周曉玲　劉瑩　余靜芳　覃鳳傳　陳峭　李澤鵬　李燦

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·臨床報(bào)道·

從六經(jīng)之厥陰病論治陽(yáng)虛血瘀型乙肝后肝硬化55例

周曉玲劉瑩余靜芳覃鳳傳陳峭李澤鵬李燦

530001廣西柳州市中醫(yī)院脾胃病科(周曉玲、陳峭、李澤鵬、李燦)；廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院[劉瑩(碩士研究生)、余靜芳(碩士研究生)、覃鳳傳(碩士研究生)]

【摘要】目的從六經(jīng)厥陰病陽(yáng)虛血瘀角度出發(fā)，探討乙肝后肝硬化患者的六經(jīng)辨證診療思路及觀察其臨床療效。方法運(yùn)用仲景六經(jīng)辨證體系，納入符合厥陰病之陽(yáng)虛血瘀的110例乙肝后肝硬化患者，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組55例。對(duì)照組患者繼續(xù)予核苷類藥物為主的既有抗病毒方案，治療組在核苷類藥物為主的既有抗病毒方案上加用溫經(jīng)湯。觀察療程均為六個(gè)月，治療前后對(duì)兩組患者的肝功能、肝纖維化、乙型肝炎病毒DNA病毒載量、B型超聲及總有效率等指標(biāo)進(jìn)行比較，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。結(jié)果治療組患者有效率高達(dá)92.72%，顯著優(yōu)于對(duì)照組76.36%(P<0.05)；治療組與對(duì)照組的肝功能比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肝纖維化4項(xiàng)比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；B型超聲(門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；乙型肝炎病毒DNA、乙型肝炎e抗原比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論從仲景六經(jīng)辨證之厥陰病理論出發(fā)，驗(yàn)證了溫經(jīng)湯治療陽(yáng)虛血瘀型乙肝后肝硬化患者的臨床有效性。

【關(guān)鍵詞】肝硬化；厥陰病；陽(yáng)虛血瘀；六經(jīng)辨證；溫經(jīng)湯；臨床研究

《傷寒論·厥陰病篇》337條：“凡厥者，陰陽(yáng)氣不相順接，便為厥。厥者，手足逆冷者是也?！标庩?yáng)氣不相順接，指出了厥陰病的基本發(fā)病機(jī)理。疾病發(fā)展至三陰盡頭，多表現(xiàn)為陽(yáng)氣的衰敗，陰從中生。足厥陰經(jīng)恰是肝經(jīng)所過(guò)之處，在中醫(yī)理論中有“肝藏血，主疏泄”之說(shuō)，疾病從太陽(yáng)病至厥陰病，是一個(gè)從實(shí)到虛、從輕到重的陰陽(yáng)失調(diào)的病情演變規(guī)律，此時(shí)“肝藏血，主疏泄”功能亦出現(xiàn)異常，血行不利多夾瘀血，故對(duì)于肝硬化患者，肝病后期發(fā)展至厥陰病的階段，其基本病機(jī)多表現(xiàn)為陽(yáng)虛血瘀。

治療乙肝后肝硬化的患者，不僅需要長(zhǎng)期的抗病毒治療，更需要采取有力的抗纖維化治療手段，以期盡可能延緩肝硬化患者的病情進(jìn)程。在慢性肝炎發(fā)展至肝硬化的發(fā)病過(guò)程中雖常常表現(xiàn)出邪實(shí)標(biāo)急，但由于其既往的慢性疾病基礎(chǔ)，其病機(jī)已是正氣虧虛，故而表現(xiàn)多為寒熱虛實(shí)錯(cuò)雜之陽(yáng)虛夾瘀的“厥陰為病”病機(jī)特點(diǎn)。筆者在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中運(yùn)用具有“調(diào)和陰陽(yáng)并柔肝養(yǎng)陰”的溫經(jīng)湯治療厥陰病之陽(yáng)虛血瘀的肝硬化患者療效顯著?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

110例患者均是選自2014年1月至2015年1月期間柳州市中醫(yī)院脾胃病科收治的乙型肝炎后肝硬化患者，納入病例均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。110例患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組：治療組55例，男40例，女15例，年齡為25～65歲，平均(40.2±10.1)歲，病原學(xué)均乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)-DNA>103copies /mL，合并腹水者5例；對(duì)照組55例，男42例，女13例，年齡為30～64歲，平均(42.3±12.1)歲，病原學(xué)均HBV-DNA>103copies/mL，合并腹水者3例。兩組在年齡、性別等一般資料上，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)柳州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，同時(shí)符合以下乙肝后肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)及厥陰陽(yáng)虛血瘀癥納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，入選患者在受試前均已簽署知情同意書。治療期間兩組患者均未出現(xiàn)病例脫落情況。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室檢查確診，參照《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3厥陰陽(yáng)虛血瘀證納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)長(zhǎng)期臨床歸納總結(jié)的自擬標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀同時(shí)兼?zhèn)?1)(2)(3)(9)(10)+(4)、(5)、(6)、(7)、(8)中任一條可確診：(1)困倦乏力；(2)畏寒；(3)少腹拘急或冷痛；(4)心中煩悶；(5)全身不同程度皮疹或色斑；(6)不寐或寐差；(7)月經(jīng)不調(diào)；(8)足厥陰肝經(jīng)所循行部位出現(xiàn)病變；(9)舌暗淡，有或沒有瘀斑、舌底脈絡(luò)曲張；(10)脈沉細(xì)澀。以上由本科室2位中醫(yī)副主任以上職稱的醫(yī)師四診合參，方能辨證為厥陰病陽(yáng)虛血瘀證者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

