何耀娟 盧燕玲 潘泳紅 涂青翠

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屈螺酮炔雌醇片及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在藥物治療子宮切口憩室致異常子宮出血患者中的應(yīng)用價(jià)值

何耀娟 盧燕玲 潘泳紅 涂青翠

【摘要】目的 探討屈螺酮炔雌醇片（COC）及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）控制子宮切口憩室致異常子宮出血的效果，初探兩者在該疾病應(yīng)用的前景。方法 選取34例在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心婦科門診診斷為子宮切口憩室致異常子宮出血的患者為研究對象，23例患者采用規(guī)范口服COC 6個(gè)周期為COC組，11例患者放置LNG-IUS為LNG-IUS組，觀察兩組患者6個(gè)周期內(nèi)癥狀控制情況。結(jié)果 COC組患者治療后首次撤退性出血持續(xù)時(shí)間的縮短較LNG-IUS組有更明顯改善；3個(gè)周期后兩組患者治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；6個(gè)周期后隨訪，除去脫落病例外，COC組持續(xù)控制癥狀的效果較LNG-IUS組略為明顯，但由于樣本量偏小且有脫落病例，不可得出其療效隨著時(shí)間延長而更為優(yōu)越的結(jié)論。結(jié)論 COC及LNG-IUS在控制子宮切口憩室所致的月經(jīng)延長均有明顯效果，其中COC在更短時(shí)間內(nèi)見明顯效果，而對于有長期避孕需求的患者，IUS可在放置3個(gè)周期后顯現(xiàn)較為穩(wěn)定的療效，并在長期治療花費(fèi)上更為低廉。

【關(guān)鍵詞】屈螺酮炔雌醇片；左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；子宮切口憩室；臨床療效；應(yīng)用

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心婦科門診，廣東廣州 510623

子宮切口憩室（previous cesarean delivery scar defect,PCDSD）是指前次剖宮產(chǎn)后切口異常愈合導(dǎo)致局部子宮肌壁缺損，其發(fā)病率尚缺乏系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)，國外學(xué)者報(bào)道剖宮產(chǎn)術(shù)后PCDSD的發(fā)生率為4%～9%［1］。

部分PCDSD患者無臨床表現(xiàn)，往往通過B型超聲檢查才發(fā)現(xiàn)。臨床癥狀主要為月經(jīng)持續(xù)時(shí)間延長、經(jīng)量增多、痛經(jīng)、下腹隱痛等，其中最常見的就診原因?yàn)樵陆?jīng)淋漓不盡，嚴(yán)重者月經(jīng)持續(xù)至下次月經(jīng)來潮，對患者的生活造成極大困擾。PCDSD患者再次妊娠時(shí)一旦發(fā)生子宮切口憩室妊娠可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，也是患者再次妊娠前尋求治療的重要原因。目前，該病尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，而且由于我國是剖宮產(chǎn)率居高的國家，PCDSD日益成為深受女性患者關(guān)注的疾病，如何有效治療是近年來我國婦產(chǎn)科界熱議的臨床問題。除了應(yīng)用較廣的宮腔鏡、腹腔鏡、陰式手術(shù)外，學(xué)者們?nèi)栽谔剿饔行У乃幬镏委熓侄?。本研究探討?fù)方口服避孕藥屈螺酮炔雌醇片（COC）以及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）在PCDSD致異常子宮出血患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月至2015年3月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心婦科門診就醫(yī)且抗拒手術(shù)的PCDSD引致月經(jīng)期延長患者為研究對象，對共計(jì)34例患者的治療效果進(jìn)行觀察，通過知情告知，23例選擇COC治療為COC組，11例接受LNG-IUS 為LNG-IUS組，對兩組患者的治療效果進(jìn)行分析，以期對PCDSD的保守治療規(guī)范進(jìn)行初步探索。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～45歲，既往月經(jīng)周期及月經(jīng)持續(xù)時(shí)間均正常，有剖宮產(chǎn)手術(shù)史；②有月經(jīng)期延長癥狀，經(jīng)血清性激素檢查等排除內(nèi)分泌因素引起的月經(jīng)改變；③B型超聲檢查提示子宮下段切口可見肌層連續(xù)性中斷，子宮前壁下段肌層內(nèi)于宮頸內(nèi)口附近形成楔形或囊狀無回聲區(qū)，長3～15 mm，寬3～8 mm；一端楔入肌層內(nèi)，一端與宮腔相通；④近期內(nèi)（至少2年內(nèi)）無生育計(jì)劃，目前有避孕需求；⑤拒絕接受宮腔鏡或?qū)m腔鏡+腹腔鏡、陰式手術(shù)治療；⑥治療前經(jīng)診斷性刮宮或?qū)m腔鏡檢查排除子宮內(nèi)膜病變。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡超過45歲；②COC組患者有口服COC禁忌證；③LNG-IUS組患者有放置LNG-IUS的各種禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 開放性對照研究，對于符合入選標(biāo)準(zhǔn)、排除禁忌條件的研究對象交代兩種藥物治療的方法、可能的療效、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、需使用時(shí)限、所需費(fèi)用等。由患者考慮后自行選擇一種治療方案。選擇屈螺酮炔雌醇片治療的納入COC組，選擇左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療的納入LNG-IUS組。

