福建省防癆協(xié)會(huì)

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福建省結(jié)核病臨床診療學(xué)科發(fā)展報(bào)告

福建省防癆協(xié)會(huì)

［摘要］該報(bào)告闡述結(jié)核病臨床診療發(fā)展過(guò)程及最新的診療策略框架，介紹目前結(jié)核病臨床診療學(xué)科發(fā)展存在的問(wèn)題與挑戰(zhàn)，提出未來(lái)福建省結(jié)核病臨床診療發(fā)展的思路，并就應(yīng)對(duì)結(jié)核病嚴(yán)峻態(tài)勢(shì)提出臨床學(xué)科發(fā)展應(yīng)采取的綜合措施。

［關(guān)鍵詞］結(jié)核病 臨床診斷 臨床治療 學(xué)科發(fā)展

1　概述

結(jié)核病早在7萬(wàn)年前就已存在［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2014年報(bào)告［2］，結(jié)核病依然位居全球單一傳染病死因的第二位，僅次于艾滋?。℉IV）。2013年，全球罹患結(jié)核病人數(shù)達(dá)900多萬(wàn)例，估計(jì)有48萬(wàn)例耐多藥結(jié)核病（MDR-TB），大約有21萬(wàn)例因MDR-TB而死亡。在MDR-TB中，大約9%已經(jīng)成為廣泛耐多藥結(jié)核病（XDR-TB）。值得重視的是，WHO強(qiáng)調(diào)，全球每年約有300萬(wàn)人（相當(dāng)于結(jié)核病人中的1/3）“錯(cuò)失”了早期發(fā)現(xiàn)與治療的機(jī)會(huì)。特別是對(duì)于所有受到MDR-TB感染者所給予的診療措施還很不有力。

我國(guó)是世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，患病人數(shù)居全球第二，結(jié)核病仍是嚴(yán)重危害我國(guó)人民身體健康的重大傳染病之一。據(jù)《2010年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告》［3］顯示，2010年全國(guó)活動(dòng)性、涂陽(yáng)、菌陽(yáng)肺結(jié)核患病率分別為459/10萬(wàn)、66/10萬(wàn)和119/10萬(wàn)?！度珖?guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告（2007—2008年）》［4］結(jié)果顯示，我國(guó)每年新發(fā)生耐藥結(jié)核（DR-TB）病人約56萬(wàn)例，耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）患者12萬(wàn)例，廣泛耐多藥肺結(jié)核 （XDR-TB）近1萬(wàn)例。高耐藥率給民眾健康和結(jié)核病控制造成了嚴(yán)重威脅。

2　結(jié)核病臨床診療發(fā)展現(xiàn)狀

2.1結(jié)核病臨床診斷發(fā)展現(xiàn)狀

2.1.1X線、CT肺部檢查仍然具重要作用

隨著放射醫(yī)學(xué)技術(shù)裝備上的不斷發(fā)展與完善，出現(xiàn)了計(jì)算機(jī)X線攝影（CR）、數(shù)字X線攝影（DR）等，盡管胸部X線檢查在診斷的 “特異性”有所欠缺，但它具有高度的“敏感性”，因此對(duì)結(jié)核病或肺部疾病的發(fā)現(xiàn)仍具有很高的價(jià)值。20世紀(jì)70年代以來(lái)，CT在肺部疾病診斷中起著重要作用，并且在不斷發(fā)展。高分辨率CT（HRCT）、超高速CT（UFCT）、螺旋CT（SCT）、核磁共振CT（MRI）等診斷技術(shù)進(jìn)入臨床以來(lái)，顯著提高了胸部成像的質(zhì)量。尤其是多層螺旋CT（MDCT）可以在呼吸過(guò)程中對(duì)支氣管進(jìn)行動(dòng)態(tài)成像，明顯擴(kuò)展了CT在肺結(jié)核、支氣管結(jié)核和其他肺部、氣道疾病鑒別診斷中的臨床應(yīng)用［5］。

2.1.2胸部以及氣道內(nèi)超聲成像技術(shù)

20世紀(jì)90年代后，支氣管腔內(nèi)超聲（EBUS）檢查已成為呼吸系統(tǒng)的新輔助檢查技術(shù)。超聲引導(dǎo)下的經(jīng)氣道壁針吸活檢術(shù)（EBUS-TBNA），可以穿透氣道壁對(duì)氣管、支氣管腔外病變，如結(jié)節(jié)、腫塊、腫大的淋巴結(jié)及肺部實(shí)質(zhì)性病變進(jìn)行穿刺吸引、獲取相關(guān)標(biāo)本，為呼吸疾病診斷提供了有力的工具［5］。

目前，窄帶成像技術(shù)（NBI）、自熒光支氣管鏡（AFB）電磁導(dǎo)航支氣管鏡（ENB）、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（TBNA）、經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)（TBLB）、支氣管肺泡灌洗（BAL）技術(shù)等均已在臨床應(yīng)用并得到發(fā)展［5］。

2.1.3內(nèi)科胸腔鏡、外科胸腔鏡診斷技術(shù)

內(nèi)科胸腔鏡（Medical Thoracoscopy， 又稱為Pleuroscopy）主要用于經(jīng)無(wú)創(chuàng)方法不能確診的胸膜和肺部疾病的診斷，對(duì)肺胸膜疾病的診斷具有很重要的意義。目前，新型的可彎曲的內(nèi)科胸腔鏡（Flexirigid thoracoscopy）已在臨床應(yīng)用［5］。20世紀(jì)90年代后出現(xiàn)的外科胸腔鏡（電視胸腔鏡，Videoassisted Thoracic Surgery， VATS）已飛速發(fā)展、不斷成熟，成為胸外科歷史上的重要一章。

2.1.4實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)

結(jié)核病細(xì)菌學(xué)檢查仍是結(jié)核病臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。120多年前，由Robert Koch提出的痰涂片檢查抗酸桿菌技術(shù)作為發(fā)現(xiàn)病例的標(biāo)準(zhǔn)和唯一方法一直沿用至今。但是，其陽(yáng)性率較低，一般不超過(guò)40%，且難以區(qū)分非結(jié)核分枝桿菌（NTM）造成的假陽(yáng)性，不能確定耐藥菌還是敏感菌，因此，其發(fā)展受到很大的限制。傳統(tǒng)的痰分枝桿菌培養(yǎng)，需時(shí)約需8～12周，且也需要進(jìn)行菌種鑒定，仍需要再培養(yǎng)一定時(shí)間。因此細(xì)菌學(xué)檢查對(duì)結(jié)核病的診斷價(jià)值有限。目前，結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)主要有：

