鄒卿，孫偉銘，袁也豐，童戀茹，姜超

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.心身科，2.康復(fù)科江西南昌330006）

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阿立哌唑與奧氮平對(duì)精神分裂癥患者血糖、血脂影響的Meta分析*

鄒卿1，孫偉銘2，袁也豐1，童戀茹1，姜超1

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.心身科，2.康復(fù)科江西南昌330006）

摘要：目的利用Meta分析的方法評(píng)估阿立哌唑與奧氮平對(duì)精神分裂癥患者血糖、血脂的差異。方法計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Elsevier、Cochrane Library等并手工檢索雜志、書(shū)籍等相關(guān)資料，檢索時(shí)間為2011年1月1日-2015年7月31日，對(duì)有關(guān)阿立哌唑與奧氮平治療精神分裂癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究資料進(jìn)行全面收集，在質(zhì)量評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，利用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入9篇隨機(jī)對(duì)照研究（915例患者）進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，干預(yù)結(jié)束后服用奧氮平的精神分裂癥患者空腹血糖要高于阿立哌唑組［MD=-0.37，95%CI（-0.53，-0.21）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；干預(yù)結(jié)束后奧氮平組的血三酰甘油水平要高于阿立哌唑組［MD=-0.22，95%CI（-0.29，-0.15）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；干預(yù)結(jié)束后服用奧氮平組的血膽固醇水平要高于阿立哌唑組［MD=-0.42，95%CI（-0.54，-0.29）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。結(jié)論奧氮平較阿立哌唑更易引起精神分裂癥患者血糖、血脂紊亂。

關(guān)鍵詞：阿立哌唑；奧氮平；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；精神分裂癥；Meta分析

精神分裂癥是一種尚未完全明確病因的常見(jiàn)精神疾病，是危害人類健康的一大頑疾，在世界人口中的患病率大約為1%［1］。精神分裂癥多起病于青壯年，常有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)，一般無(wú)意識(shí)障礙和明顯的智能障礙，病程多遷延［2］。非典型抗精神病藥物克服傳統(tǒng)多巴胺（Dopamine，DA）受體阻滯劑的錐體外系不良反應(yīng)的高發(fā)生率及對(duì)陰性癥狀療效差的缺點(diǎn)，目前已被推薦用于抗精神分裂癥的一線用藥。隨著非典型抗精神病藥物廣泛應(yīng)用于臨床，血糖、血脂等代謝紊亂的不良反應(yīng)日益明顯，成為心血管疾病的潛在危險(xiǎn)因素，引起學(xué)者的關(guān)注。本研究以阿立哌唑和奧氮平為臨床上常用的抗精神病藥物代表，采用Meta分析的方法，評(píng)估服用這兩種抗精神病藥物的精神分裂癥患者血糖、血脂的差異，為臨床的合理用藥提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），排除非隨機(jī)試驗(yàn)、摘要、綜述文章、病例報(bào)告、臨床觀察資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①按中國(guó)診斷分類系統(tǒng)及診斷標(biāo)準(zhǔn)（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD-3）［3］或符合疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類第10次修訂本（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Prob1ems，Tenth Revision，ICD-10）［4］、美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-IV）［5］確診的精神分裂癥患者；②年齡在18～55歲，民族不限，性別不限；2周前未服用抗精神病藥治療；③研究試驗(yàn)中單獨(dú)采用阿立哌唑或奧氮平抗精神病治療；④能提供Meta分析所需的信息，包括樣本含量，隨機(jī)化隱藏的程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排外精神分裂癥合并糖尿病、高血脂、糖耐量異常的患者；②除外精神活性物質(zhì)、酒精及器質(zhì)性引起的精神障礙；③排除孕婦、哺乳期婦女及特殊人群精神疾病患者。

1.2方法

1.2.1干預(yù)措施治療組予阿立哌唑（Aripiprazole）單一抗精神病治療，對(duì)照組予以?shī)W氮平（Olanzapine）單一抗精神病治療，治療劑量在有效治療劑量?jī)?nèi)，治療期間聯(lián)合其他抗精神病藥或期間改用其他抗精神病藥治療的研究除外。干預(yù)時(shí)間＞8周。治療組與對(duì)照組不良代謝指標(biāo)：空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）。

1.2.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Elsevier、Cochrane Library，檢索時(shí)間2011年-2015 年7月31日。以阿立哌唑、奧氮平、精神分裂癥進(jìn)行主題詞檢索，聯(lián)合自由詞：血糖、三酰甘油、膽固醇。

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇試驗(yàn)并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧，討論解決，或交第3位研究者協(xié)助解決。納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料不全時(shí)，與原作者聯(lián)系獲取原始數(shù)據(jù)資料。資料的提取主要包括：①研究來(lái)源：研究ID，文獻(xiàn)出處，發(fā)表年限；②研究方法：研究設(shè)計(jì)，研究時(shí)間，序列產(chǎn)生，分配隱藏，盲法；③研究對(duì)象：總數(shù)，年齡，性別，診斷標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)措施，干預(yù)時(shí)間；④結(jié)局：結(jié)局指標(biāo)，測(cè)量單位。