1.2.2 屈螺酮炔雌醇片的服用方法 COC組患者于月經(jīng)第1～5天開始口服，每日1片，連續(xù)21 d，停藥7 d，第8天開始口服第2盒，依此循環(huán)。

1.2.3 LNG-IUS放置方法 LNG-IUS組患者于月經(jīng)來潮前完善陰道分泌物檢查排除生殖道炎癥，血常規(guī)結(jié)果正常。在月經(jīng)期第3～5天來醫(yī)院婦科門診手術(shù)室放置LNG-IUS，由專人在門診手術(shù)室放置，操作方法遵循婦產(chǎn)科放置宮內(nèi)節(jié)育器的標(biāo)準(zhǔn)操作流程。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前及治療1、3、6個(gè)月經(jīng)周期后的月經(jīng)持續(xù)時(shí)間變化，判斷兩種治療方法對PCDSD導(dǎo)致異常子宮出血患者的效果及滿意度。兩組患者接受治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，及因不良反應(yīng)終止治療的例數(shù)及比例?；颊咧委熧M(fèi)用情況及對該治療方案的可接受性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用EXCEL 10.0建立數(shù)據(jù)庫，SAS 6.12進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，連續(xù)型變量采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較 兩組患者年齡、孕次、產(chǎn)次、剖宮產(chǎn)后出現(xiàn)癥狀的時(shí)間間隔、剖宮產(chǎn)次數(shù)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 治療前后月經(jīng)持續(xù)時(shí)間及治療費(fèi)用比較 兩組患者全部堅(jiān)持按醫(yī)囑服用COC及使用LNG-IUS超過3個(gè)周期，治療前兩組患者月經(jīng)持續(xù)時(shí)間均明顯延長，兩組比較t檢驗(yàn)P=0.862，提示具有可比性。在第6個(gè)周期隨訪發(fā)現(xiàn)，COC組23例患者中在滿3個(gè)周期治療后退出3例，LNG-IUS組11例患者中1例在第4個(gè)周期因陰道出血持續(xù)時(shí)間長去除LNG-IUS。在治療6個(gè)周期的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中將這些退出病例刪除。兩組患者治療6個(gè)月經(jīng)周期的費(fèi)用有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。關(guān)于治療前后月經(jīng)持續(xù)時(shí)間改變的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，見表2。

2.3 患者可接受度比較 COC組患者在治療6個(gè)周期后因治療效果不滿意退出2例，因藥物不良反應(yīng)發(fā)生退出1例，療效滿意度及可接受性為87.0%。LNG-IUS組1例因出血時(shí)間無明顯改善，在放置后第4個(gè)周期取除，療效滿意度及可接受性為90.9%。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 孕次（次） 產(chǎn)次（次） 剖宮產(chǎn)后出現(xiàn)癥狀的時(shí)間間隔（月） 剖宮產(chǎn)次數(shù)COC組 23 31±5 2.2±1.2 1.17±0.39 8±3 1.17±0.39 LNG-IUS組 11 32±4 2.0±1.2 1.18±0.40 9±3 1.18±0.40 t值 -0.93019 — — -0.98428 —P值（t-test） 0.3622 — — 0.336 —W值 — 140.5 125.5 — 125.5 P值（Wilcoxon rank sum test） — 0.603 0.9778 — 0.9778