2.1.4.1分枝桿菌分離培養(yǎng)及藥物敏感性測(cè)定

分枝桿菌的分離培養(yǎng)是結(jié)核病病原學(xué)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是不可或缺的檢測(cè)方法。目前已由傳統(tǒng)的分枝桿菌固體培養(yǎng)基、改良羅氏培養(yǎng)基（L?wenstein-Jensen，L-J）演進(jìn)為結(jié)核快速培養(yǎng)儀BACTEC MGIT-460、BACTEC MGIT-960系統(tǒng)，是集分枝桿菌快速生長(zhǎng)培養(yǎng)、檢測(cè)及藥物敏感性測(cè)定技術(shù)于一體的全自動(dòng)分枝桿菌培養(yǎng)儀。該系統(tǒng)還可以進(jìn)行分枝桿菌藥物敏感性測(cè)定，目前已用于臨床。

2.1.4.2結(jié)核病血清學(xué)診斷技術(shù)

血清學(xué)診斷技術(shù)有其固有的優(yōu)勢(shì)，如操作簡(jiǎn)便、快速、便于推廣、無(wú)需特殊精密儀器，已有多種純化的特異性抗原可采用，可以發(fā)展成自動(dòng)化檢測(cè)，尤其是對(duì)痰培養(yǎng)陰性和肺外結(jié)核病有較為重要的輔助診斷價(jià)值，受到廣泛的重視。

此外，還有諸如聯(lián)合應(yīng)用結(jié)核抗原（TBGL、LAM、A60）、循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）測(cè)定、免疫印跡技術(shù)（SDS-PAGE技術(shù)）、酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)（ELISpot）技術(shù)、蛋白指紋圖譜技術(shù)（PFT）、蛋白芯片技術(shù)、體液中結(jié)核抗原或抗體檢測(cè)等。

2.1.4.3分子生物學(xué)診斷技術(shù)

Xpert MTB/RIF 試驗(yàn)［6］作為一種全自動(dòng)核酸擴(kuò)增技術(shù)，以半巢式熒光定量PCR 技術(shù)為基礎(chǔ)，以結(jié)核分枝桿菌（MTB）對(duì)利福平耐藥的相關(guān)基因ropB 為靶基因，根據(jù)其81bp 的核心區(qū)設(shè)計(jì)5 條相互重疊的探針，同時(shí)根據(jù)球芽胞桿菌（Bacillus globigii）基因組設(shè)計(jì)1 條內(nèi)參探針， 使用六重定量PCR 對(duì)痰液中的MTB 進(jìn)行檢測(cè)。該方法操作簡(jiǎn)單，2 h內(nèi)即可讀取檢測(cè)結(jié)果。該方法2010 年受WHO推薦使用。

新近還有報(bào)告認(rèn)為，結(jié)核特異性T細(xì)胞CD27分子的改變，可以區(qū)分潛伏性或是活動(dòng)性結(jié)核病，T細(xì)胞CD27表達(dá)量減少與結(jié)核抗原持續(xù)刺激和遷移至病灶有關(guān)。因此，瑞士專家Portevin等在兒童中對(duì)這個(gè)推測(cè)進(jìn)行了研究［7］，該研究一共選擇了130名疑似結(jié)核病患兒。研究結(jié)果顯示：18名培養(yǎng)陽(yáng)性的患兒中有15名TAM-TB陽(yáng)性，診斷的敏感性為83.3%（15/18），在63名最終臨床診斷為非結(jié)核病的患兒中，TAM-TB的特異性為96.8%。另外，5名病原學(xué)診斷失敗，但高度懷疑結(jié)核病的患兒，TAM-TB提示了陽(yáng)性結(jié)果。

2.2結(jié)核病臨床治療發(fā)展現(xiàn)狀

2.2.1抗結(jié)核治療策略的改變

WHO官員Katherine Floyd認(rèn)為，一個(gè)好的策略，如果在所有國(guó)家和地區(qū)機(jī)械地照搬，將不會(huì)取得成功。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)的Ambassador Eric Goosby和來(lái)自英國(guó)“全黨派議會(huì)結(jié)核病小組”的Rt. Hon. Nick Herbert認(rèn)為，應(yīng)該根據(jù)不同國(guó)家的不同情況應(yīng)用創(chuàng)新策略的實(shí)例。他們主張，各個(gè)國(guó)家需要根據(jù)各國(guó)的具體情況采納和推廣創(chuàng)新措施，在未來(lái)幾年時(shí)間內(nèi)，如果能夠發(fā)生巨大的改觀，才能實(shí)現(xiàn)2035年“基本消滅結(jié)核病”的雄偉目標(biāo)。

世界衛(wèi)生組織結(jié)核病防治司編寫了《結(jié)核病治療指南》（2012，第4版），充分堅(jiān)持WHO制定的基于循證醫(yī)學(xué)指南新程序。該版肯定了WHO此前提出的在開(kāi)始治療時(shí)，先對(duì)所有先前治療患者進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)的建議。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)MDR-TB對(duì)有效治療方案的啟動(dòng)極其關(guān)鍵。

2.2.2應(yīng)對(duì)耐藥結(jié)核病的藥物治療

2.2.2.1Bedaquiline（即Sirturo雙芳基喹啉類抗結(jié)核藥，中文藥名：貝達(dá)喹啉片）

Bedaquiline是四十年來(lái)首次獲批治療結(jié)核的新藥。在二期臨床研究后得到美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的快速批準(zhǔn)，這表明其治療MDR-TB的巨大希望，將能達(dá)到使結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)陰時(shí)間從18周縮短至12周，并將6個(gè)月陰性培養(yǎng)的比例從58%提升至79%。 有研究表明，24周時(shí)，Bedaquiline治療組有78.8%的患者轉(zhuǎn)陰，安慰劑組僅為57.6%（P = 0.008）。

2012年12月28日，美國(guó) FDA宣布，已加速批準(zhǔn)Bedaquiline作為成人多耐藥肺結(jié)核的與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療組成部分。但是，F(xiàn)DA報(bào)告也指出，Bedaquiline也存在重大安全問(wèn)題，與安慰劑組相比，貝達(dá)喹啉片組的QT間期延長(zhǎng)、肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，死亡率更高。

2.2.2.2Delamanid治療耐多藥結(jié)核

Delamanid是一種新的硝基咪唑類藥物，能夠抑制霉菌酸的合成，霉菌酸是分枝桿菌細(xì)胞壁的組成成分。一項(xiàng)8周的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用Delamanid治療2個(gè)月，有45.5%的患者實(shí)現(xiàn)痰菌轉(zhuǎn)陰，而安慰劑組僅為29.6%。

目前僅有歐盟批準(zhǔn)該藥用于無(wú)其他可選治療藥物的耐多藥結(jié)核病患者。

3　福建省結(jié)核病臨床學(xué)科發(fā)展現(xiàn)狀

3.1肺科臨床診療機(jī)構(gòu)概況

福建省各市均設(shè)有肺科（呼吸科）醫(yī)院，如莆田學(xué)院附屬醫(yī)院、廈門第一醫(yī)院杏林分院、泉州第一醫(yī)院、泉州市泉港醫(yī)院、三明市第一醫(yī)院、南平市第一醫(yī)院、福建省龍巖第二醫(yī)院、寧德市醫(yī)院、寧德人民醫(yī)院（蕉城）、南京軍區(qū)福州總院、解放軍第175醫(yī)院、福州武警醫(yī)院、福州鐵路醫(yī)院等。

