptoms included low back pain，sensory and motor dysfunction，incontinence，and seizures.After the metastases spread to the cerebrospinal region，patients were treated with chemotherapy，whole spine radiotherapy，intrathecal chemotherapy，and target therapy.The median time of leptomeninges and spinal cord metastasis dissemination appearance was 10 months（1.5-80 months）since surgery.The median overall survival time of the 15 patients was 20 months（9-83 months），and the median survival time was 6 months（2-48 months）after leptomeninges and spinal cord metastases.Conclusion: The prognosis of glioma patients with leptomeninges and spinal cord metastases was poor，and a proportion of the patients who received appropriate treatment might have a better survival.

Keywords:glioma，leptomeninges，spinal cord，metastasis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.279

通信作者：李文斌neure55@126.com

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