表2 兩組患者治療前后月經(jīng)持續(xù)時(shí)間改變（±s）

表2 兩組患者治療前后月經(jīng)持續(xù)時(shí)間改變（±s）

注：*P≤0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

組別例數(shù)治療前月經(jīng)持續(xù)時(shí)間（d）6個(gè)周期的治療1個(gè)周期COC組23 14±4 3個(gè)周期6個(gè)周期費(fèi)用（元）7.4±2.9 LNG-IUS組11 14±5 6.4±2.9 4.4±0.7 781±155 9.6±2.7 t值-0.175 P值（t-test）0.862 W值—P值（Wilcoxon rank sum test）—6.9±3.1 5.8±1.4 1468±51————————54 115 34 0 0.007194*0.6731 0.0024*1.27E-07*

3 討論

3.1 PCDSD導(dǎo)致異常子宮出血的原因 PCDSD的發(fā)生主要與剖宮產(chǎn)術(shù)中切口上下緣厚薄不對稱、手術(shù)縫合技術(shù)差、縫合線過密過緊、子宮過度后傾等因素有關(guān)。經(jīng)過病史及B型超聲、子宮造影、磁共振成像（MRI）等檢查進(jìn)行診斷，最常見的癥狀及就診原因?yàn)樵陆?jīng)期延長，常表現(xiàn)為月經(jīng)淋漓不盡，持續(xù)8～30 d不等。PCDSD異常子宮出血原因在于：①切口下緣纖維組織增生，形成活瓣，經(jīng)血引流不暢，積聚在切口處，經(jīng)期過后緩慢排出導(dǎo)致異常出血；②由于瘢痕局部肌肉缺乏收縮乏力，缺損底部形成細(xì)小息肉，其本身可引起異常出血；③切口部位的內(nèi)膜供血不足，局部內(nèi)膜對雌、孕激素的反應(yīng)與宮腔其他部位內(nèi)膜不一致，而導(dǎo)致異常子宮出血；④異常出血可能來源于切口本身，因?yàn)轳：厶幗馄式Y(jié)構(gòu)異常（包括子宮下段變寬、變形、局部內(nèi)膜充血、毛細(xì)血管擴(kuò)張、淋巴細(xì)胞浸潤），也有學(xué)者在切口部位發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥病灶，可能也是導(dǎo)致局部反復(fù)出血的原因［2］。由于月經(jīng)血持續(xù)淋漓不盡，導(dǎo)致影響患者性生活、出現(xiàn)焦慮情緒、影響外陰衛(wèi)生及不適，以及易于引發(fā)生殖道感染，所以臨床上對于PCDSD患者的治療需求非常強(qiáng)烈。

3.2 PCDSD的手術(shù)治療 關(guān)于PCDSD的治療方法研究較多的是手術(shù)治療，主要包括開腹子宮切口憩室切除修補(bǔ)術(shù)、宮腔鏡聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)修補(bǔ)、經(jīng)陰道子宮切口憩室切除修補(bǔ)術(shù)、宮腔鏡下子宮切口憩室電切或電凝術(shù)等［3］，各中心提供的手術(shù)治療有效率（癥狀明顯改善及客觀指標(biāo)正常）從59.6%～92.0%不等，大部分患者可以達(dá)到一次手術(shù)長期緩解的效果，且隨著手術(shù)技術(shù)及患者發(fā)病率的發(fā)展，該類手術(shù)也越來越在臨床普及［4］。但也有部分患者通過手術(shù)治療后癥狀無明顯改善，或形成新的切口憩室，也就是說手術(shù)治療的效果有局限性。另外，由于手術(shù)治療費(fèi)用高，患者恐懼手術(shù)等因素，已有部分患者向醫(yī)師尋求藥物治療的辦法，以期達(dá)到控制癥狀的目的。

3.3 藥物治療的方法 本研究探討的兩種藥物治療以控制癥狀的方法，均在控制PCDSD引起的月經(jīng)期延長方面有較為明顯的效果。COC組23例患者中1例因藥物不良反應(yīng)（乳房脹痛及胃腸道反應(yīng)）、2例因治療后月經(jīng)持續(xù)時(shí)間無明顯縮短而在治療3個(gè)周期后停藥，其中1例患者改用手術(shù)治療。因此，6個(gè)周期后COC組患者的整體治療滿意度為87.0%。