3.2福建省福州肺科醫(yī)院臨床診療現(xiàn)狀

福建省福州肺科醫(yī)院創(chuàng)建于1952年，1956年改組成立福建省結(jié)核病防治院。1958年改為福建省福州結(jié)核病防治院，按省衛(wèi)生廳“體制下放，任務(wù)不變”原則，作為“全省專門防治結(jié)核病的機(jī)構(gòu)”，承擔(dān)全省結(jié)核病業(yè)務(wù)指導(dǎo)及解決急重癥結(jié)核病人的診療重任。1988年5月，該院在原結(jié)核病防治院基礎(chǔ)上，同時(shí)建立了福建省福州肺科醫(yī)院，為本省唯一的一所肺?？漆t(yī)院，亦為福建醫(yī)科大學(xué)、福建省衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院教學(xué)醫(yī)院，是全省肺部疾病及結(jié)核病診療、科研與教學(xué)中心。福建省福州肺科醫(yī)院是全國(guó)結(jié)核病醫(yī)院聯(lián)盟及結(jié)核病臨床試驗(yàn)合作中心常委單位，該院于2014年成功申報(bào)并獲得國(guó)家CFDA批準(zhǔn)，成立“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)”，并加入“全國(guó)結(jié)核病臨床試驗(yàn)聯(lián)盟”， 院長(zhǎng)王琳出任副主任委員。

該院現(xiàn)有床位570張，員工600多人，設(shè)結(jié)核科、呼吸內(nèi)科、胸部腫瘤科、肺外科、兒科等10個(gè)病區(qū)和哮喘?？崎T診以及與之相配套的相關(guān)醫(yī)技科室。

2014年，該院門診診療達(dá)414224人次，較2010年（下同）增加45.90%；住院14887人次，比增20.17%；肺外科手術(shù)1026例數(shù)，比增17.80%；治愈好轉(zhuǎn)率從2010年的93.74%增至98.7%。

該院在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)方面，擁有肺部數(shù)字化成像技術(shù)、分枝桿菌快速檢測(cè)技術(shù)、分枝桿菌分子生物學(xué)鑒定、肺部疾病的病理組織學(xué)診斷、胸部彩超成像技術(shù)、超臨界線低肺功能胸部手術(shù)等。2014年進(jìn)行X線攝像達(dá)59186項(xiàng)次；胸部CT 49872項(xiàng)次，較2010年（下同）增加87.21%；檢驗(yàn)6147015項(xiàng)次，比增45.65%；病理30573（例次），比增9.38%；肺功能31035人次，比增122.82%；超聲波73666項(xiàng)次，比增25.56%；纖支鏡11007項(xiàng)次，比增19.77%；心電圖18159例次，比增6.52%。

臨床診療技術(shù)方面，主要有電子支氣管鏡診療技術(shù)、纖支鏡診療技術(shù)、內(nèi)科胸腔鏡診療技術(shù)、外科胸腔鏡診療技術(shù)、經(jīng)皮肺穿刺診斷術(shù)、耐多藥結(jié)核病診療技術(shù)、非結(jié)核分枝桿菌病診療技術(shù)、兒童肺部疾病診療技術(shù)、急慢性肺部炎癥性疾病診療、肺部腫瘤診療技術(shù)、肺部急診的綜合救治、肺外科等等。

在科研立項(xiàng)方面，2010—2014年間共67項(xiàng)。其中包括：與北京胸科醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展國(guó)家科技攻關(guān)課題“耐藥結(jié)核病綜合治療臨床研究”；與北京胸科醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行“氯法齊明治療耐藥結(jié)核病的安全性、耐受性、和有效性的多中心、對(duì)照臨床研究”；與長(zhǎng)沙中心醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行“中西聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放的臨床研究”；參與Tibotec，西安楊森《TMC207- TiDP13-C209》全球多中心抗結(jié)核新藥貝他喹啉（原代號(hào)TMC207）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)等研究項(xiàng)目。

此外，還承擔(dān)吳階平基金會(huì)項(xiàng)目“厄羅替尼對(duì)培美曲塞治療晚期老年非鱗型NSCLC隨機(jī)對(duì)照研究”、 “貝伐單抗聯(lián)合多西紫杉醇二線治療晚期非鱗型NSCLC隨機(jī)對(duì)照研究”，福建省自然科學(xué)基金計(jì)劃項(xiàng)目“應(yīng)用蛋白質(zhì)指紋圖譜技術(shù)快速鑒別診斷菌陰肺結(jié)核 ”、福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題“外周血TYMS mRNA表達(dá)與復(fù)治肺腺癌患者培美曲賽療效的初步探討”等。近年來(lái)，還成功申報(bào)福建省衛(wèi)生廳青年科研課題14項(xiàng)、福州市科技局相關(guān)項(xiàng)目30余項(xiàng)。

4　福建省結(jié)核病臨床學(xué)科發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

福建省三次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，活動(dòng)性肺結(jié)核患病率1979年為910/10萬(wàn)（列全國(guó)第6位），涂陽(yáng)患病率1979年為312/10萬(wàn)（列全國(guó)第1位）［8］；1990年肺結(jié)核患病率降為352/10萬(wàn)（降為全國(guó)第21位）［9］，涂陽(yáng)患病率降為132/10萬(wàn)（列全國(guó)第11位）。

4.1臨床耐藥率高

4.1.1面上肺結(jié)核患者耐藥狀況

在全球基金項(xiàng)目的支持下，我省加入WHO/IUATLD全球結(jié)核病耐藥性監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，進(jìn)行藥敏試驗(yàn)1452例，鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群1389例，總體耐藥率為24.0%，耐多藥率5.7%，廣泛耐藥率為0.1%，其中初始耐藥率為20.7%，初始耐多藥率為3.2%，獲得性耐藥率為36.8%，獲得性耐多藥率為15.7%，獲得性廣泛耐藥率0.4%［10］。

4.1.2臨床肺結(jié)核患者耐藥率高

福建省疾控中心門診二部對(duì)2001—2010年就診者中的264例復(fù)治肺結(jié)核患者進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌耐藥情況檢測(cè)。結(jié)果顯示，總耐藥率為68.94%，總耐多藥率（MDR-TB）為51.14%，總耐藥率和總耐多藥率青年組、老年組分別高達(dá)72.46%、75.55%；4種抗結(jié)核藥耐藥頻率以RFP（57.2%）、INH（50.0%）為高，同時(shí)耐RH占首位。可見(jiàn)，復(fù)治肺結(jié)核患者的高耐藥率應(yīng)引起足夠重視，需采取更多措施降低耐藥率［11］。

福州肺科醫(yī)院曾對(duì)2009—2010年門診痰菌培養(yǎng)陽(yáng)性并經(jīng)菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌的440例患者進(jìn)行藥物敏感性測(cè)定，結(jié)果顯示，同時(shí)耐HR 9.1%，耐HRE 2.7%耐SHR 9.8%，耐SHRE 15.0%，總MDR-TB為58.2%。