1.2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，工具由兩部分6個(gè)特殊域組成，包括序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性結(jié)局報(bào)告與其他偏倚來(lái)源。系統(tǒng)評(píng)價(jià)者通過(guò)回答一個(gè)關(guān)于與條目相關(guān)研究恰當(dāng)性的預(yù)先指定問(wèn)題來(lái)完成評(píng)價(jià)。是：低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；否：高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；不清楚：不清楚或不知道偏倚風(fēng)險(xiǎn)［6］。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，各研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)。其中Q檢驗(yàn)的P值＞0.10或者I2＜50%，認(rèn)為研究間的異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間出現(xiàn)異質(zhì)性應(yīng)盡量找出異質(zhì)性的來(lái)源。效應(yīng)指標(biāo)采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得542篇文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)報(bào)道、無(wú)關(guān)試驗(yàn)和綜述等得到文獻(xiàn)42篇，通過(guò)閱讀全文再做進(jìn)一步篩選，最終納入9個(gè)RCT。共915例患者，其中實(shí)驗(yàn)組440例，對(duì)照組450例。納入研究的一般特征見(jiàn)附表。根據(jù)納入研究特征，利用RevMan 5.2制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)表及偏倚風(fēng)險(xiǎn)概述，9篇文獻(xiàn)納入研究。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)附表和圖1、2。

附表　納入研究的一般特征

圖1　偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2　偏倚風(fēng)險(xiǎn)概述圖

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1血糖指標(biāo)的分析將8篇提供阿立哌唑、奧氮平治療前和治療后空腹血糖值的文獻(xiàn)納入Meta分析，本研究為計(jì)量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)差作為權(quán)重的衡量依據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)差越小，權(quán)重越大。用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，針對(duì)不同治療時(shí)間（6、8和12周）進(jìn)行亞組分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有異質(zhì)性（Q=9.77，P=0.000，I2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)合并WMD及95%CI進(jìn)行估計(jì)；依據(jù)Meta分析結(jié)果，服用奧氮平的精神分裂癥患者空腹血糖與阿立哌唑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），奧氮平組的空腹血糖水平較阿立哌唑組高。見(jiàn)圖3。

2.2.2三酰甘油指標(biāo)的分析將8篇提供阿立哌唑、奧氮平治療精神分裂癥患者的三酰甘油值的文獻(xiàn)納入分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)證實(shí)各研究組無(wú)異質(zhì)性（Q=9.4，P=0.230，I2=26%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)合并WMD及95%CI進(jìn)行估計(jì)；Meta分析結(jié)果提示，服用阿立哌唑后的精神分裂癥患者的三酰甘油水平與服用奧氮平組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.000），奧氮平組三酰甘油升高較阿立哌唑組明顯。見(jiàn)圖4。

圖3　阿立哌唑與奧氮平對(duì)空腹血糖的影響

圖4　阿立哌唑與奧氮平對(duì)血三酰甘油的影響

圖5　阿立哌唑與奧氮平對(duì)總膽固醇的影響

2.2.3總膽固醇指標(biāo)的分析將8篇提供阿立哌唑、奧氮平治療前后血清總膽固醇值的文獻(xiàn)納入研究，同樣進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示各研究組無(wú)異質(zhì)性（Q=11.6，P=0.110，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)合并WMD及95%CI進(jìn)行估計(jì)；Meta分析結(jié)果表明，阿立哌唑組與奧氮平組血清總膽固醇水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），奧氮平組血膽固醇水平升高較阿立哌唑組明顯。見(jiàn)圖5。

2.3偏移分析

本研究采用漏斗圖來(lái)識(shí)別發(fā)表偏倚，由圖5可知，研究中多數(shù)研究相對(duì)集中分布在圖形頂部，缺乏小樣本研究，漏斗圖不對(duì)稱，可能存在報(bào)告偏倚，也可能跟納入研究大部分是低質(zhì)量研究有關(guān)。見(jiàn)圖6。

圖6　漏斗圖

3　討論

近年來(lái)，隨著非典型抗精神病藥物應(yīng)用的增加，人們逐漸發(fā)現(xiàn)其對(duì)糖代謝異常、血脂升高影響很明顯，已經(jīng)成為一個(gè)值得密切關(guān)注的問(wèn)題，其中代謝綜合征就是集中的表現(xiàn)。由于代謝綜合征中的每一種成分都是心血管的危險(xiǎn)因素，其聯(lián)合作用更強(qiáng)，所以有人將代謝綜合征稱為死亡四重奏（中心性肥胖、高血糖、高三酰甘油血癥、高血壓）［16］。由于大都是小樣本的研究，得出的結(jié)果也不盡相同，故采用Meta分析的方法對(duì)服用阿立哌唑或奧氮平對(duì)精神分裂癥患者的血糖、血脂等代謝指標(biāo)進(jìn)行綜合分析。