COC控制月經(jīng)持續(xù)時(shí)間的作用考慮主要與以下機(jī)制有關(guān)：COC含高效雌孕激素，在月經(jīng)初期炔雌醇的作用使脫落的子宮內(nèi)膜快速修復(fù)，達(dá)到止血的效果，然后在孕激素的作用下使增生的子宮內(nèi)膜發(fā)生分泌期改變；炔雌醇反饋抑制促性腺激素分泌，進(jìn)一步降低自身分泌雌激素水平，抑制子宮內(nèi)膜的增生；使子宮切口憩室的異位內(nèi)膜與宮腔內(nèi)膜同步脫落及修復(fù)，異位內(nèi)膜萎縮，進(jìn)而減少以上因素引起的憩室局部出血［5］。

屈螺酮炔雌醇每片含炔雌醇0.03 mg和屈螺酮3 mg，是新型單相型COC，臨床主要應(yīng)用指征為避孕，其優(yōu)越的避孕作用是基于多種因素的相互作用。所含的孕激素屈螺酮較其他COC的孕激素有更多的優(yōu)勢，具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，能防止由于液體潴留而引起的體重增加和其他癥狀，具有抗雄激素活性，對皮膚有良好的作用，可減少痤瘡損傷及皮脂產(chǎn)生［6］。屈螺酮炔雌醇片在COC服用患者中的接受性及堅(jiān)持服用的信心明顯高于其他COC，故本研究采用該COC來進(jìn)行PCDSD的治療，以期得到更為理想的治療結(jié)果。從本研究觀察COC組患者隨著服用周期數(shù)的增加，經(jīng)期有進(jìn)一步縮短的趨勢。

LNG-IUS含左炔諾孕酮52 mg，體內(nèi)溶解速率開始時(shí)約為20 μg/24 h，5年后約降為10 μg/24 h。左炔諾孕酮為人工合成的高效孕激素，主要作用為抑制子宮內(nèi)膜增生，使子宮內(nèi)膜呈萎縮性改變，從而達(dá)到避孕的效果及減少子宮內(nèi)膜脫落引起的月經(jīng)量過多［7］。本研究即利用其對宮腔及憩室內(nèi)異位內(nèi)膜的抑制作用嘗試達(dá)到減少月經(jīng)量及縮短持續(xù)時(shí)間的目的。

本研究中兩種藥物治療的方法在控制PCDSD引致異常子宮出血方面均有明顯效果，在比較兩組患者治療1、3、6個(gè)周期的情況可以看出，COC組患者治療后首次撤退性出血、持續(xù)時(shí)間的縮短較LNG-IUS組有明顯差異?？紤]原因?yàn)?，LNG-IUS本身在放置早期有子宮點(diǎn)滴出血的不良反應(yīng)［8］，隨著放置時(shí)間延長，不良反應(yīng)減弱，在第3個(gè)周期后其月經(jīng)持續(xù)時(shí)間和COC組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第6個(gè)周期，除去脫落病例外，COC組患者持續(xù)控制癥狀的效果較LNG-IUS組明顯，但并不能表明其療效更優(yōu)越，因脫落病例主要是由于月經(jīng)無改善而停止服藥，故臨床應(yīng)加大樣本量，增加脫落情況的統(tǒng)計(jì)，以期得到更為可靠的結(jié)論。

關(guān)于治療費(fèi)用，在6個(gè)周期內(nèi)COC組患者平均治療費(fèi)用明顯少于LNG-IUS組，但LNG-IUS組患者的有效使用期限為5年，平均每個(gè)月的治療費(fèi)用為24.2元，而屈螺酮炔雌醇片每個(gè)月的治療費(fèi)用約為130.0元，若長期使用，則LNG-IUS的治療費(fèi)用明顯低于屈螺酮炔雌醇片，而兩者的治療費(fèi)用均明顯少于手術(shù)治療。故對于療效滿意又有長期避孕需求的女性，LNG-IUS為一經(jīng)濟(jì)便利的治療選擇。但是，在放置前必須充分告知放置早期有其本身帶來子宮點(diǎn)滴出血的可能性及治療無效率，需堅(jiān)持放置，在3～6個(gè)周期后大部分患者可收獲明顯及穩(wěn)定的治療效果。

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【中圖分類號(hào)】R713

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.05.016