臨床MDR-TB患者對(duì)二線藥耐藥情況也不容忽視。福州肺科醫(yī)院的70例臨床MDR-TB患者，對(duì)4種二線藥氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVFX）、阿米卡星（AMK）和卷曲霉素（CPM）進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè)。其中，總耐藥率為61.4%，對(duì)氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVFX）、阿米卡星（AMK）和卷曲霉素（CPM）耐藥率分別為48.6%、40.0%、17.1%、7.1%。初治耐藥率為57.7%，復(fù)治耐藥率達(dá)63.6%。符合廣泛耐多藥（XDR-TB）診斷者5例（7.1%），包括初治者1例（1.4%），復(fù)治者4例（5.7%）。結(jié)果顯示，耐多藥結(jié)核病患者對(duì)這4種抗結(jié)核二線藥物的耐藥率已經(jīng)到了一個(gè)較高水平，應(yīng)引為重視［12］。

4.2耐藥性結(jié)核病難以應(yīng)對(duì)

其主要原因有：

4.2.1結(jié)核菌基因突變因素

許多結(jié)核分枝桿菌具有對(duì)某種抗結(jié)核藥的耐藥基因，自然對(duì)某種抗結(jié)核藥有耐藥性。福州肺科醫(yī)院與國(guó)家CDC聯(lián)合開(kāi)展的國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目研究表明［13］，在110株結(jié)核菌臨床分離株中，有73株為RFP耐藥株，通過(guò)聚合酶鏈—單鏈構(gòu)象多態(tài)性（PCR—SSCP）分析，利福平耐藥株中，有47株（64.38%）有突變存在，其中有36株（76.6%）出現(xiàn)rpoB基因突變。此外，結(jié)核菌katG基因的完全缺失或是inhA編碼基因突變度可能導(dǎo)致對(duì)異煙肼（INH）的耐藥。此外，也由于結(jié)核菌具有自然突變性，從而產(chǎn)生耐藥。

4.2.2初始診斷過(guò)于簡(jiǎn)單

2012年，國(guó)外有報(bào)道指出：MDR-TB的廣泛流行與患者在公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)或醫(yī)院的診斷與治療不充分有關(guān)。

《2000年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告》指出［14］：“本次流調(diào)的初始耐藥率為18.7%，其中近60%的初始耐藥病人對(duì)2種以上的抗結(jié)核藥物、10.2%對(duì)4種以上抗結(jié)核藥耐藥；初始病人中INH+RFP耐藥者占40.8%，這一結(jié)果對(duì)目前初治菌陽(yáng)病人以INH和RFP為主的四聯(lián)方案治療是一個(gè)潛在的威脅。”

眾所周知，耐INH的患者，如果依然用一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，不久也會(huì)對(duì)RFP產(chǎn)生耐藥，這就形成了耐多藥結(jié)核病。2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示［3］：“一線抗結(jié)核藥品耐藥率為36.8%。其中，初治患者對(duì)一線抗結(jié)核藥品耐藥率為36.9%，復(fù)治患者對(duì)一線抗結(jié)核藥品耐藥率為35.9%”，如此高的耐藥率僅用簡(jiǎn)單的診斷方法是難以應(yīng)對(duì)的。

4.2.3初始治療方案缺乏個(gè)體化

病原微生物在演變，而治療未能根據(jù)病情、痰菌情況、既往用藥史及藥敏試驗(yàn)結(jié)果而制定相應(yīng)的化療方案，這不能不說(shuō)是產(chǎn)生耐藥結(jié)核病和治療失敗的重要原因之一。例如，在原發(fā)耐異煙肼或利福平耐藥率較高的地區(qū)或個(gè)例，即使采用規(guī)范的HRZE（S）全程治療方案，也僅僅是相等于無(wú)效的單藥治療方案，從而很快就轉(zhuǎn)為耐多藥結(jié)核病。正如我省CDC專家所說(shuō)［15］：“要徹底治療初治病例，應(yīng)從有無(wú)原發(fā)耐藥、選擇化療方案與療程3個(gè)方面考慮。初治病例的治療原則是針對(duì)原發(fā)耐藥，預(yù)防繼發(fā)耐藥，爭(zhēng)取療程結(jié)束前痰菌陰轉(zhuǎn)，防止初治演變?yōu)閺?fù)治病例。”這一論述非常正確。

4.2.4對(duì)患者治療管理督導(dǎo)不力

患者沒(méi)有按方案全程規(guī)范治療，中斷或間斷用藥是造成耐藥的主要原因。全面貫徹DOTS策略不夠，包括對(duì)患者治療管理督導(dǎo)不力等。

《2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編》指出，在流調(diào)前已診斷的137例已知患者中，有123例曾接受過(guò)抗結(jié)核治療。接受治療者中，中斷治療者28.5%。其中在綜合醫(yī)院治療者中斷治療率占57.1%，結(jié)防機(jī)構(gòu)中斷治療者占17.7%，結(jié)核病院/專科醫(yī)院中斷治療者1例［3］。這樣高的間斷、中斷治療率反映了治療管理督導(dǎo)的不力。福州肺科醫(yī)院調(diào)查顯示，在166例復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核住院患者中，無(wú)收入或低收入者占79.5%；60.2%患者覺(jué)得就醫(yī)不便；住院前有中斷用藥史者占43.9%，中斷用藥≥2周者達(dá)52.1%［16］。

4.3人力資源緊缺

從我省面上的結(jié)核病防治人力資源來(lái)看，確實(shí)難以應(yīng)對(duì)結(jié)核病診療的形勢(shì)要求。按規(guī)范要求，我省、市、縣級(jí)分別至少應(yīng)由24名、143名和842名有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員組成。目前，各級(jí)分別配備結(jié)核病防治專業(yè)人員17名、69名和461名，我省9個(gè)設(shè)區(qū)市共管轄86個(gè)縣（市、區(qū)），醫(yī)生人均服務(wù)人口數(shù)為78543人、半徑為5.14千米、患者數(shù)為49（例），可見(jiàn)結(jié)核病防治人力資源之緊缺［17］。

我省臨床結(jié)核病科醫(yī)技人員也十分緊缺。以福州肺科醫(yī)院為例，目前該院結(jié)核病科共有床位200張，結(jié)核學(xué)科專業(yè)醫(yī)師近20人，其中主任、副主任醫(yī)師10人。全年共發(fā)現(xiàn)并報(bào)告活動(dòng)性肺結(jié)核3401例，其中肺結(jié)核3011例，肺外結(jié)核390例；接受住院結(jié)核病患者3119例。結(jié)核病科高級(jí)醫(yī)師除承擔(dān)住院病例診療任務(wù)外，還承擔(dān)5個(gè)門診診室的專家診療任務(wù)，每個(gè)診室日均接診130～140例。結(jié)核科專家還需安排特定時(shí)間開(kāi)展教學(xué)、下鄉(xiāng)診療任務(wù)。