文獻(xiàn)檢索近5年關(guān)于阿立哌唑、奧氮平對(duì)精神分裂癥患者代謝指標(biāo)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，共有9個(gè)RCT符合要求。發(fā)現(xiàn)國(guó)外存在較多藥物前期臨床試驗(yàn)，無(wú)大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)多為較低質(zhì)量文獻(xiàn)。其原因可能與研究受醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的限制及研究設(shè)計(jì)有關(guān)。對(duì)納入文獻(xiàn)的一般情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)每篇文獻(xiàn)的觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間有差異，多以空腹血糖、三酰甘油、膽固醇為觀察指標(biāo)，觀察時(shí)間多以6、8和12周。故本研究對(duì)服用阿立哌唑或奧氮平的精神分裂癥患者的血糖、三酰甘油、總膽固醇，依不同治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析。

本研究結(jié)果顯示，服用常規(guī)劑量奧氮平的精神分裂癥患者空腹血糖、TC、TG較阿立哌唑組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢?jiàn)新型抗精神病藥物中奧氮平對(duì)患者空腹血糖、TC、TG有明顯影響，而阿立哌唑?qū)@些代謝指標(biāo)無(wú)明顯影響。目前，抗精神病藥所致血糖、血脂升高的機(jī)制尚不明確。有研究表明，可能是抗精神病藥引起的胰島素抵抗、體重增加、食欲增加以及神經(jīng)內(nèi)分泌改變等多種因素的綜合結(jié)果［17-18］。阿立哌唑是一種喹啉衍生物，既是5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）1A受體部分激動(dòng)劑，又是5-HT1A受體拮抗劑，對(duì)H1受體和M受體有輕到中度的阻斷作用，出現(xiàn)體重增加、嗜睡的可能性減?。?9］，體重增加的可能性少，甚至血糖、血脂有輕微的降低，這也與國(guó)內(nèi)外報(bào)告相一致［20-21］。而奧氮平對(duì)5-HT、多巴胺D、α-腎上腺素、組胺H等多種受體有親和力，作用于下丘腦的多巴胺D2、5-HT （5-HT2C、5-HT1B）和組胺H1、H2受體使體重增加，血糖升高［22］；有大量的研究證實(shí)，奧氮平引起血脂升高與體重增加和肥胖密切相關(guān)，因?yàn)榉逝质怯绊懷心懝檀?、三酰甘油的一個(gè)重要因素?？咕癫∷幬镆鸬捏w重增加，間接地影響血脂濃度［17］。

局限：①研究缺乏高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②以精神分裂癥患者為研究對(duì)象，缺乏相關(guān)精神障礙的患者，故適用人群有限；③研究納入的語(yǔ)種為英語(yǔ)、中文，可能存在一定程度上的語(yǔ)言偏倚；研究納入的文獻(xiàn)大都質(zhì)量偏低，可能一定程度上影響結(jié)論的可靠性；國(guó)外關(guān)于非典型抗精神病藥物代謝指標(biāo)研究相對(duì)缺乏，國(guó)內(nèi)臨床研究應(yīng)多采用正確的隨機(jī)方法、盲法及報(bào)告失訪情況，以控制選擇性、實(shí)施性、測(cè)量性等造成的偏倚，今后的研究應(yīng)多開(kāi)展統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在代謝指標(biāo)方面，服用奧氮平的精神分裂癥患者較服用阿立哌唑更易出現(xiàn)血脂、血糖紊亂等不良反應(yīng)。在服用抗精神病藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者不良代謝反應(yīng)。

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（申海菊 編輯）

Effect of Aripiprazole and Olanzapine on blood glucose and lipids of patients with schizophrenia: meta-analysis*

Qing Zou1，Wei-ming Sun2，Ye-feng Yuan1，Lian-ru Tong1，Chao Jiang1
（1. Department of Psychosomatic Medicine，2. Department of Rehabilitation，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang，Jiangxi 330006，China）

Abstract:Objective To evaluate the side effects of Aripiprazole and Olanzapine on blood glucose and blood lipids of patients with schizophrenia using meta-analysis. Methods The databases such as CBM，VIP，CNKI，WanFang，PubMed，Elsevier and Cochrane Library，etc. were searched to collect randomized controlled trials（RCTs）from January 1，2011 to July 31，2015，and the relevant Internet literature and books were also searched by hand. The literature quality was independently evaluated and cross-checked by three reviewers according to the Cochrane collaboration bias scale，and meta-analysis was applied to the results of homogeneous studies with RevMan 5.2 software. Results A total of 9 randomized controlled studies（915 patients）were included. The meta-analysis results showed that the levels of fasting blood glucose，triglycerides and cholesterol of the patients with schizophrenia significantly increased after taking regular doses of Olanzapine compared to those taking Aripiprazole（P＜0.05）. Conclusions Aripiprazole is more secure than Olanzapine in aspects of blood glucose，blood lipids and other side-reactions in patients with schizophrenia.

Keywords:Aripiprazole；Olanzapine；randomized controlled trial；schizophrenia；meta-analysis

中圖分類號(hào)：R749.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.07.018

文章編號(hào)：1005-8982（2016）07-0078-06

收稿日期：2015-10-26

*基金項(xiàng)目：江西省研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（No：YC2015-S095）

［通信作者］袁也豐，E-mail：yuanyefen@sina.com