4.4實(shí)驗(yàn)室條件差

我省結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室設(shè)施設(shè)備配置差，普遍停留在結(jié)核病檢驗(yàn)的初級(jí)階段。2013年，全省僅有50個(gè)縣（市）區(qū)可以開(kāi)展培養(yǎng)工作，僅4個(gè)設(shè)區(qū)市可以開(kāi)展分枝桿菌菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)工作。生物安全2級(jí)及以上的負(fù)壓實(shí)驗(yàn)室、生物安全柜、快速分子診斷儀器以及其他新的檢測(cè)檢驗(yàn)技術(shù)設(shè)備等配備明顯不足，這些都嚴(yán)重阻礙了我省結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)。

5　福州肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床診療學(xué)科建設(shè)舉措

5.1適應(yīng)學(xué)科發(fā)展，制定相關(guān)制度

近幾年來(lái)，福州肺科醫(yī)院進(jìn)一步制定并完善了醫(yī)療質(zhì)量管理組織，包括醫(yī)療質(zhì)量管理、藥事管理、抗生素專項(xiàng)整治、醫(yī)院感染管理、病案管理、輸血管理委員會(huì)，定期研究醫(yī)療管理等內(nèi)容；建立了出診管理、特殊物品、高危物品分級(jí)管理制度，適應(yīng)醫(yī)院發(fā)展新需求；進(jìn)一步制定和落實(shí)臨床及醫(yī)技科室醫(yī)療工作與醫(yī)療質(zhì)量考核標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)施方案，并每季度至少檢查一次合理使用基本藥物等情況；嚴(yán)格落實(shí)十六項(xiàng)核心制度，通過(guò)每月專項(xiàng)檢查與重點(diǎn)抽查，每季度全面檢查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)反饋，對(duì)所有學(xué)科存在的問(wèn)題提出整改并進(jìn)行督查，促進(jìn)管理制度落到實(shí)處。

5.2加大人才培養(yǎng)力度，促進(jìn)重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)

福州肺科醫(yī)院從多方面采取措施，加大人才培養(yǎng)和引進(jìn)力度，詳細(xì)擬定技術(shù)人才培訓(xùn)和重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)計(jì)劃。2014年，該院先后選派醫(yī)療骨干40人次到全國(guó)、省內(nèi)三甲醫(yī)院等醫(yī)療技術(shù)先進(jìn)單位進(jìn)修、學(xué)習(xí)或?qū)？婆嘤?xùn)。2014年開(kāi)展“三基”理論考核2次，共參加149人次，并進(jìn)行技能操作考核，達(dá)到了預(yù)期的目的，取得較好的效果；與“健康之路”簽約預(yù)約門診服務(wù)，方便群眾就醫(yī)。該院還與尤溪縣醫(yī)院等建立了長(zhǎng)久協(xié)作醫(yī)院關(guān)系。

2013年，該院接收本科、?？埔?jiàn)習(xí)生、實(shí)習(xí)生797名；同年先后舉辦了“肺部疾病實(shí)用技術(shù)新進(jìn)展研討會(huì)”、“福建省福州胸外科學(xué)術(shù)新進(jìn)展研討會(huì)”、“結(jié)核病臨床實(shí)用診療技術(shù)研討班”，參會(huì)人員達(dá)1400多人次。通過(guò)這些舉措加強(qiáng)了與全省各醫(yī)院及基層醫(yī)療單位的聯(lián)系與交流，提高并促進(jìn)了本學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展。

5.3發(fā)揮?？漆t(yī)院技術(shù)特色，加強(qiáng)與基層醫(yī)院的合作

為充分發(fā)揮?？漆t(yī)院特色，福州肺科醫(yī)院加強(qiáng)與基層醫(yī)院的合作，擴(kuò)展醫(yī)院業(yè)務(wù)范圍，從“送出去”、“迎進(jìn)來(lái)”兩條途徑，加強(qiáng)醫(yī)療技術(shù)交流，采取了相應(yīng)措施，如：派出主治醫(yī)師以上專業(yè)人員下鄉(xiāng)支持工作，2014年派出副主任醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)人員600多人次到相關(guān)醫(yī)院協(xié)助疑難病例會(huì)診，針對(duì)傳染病疫情，參加院外“法定傳染病疫情分析技術(shù)培訓(xùn)班”、“結(jié)核病防治規(guī)劃新指南培訓(xùn)”等。

5.4積極推進(jìn)科研與教學(xué)工作

5.4.1積極推進(jìn)醫(yī)療科研工作

福州肺科醫(yī)院努力探索“科技興醫(yī)，科技興院”的新路子，不斷加大院內(nèi)醫(yī)學(xué)科研管理力度，健全科研制度和激勵(lì)辦法，增加醫(yī)院科研資金投入，完善科研工作的配套設(shè)施建設(shè)，鼓勵(lì)醫(yī)護(hù)人員積極開(kāi)展科研工作。同時(shí)，結(jié)合專業(yè)技術(shù)特點(diǎn)，引進(jìn)并開(kāi)展新技術(shù)、新療法和新項(xiàng)目。為更好地滿足臨床和科研需要，近年該院新增6臺(tái)大型檢驗(yàn)設(shè)備，結(jié)核分枝桿菌耐藥基因位點(diǎn)檢測(cè)儀可以快速對(duì)病人結(jié)核菌耐藥情況進(jìn)行判斷，分枝桿菌菌種鑒定儀可以快速鑒定結(jié)核和17種非結(jié)核分枝桿菌，大型生化儀器，每小時(shí)可進(jìn)行2000個(gè)標(biāo)本測(cè)試，大大提高了檢測(cè)效率，縮短門診患者肝功能檢測(cè)報(bào)告時(shí)間。

5.4.2順應(yīng)科技與形勢(shì)發(fā)展

福州肺科醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)程會(huì)診系統(tǒng)已于近年正式開(kāi)通運(yùn)行。通過(guò)這一平臺(tái)，可與中國(guó)結(jié)核病防治臨床中心進(jìn)行語(yǔ)音視頻交流；還開(kāi)展了遠(yuǎn)程結(jié)核病診療技能培訓(xùn)，進(jìn)行影像檢查信息采集和傳輸，討論病人病情，指導(dǎo)對(duì)患者的檢查和制定最佳診療方案等。目前，該系統(tǒng)還與上海肺科醫(yī)院、山東胸科醫(yī)院、廣州胸科醫(yī)院、哈爾濱胸科醫(yī)院等成功進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)對(duì)接，并向本省各地開(kāi)展遠(yuǎn)程結(jié)核病診療技能培訓(xùn)。

5.4.3認(rèn)真開(kāi)展健康教育與健康促進(jìn)工作

近年，福州肺科醫(yī)院投入數(shù)萬(wàn)元經(jīng)費(fèi)用于健康教育與健康促進(jìn)工作，包括：充分利用健康教育宣傳欄、禁煙標(biāo)志、各種指引標(biāo)識(shí)牌、就診流程、檢查注意事項(xiàng)、文化長(zhǎng)廊、門診大廳LED投影設(shè)備、院刊科普專欄等陣地，廣泛宣傳衛(wèi)生保健知識(shí)；各科室將健康教育納入每月一次的工休座談會(huì)；根據(jù)病人具體情況和呼吸道傳染病流行態(tài)勢(shì)，有針對(duì)性地進(jìn)行健康指導(dǎo)，發(fā)放相關(guān)健康教育處方；2014年組織社區(qū)健康教育活動(dòng)7場(chǎng)，發(fā)放健康教育宣傳材料1000多份，舉辦肺結(jié)核以及有關(guān)哮喘、慢性肺阻及過(guò)敏性疾病專題公益講座5場(chǎng)，加強(qiáng)對(duì)健康教育與健康促進(jìn)工作的監(jiān)管力度，每月隨機(jī)詢問(wèn)各病區(qū)5名患者或家屬，調(diào)查健康教育落實(shí)情況，知曉率達(dá)98%。

6　福建省結(jié)核病臨床學(xué)科發(fā)展思路

我國(guó)為結(jié)核病高發(fā)國(guó)家，要在20年內(nèi)達(dá)到“初步消滅”結(jié)核病是難以實(shí)現(xiàn)的。但是，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們必須針對(duì)WHO近年提出的“全球每年約有300萬(wàn)人‘錯(cuò)失’早期發(fā)現(xiàn)與治療的機(jī)會(huì)”，“特別是對(duì)于所有受到MDR-TB感染者所給予的診療措施還很不力”等方面，盡心盡力尋求發(fā)展，以便為結(jié)核病控制工作發(fā)揮臨床診療方面應(yīng)有的作用。

6.1建立并積極發(fā)揮醫(yī)院聯(lián)盟作用

《全國(guó)結(jié)核病醫(yī)院聯(lián)盟規(guī)章》指出：“本聯(lián)盟宗旨：組織和團(tuán)結(jié)全國(guó)結(jié)核病醫(yī)院，以公益性以及社會(huì)責(zé)任為導(dǎo)向，以貫徹國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃為目標(biāo)，以提高醫(yī)院管理及診療水平為目的，開(kāi)展醫(yī)院間的交流與合作，開(kāi)展聯(lián)盟與國(guó)內(nèi)外機(jī)構(gòu)間的交流與合作，提高結(jié)核病管理和診療水平，為結(jié)核病患者更好服務(wù)。”本著《全國(guó)結(jié)核病醫(yī)院聯(lián)盟規(guī)章》精神，福建省也應(yīng)該推動(dòng)“以結(jié)核病作為主要診療病種、結(jié)核病編制床位大于60張的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，包括胸科醫(yī)院、肺科醫(yī)院、傳染病醫(yī)院、結(jié)核病防治所等”形成聯(lián)盟關(guān)系，發(fā)揮其相應(yīng)的積極作用。聯(lián)盟的業(yè)務(wù)范圍為：（1）貫徹、設(shè)施全國(guó)及福建省結(jié)核病防治規(guī)劃。（2）為我省衛(wèi)生行政管理部門和業(yè)務(wù)部門制訂結(jié)核病相關(guān)政策或規(guī)范提供咨詢和幫助。（3）倡導(dǎo)和制定我省結(jié)核病規(guī)范化診斷、治療、管理以及結(jié)核病健康促進(jìn)制度。（4）開(kāi)展結(jié)核病醫(yī)院間的交流與合作，包括醫(yī)院管理、學(xué)術(shù)交流、人才培養(yǎng)、科學(xué)研究及遠(yuǎn)程會(huì)診等。（5）開(kāi)展結(jié)核病醫(yī)院與國(guó)內(nèi)外機(jī)構(gòu)間的交流與合作。（6）逐步建立結(jié)核病醫(yī)院患者診療信息共享平臺(tái)。（7）逐步建立結(jié)核病資源庫(kù)，搭建我省結(jié)核病研究合作中心。

6.2肺結(jié)核診斷理念迫切需要更新

《結(jié)核病預(yù)防控制工作規(guī)范》（下稱《規(guī)范》 ）［18］指出：結(jié)核病專科醫(yī)院，“除常規(guī)的分枝桿菌檢查項(xiàng)目外，承擔(dān)其他結(jié)核病診斷新技術(shù)、新方法的實(shí)施和基礎(chǔ)研究，承擔(dān)分枝桿菌最終的菌種鑒定工作?！?“有條件的地（市）可以在省參比室的核準(zhǔn)和指導(dǎo)下開(kāi)展分離培養(yǎng)及藥物敏感性測(cè)定工作?！?/p>

《規(guī)范》還指出：“各級(jí)結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室根據(jù)結(jié)核病防治工作需要和當(dāng)?shù)貙?shí)際情況，開(kāi)展相應(yīng)的結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢查。結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括：涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)、分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)、分枝桿菌菌種鑒定、分枝桿菌基因分型、分枝桿菌血清學(xué)及核酸擴(kuò)增檢測(cè)等?！薄兑?guī)范》特別指出：“分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)對(duì)于結(jié)核患者合理的藥物選擇、合適的藥物劑量以及針對(duì)耐藥患者的預(yù)防控制具有積極的作用。”

2013年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委頒布的《結(jié)核病防治管理辦法》（下稱《辦法》）［19］重申了上述指令。為此，我們認(rèn)為，福建的肺結(jié)核診斷不應(yīng)停留在應(yīng)用百余年的痰涂片診斷技術(shù)，應(yīng)該執(zhí)行《規(guī)范》所提出的要求，推行“結(jié)核病診斷新技術(shù)、新方法”，至少應(yīng)普及開(kāi)展“分枝桿菌分離培養(yǎng)、分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)、分枝桿菌菌種鑒定”。

6.3關(guān)于結(jié)核病治療

《結(jié)核病防治管理辦法》指出，結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)肺結(jié)核患者進(jìn)行診斷，并對(duì)其中的傳染性肺結(jié)核患者的密切接觸者進(jìn)行結(jié)核病篩查。承擔(dān)耐多藥肺結(jié)核防治任務(wù)的結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)耐多藥肺結(jié)核可疑者進(jìn)行痰分枝桿菌培養(yǎng)檢查和抗結(jié)核藥物敏感性試驗(yàn)。結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)為肺結(jié)核患者制定合理的治療方案，提供規(guī)范化的治療服務(wù)。設(shè)區(qū)的市級(jí)以上結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，為耐多藥肺結(jié)核患者制定治療方案，并規(guī)范提供治療。

關(guān)于耐多藥結(jié)核（MDR-TB）治療與管理，《結(jié)核病防治管理辦法》提出：（1）依據(jù)既往用藥史和/或藥物敏感試驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案或個(gè)體化治療方案。（2） 堅(jiān)持聯(lián)合用藥的原則，方案中包括3種以上敏感或未曾使用過(guò)的抗結(jié)核藥物。（3）痰菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療至少18個(gè)月，總療程為24～36個(gè)月。（4）實(shí)施全程督導(dǎo)管理，有條件地方的耐多藥結(jié)核病患者在強(qiáng)化期應(yīng)該住院治療。

6.4快速發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染者和患病者

6.4.1引進(jìn)并普及新的檢測(cè)技術(shù)

積極探索引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)，以彌補(bǔ)當(dāng)前的不足。目前，我省除少數(shù)專科單位外，基層或是大多數(shù)縣（市）對(duì)于肺結(jié)核的診斷，依然采用痰涂片找抗酸桿菌或培養(yǎng)法，這已經(jīng)難以應(yīng)對(duì)現(xiàn)實(shí)疫情的需求。

6.4.1.1快速檢測(cè)結(jié)核感染者

目前，對(duì)于兒童結(jié)核感染者或是菌陰肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)，仍是一大難題。對(duì)于結(jié)核感染，現(xiàn)在依然用的是19世紀(jì)的PPD皮膚試驗(yàn)。該試驗(yàn)需要在72小時(shí)后觀察結(jié)果，且容易出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性，對(duì)重癥結(jié)核病如急性血行播散性結(jié)核病、結(jié)核性腦膜炎以及免疫低下患者，多出現(xiàn)假陰性從而難以輔助診斷。再者，對(duì)于是結(jié)核分枝桿菌或是非結(jié)核分枝桿菌感染，更是難以鑒別。

2014年，有專家報(bào)道了對(duì)兒童活動(dòng)性肺結(jié)核診斷的新的T細(xì)胞活化標(biāo)記結(jié)核試驗(yàn)結(jié)果。作者采取前瞻性研究方法，于2011—2012年間，在姆貝亞醫(yī)學(xué)研究中心，通過(guò)痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌和外周血單個(gè)核細(xì)胞檢測(cè)確認(rèn)為結(jié)核的兒童共130名進(jìn)行 TAM-TB檢測(cè)的評(píng)估。結(jié)果，130名兒童中，有17名TAM-TB檢測(cè)結(jié)果未能證實(shí)。作者認(rèn)為TAM-TB檢測(cè)對(duì)結(jié)核診斷的靈敏度為83.3%，特異性為96.8%。平均診斷的中位時(shí)間為5天。作者認(rèn)為tam-tb法是一種快速、準(zhǔn)確的血液測(cè)試，以提高對(duì)兒童結(jié)核病診斷的潛力［20］。

此外，目前國(guó)際上已應(yīng)用γ-干擾素釋放試驗(yàn)成熟的技術(shù)，如T-SPOT-TB（T-SPOT）試劑盒和QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）試劑盒，這兩種試劑盒分別根據(jù)ELISPOT 和ELISA 的原理而設(shè)計(jì)。

有學(xué)者收集16 篇關(guān)于γ-干擾素釋放試驗(yàn)對(duì)兒童結(jié)核病診斷的獨(dú)立研究。一項(xiàng)META 分析顯示，γ-干擾素釋放試驗(yàn)在結(jié)核病患兒中診斷的敏感度與PPD 試驗(yàn)相似，為85%；而在健康兒童中篩查潛伏結(jié)核感染者時(shí)，由于其不受卡介苗接種的影響，顯示出了較高的特異度（90%～100%），遠(yuǎn)高于PPD 試驗(yàn)（56%）。

6.4.1.2新型熒光肺結(jié)核檢測(cè)方法

美國(guó)研究人員開(kāi)發(fā)出一種簡(jiǎn)單易行的新型肺結(jié)核檢測(cè)方法，只需在檢測(cè)裝置中加入痰液，若含有結(jié)核桿菌，檢測(cè)裝置就會(huì)發(fā)出熒光，有需要的人還可在家自行檢測(cè)。

美國(guó)斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究人員報(bào)告說(shuō)，結(jié)核桿菌會(huì)分泌一種名為BlaC的酶，據(jù)此設(shè)計(jì)出一種能與這種酶反應(yīng)的分子，兩者反應(yīng)后會(huì)發(fā)出熒光。在此基礎(chǔ)上制成的檢測(cè)裝置只需在其中加入痰液，若含有結(jié)核桿菌，檢測(cè)裝置就會(huì)發(fā)出熒光。這種檢測(cè)裝置可以由患者或疑似結(jié)核病者自行檢測(cè)，如果自行檢測(cè)者拿不準(zhǔn)如何判斷熒光，可用手機(jī)拍照后傳給專業(yè)醫(yī)生，無(wú)須親自到醫(yī)院就能獲知檢測(cè)結(jié)果。

6.4.1.3快速檢測(cè)MDR-TB

目前我省僅福州肺科醫(yī)院等少數(shù)單位應(yīng)用分枝桿菌快速檢測(cè)儀（BACTEC960）開(kāi)展結(jié)核菌檢測(cè)技術(shù)。但是，盡管是BACTEC960，目前仍有更先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)有待應(yīng)用。例如：

（1）快速檢測(cè)MDR-TB

Xpert MTB/RIF法是一種新型的實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌（MTB）和利福平（RIF）的檢測(cè)技術(shù)。有學(xué)者評(píng)估了這一檢測(cè)的性能和對(duì)耐利福平結(jié)核分枝桿菌在臨床標(biāo)本中的識(shí)別作用。該文作者分析了在韓國(guó)的二級(jí)醫(yī)院住院的383例疑似肺結(jié)核患者的臨床標(biāo)本。通過(guò)Xpert MTB/RIF檢測(cè)，與抗酸桿菌涂片、培養(yǎng)以及藥敏試驗(yàn)（DST）進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果顯示，Xpert MTB/RIF法的敏感性、特異性、PPV和NPV分別為73.85%、99.03%、94.12%和94.72%。5例RIF耐藥的Xpert MTB/RIF檢測(cè)中，4例（80%）被確診患為MDR-TB［6］。

Xpert MTB/RIF 試驗(yàn)作為MTB 檢測(cè)的新方法，其臨床指導(dǎo)意義尤為重要。該試驗(yàn)是2010 年WHO推薦使用的結(jié)核病診斷新方法。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，共計(jì)有10 篇關(guān)于Xpert MTB/RIF 在成人結(jié)核病診斷中的獨(dú)立研究。對(duì)患者呼吸道標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)在痰涂片陽(yáng)性結(jié)核病中的敏感度為98%～100%，痰涂片陰性結(jié)核病中的敏感度為57%～83%。Mooure 等對(duì)Xpert MTB/RIF試驗(yàn)的影響因素進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，臨床標(biāo)本MTB 含量越高，Xpert MTB/RIF 試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性率越高；標(biāo)本凍存時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)Xpert MTB/RIF 試驗(yàn)結(jié)果影響不明顯。有研究評(píng)估了Xpert MTB/RIF 在非呼吸道標(biāo)本中（腦脊液、胃液、組織、胸水、尿液、糞便）診斷結(jié)核病的價(jià)值。結(jié)果顯示，以臨床綜合診斷結(jié)果為肺外結(jié)核病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，Xpert MTB/RIF 試驗(yàn)的敏感度較高，為77.3%～95.0%，特異度達(dá)到98.2%～100.0%。

（2）EMB CAB檢測(cè)

新澤西州立大學(xué)一項(xiàng)新研究證實(shí)：結(jié)核菌耐藥性的產(chǎn)生，往往是以分步進(jìn)行的方式積累突變，雖然初始突變的影響最小，但病菌獲得其他突變后會(huì)發(fā)展高層次的耐藥。這項(xiàng)研究發(fā)表在Nature Genetics雜志上。

一線抗結(jié)核藥物乙胺丁醇（EMB）的作用機(jī)制在于阻斷結(jié)核菌保護(hù)性細(xì)胞壁合成所需的細(xì)菌基因。這些結(jié)核菌中幾個(gè)基因（統(tǒng)稱EMB CAB操縱子）的突變，已確定在耐藥結(jié)核菌株中存在，并且單基因突變已被認(rèn)為能致使結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性。

（3）BACTEC 960檢測(cè)技術(shù)應(yīng)該普遍推行

結(jié)核菌快速檢測(cè)系統(tǒng)（BACTEC 960）檢測(cè)技術(shù)較傳統(tǒng)的L-J結(jié)核菌培養(yǎng)具有快速、檢出率高、可信度高等性能，且對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期耐藥有著一般培養(yǎng)不可替代的作用，所以應(yīng)該在本省普遍推行，以利于早期發(fā)現(xiàn)耐藥性結(jié)核病并施以針對(duì)性治療。

6.5關(guān)于MDR-TB、XDR-TB治療問(wèn)題

亟待開(kāi)發(fā)新型抗結(jié)核藥物來(lái)克服結(jié)核桿菌的耐藥性問(wèn)題，國(guó)外在試行的藥物有：

6.5.1氟喹諾酮類藥物（FQs）

FQs具有半衰期長(zhǎng)、殺菌活性強(qiáng)、可與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合使用等特點(diǎn)，成為縮短療程和抗耐藥的重要候選藥物，同時(shí)還有殺傷持留菌的功效，其通過(guò)抑制DNA促旋酶活性來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。但是，最近研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌五肽重復(fù)蛋白Mfp A可以模擬DNA結(jié)構(gòu)，能直接與促旋酶互作從而阻斷氟喹諾酮的結(jié)合。MfpA突變可以降低結(jié)核分枝桿菌氟喹諾酮抗性，這表明MfpA可保護(hù)DNA旋轉(zhuǎn)酶免受氟喹諾酮的影響。但在體外的無(wú)細(xì)胞體系中，MfpA并不能保護(hù)氟喹諾酮對(duì)DNA促旋酶活性的影響。這說(shuō)明在結(jié)核分枝桿菌中可能存在其他因素影響MfpA的功能。

6.5.2阿維菌素有望治療結(jié)核病

阿維菌素（Avermectin）通常用以祛除寄生蟲(chóng)病。近期，加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)的微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)該藥有治療肺結(jié)核作用，包括對(duì)耐多藥和廣泛耐多藥臨床分離株結(jié)核分枝桿菌有效。為此，他們認(rèn)為，阿維菌素可以被用來(lái)治療肺結(jié)核［21］。

6.5.3利奈唑胺（linezolid）或可治療XDR-TB

刊登在國(guó)際著名雜志NEJM上的一項(xiàng)研究結(jié)果揭示了linezolid對(duì)于治療XDR-TB有明顯療效，而且很少有病人產(chǎn)生耐藥性。該藥物是治療急性細(xì)菌感染的有效藥物。然而接受該藥物治療的病人有82%都表現(xiàn)出了明顯的不良反應(yīng)，可能是由于服用藥物的關(guān)系。

6.5.4關(guān)于Bedaquiline（Sirturo雙芳基喹啉類抗結(jié)核藥，中文藥名：貝達(dá)喹啉片)

Bedaquiline是一種新的口服類的抗分枝桿菌藥。它對(duì)結(jié)核分枝桿菌（MTB）和非結(jié)核分支桿菌（NTM），尤其是結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體（MAC）和膿腫分枝桿菌（單克隆抗體）以及耐多藥結(jié)核（MDR-TB）的治療是有效的。它可與5種藥物聯(lián)合使用，療程為6個(gè)月。常見(jiàn)的副作用包括惡心、關(guān)節(jié)痛、厭食和發(fā)熱［22-23）。

福州肺科醫(yī)院與北京胸科醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行“耐藥結(jié)核病綜合治療臨床研究”，包括應(yīng)用氯法齊明治療耐藥結(jié)核病，與西安楊森《TMC207-TiDP13-C209》，全球多中心抗結(jié)核新藥新藥貝他喹啉（原代號(hào)TMC207）的研究，爭(zhēng)取能早日應(yīng)用于臨床。

6.6有針對(duì)性地應(yīng)用個(gè)體化治療方案

2010年全國(guó)第五次流調(diào)已經(jīng)發(fā)出警言：“結(jié)核分枝桿菌對(duì)檢測(cè)的4種一線抗結(jié)核藥物的任一耐藥率為36.8%，初治患者為36.9%，復(fù)治為35.9%；對(duì)檢測(cè)的7種二線抗結(jié)核藥物的任一耐藥率為24.6%，初治患者為25.7%，復(fù)治為17.9%；對(duì)檢測(cè)的11種抗結(jié)核藥物的任一耐藥率為42.2%，初治患者為42.7%，復(fù)治為38.5%。”我國(guó) 2000年《流調(diào)報(bào)告》針對(duì)當(dāng)時(shí)的耐藥情況就已經(jīng)指出：“這一結(jié)果對(duì)目前初治菌陽(yáng)病人以INH和RFP為主的四聯(lián)化療方案治療的一個(gè)潛在的威脅”。而今，這樣高的耐藥率，如果我們依舊還用不適宜的方案，即對(duì)新發(fā)肺結(jié)核患者僅根據(jù)涂片痰檢結(jié)果即投以統(tǒng)一化療方案的治療方法，顯然是有悖于科學(xué)性和人道主義的。為此，應(yīng)盡速采取對(duì)新發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核患者，依據(jù)痰菌培養(yǎng)和藥敏測(cè)定結(jié)果有針對(duì)性地選定合理的個(gè)體化治療方案。

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課題組成員：

1. 陳力舟，福州肺科醫(yī)院副院長(zhǎng)，副主任醫(yī)師；

2. 陳曉紅，福州肺科醫(yī)院科主任，主任醫(yī)師；

3. 王琳，福州肺科醫(yī)院院長(zhǎng)，主任醫(yī)師；

4. 黃明翔，福州肺科醫(yī)院科主任，主任檢驗(yàn)師；

5. 王潔，福州肺科醫(yī)院科主任，副主任醫(yī)師；

6. 林淑芳，福建省疾病預(yù)防控制中心科長(zhǎng)，副主任醫(yī)師；

7. 黃智忠，福建省疾病預(yù)防控制中心，副主任醫(yī)師。