年齡>70歲者；合并其他系統(tǒng)如腎衰竭、甲狀腺功能亢進(jìn)、心功能衰竭等嚴(yán)重疾病者；合并其他類型肝炎或慢性傳染病者；依從性差，不能堅(jiān)持服藥及不適合服用本方劑的其他情況者。

1.5治療方法

對(duì)照組：根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中乙肝后肝硬化患者HBV-DNA病毒載量高于檢測(cè)值上限(HBV-DNA≥102copies/mL)，均建議進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療。對(duì)照組患者在原有以核苷類似物抗病毒治療的基礎(chǔ)上，繼續(xù)予原有以核苷類似物抗病毒治療方案不變。治療組：在原有以核苷類似物抗病毒治療方案上加用溫經(jīng)湯原方進(jìn)行干預(yù)治療。溫經(jīng)湯組方：吳茱萸9 g、當(dāng)歸6 g、白芍6 g、川芎6 g、人參6 g、桂枝6 g、阿膠6 g、牡丹皮6 g、生姜6 g、甘草6，半夏6 g、麥冬9 g，以上藥物均采用農(nóng)本方顆粒制劑[培力(南寧)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)]，每天1劑，每劑用溫開水150 mL沖服。兩組療程均為動(dòng)態(tài)觀察6個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

每天觀察患者臨床癥狀、體征，每?jī)蓚€(gè)月復(fù)查肝功能、肝纖維化4項(xiàng)。治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、白蛋白(albumin，Alb)]；采用放射免疫分析法測(cè)定肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層黏連蛋白(laminin，LN)、IV膠原蛋白(collagen IV，IV-C)、Ⅲ型前膠原肽(type III procollagen, PC-Ⅲ)]；采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction，PCR)技術(shù)檢測(cè)血清病毒標(biāo)志物(HBV-DNA)病毒載量。同時(shí)觀察兩組患者治療前后的臨床癥狀、體征以及B型超聲(門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度)變化等情況。

1.7療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：療程(6個(gè)月)結(jié)束時(shí)，主要癥狀明顯改善；肝臟體積不變，脾臟腫大穩(wěn)定或縮小，無(wú)叩痛及壓痛，有腹水者腹水消失；肝功能恢復(fù)正常。以上3項(xiàng)指標(biāo)保持穩(wěn)定1/2～1年。有效：療程結(jié)束時(shí)，主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)；肝臟體積不變，脾臟腫大穩(wěn)定或縮小，無(wú)明顯叩痛及壓痛，有腹水者腹水減輕50.0 %以上而未完全消失；肝功能指標(biāo)下降幅度在50.0%以上而未完全正常。無(wú)效：未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化者[2]。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1治療前后兩組患者肝功能變化情況

治療前后組內(nèi)比較，兩組ALT、TBil水平均顯著降低，ALB水平顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對(duì)照組ALT、TBil降低與ALB升高更顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　治療前后兩組肝硬化患者肝功能變化比較±s,n=55)

注：組內(nèi)治療前后比較，aP<0.05；治療組與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

2.2治療前后兩組肝硬化患者肝纖維化指標(biāo)變化情況

治療前后組內(nèi)比較，治療組HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對(duì)照組HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ下降顯著，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3治療后兩組患者血清HBV-DNA病毒載量、HBeAg陰轉(zhuǎn)變化情況

治療后，治療組與對(duì)照組在HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)的比較上，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4治療前后兩組患者B型超聲變化情況

治療前后組內(nèi)比較，兩組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度值降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對(duì)照組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度值降低顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2　治療前后兩組患者肝纖維化指標(biāo)變化比較±s,n=55)

注：組內(nèi)治療前后比較，aP<0.05；治療組與對(duì)照組治療后比較，bP<0.01。

2.5治療總有效率的比較

對(duì)照組顯效17例、有效25例、無(wú)效13例；治療組顯效24例、有效 27例、無(wú)效4例。治療組總有效率92.72%優(yōu)于對(duì)照組的76.36%(P<0.05)。見表5。

表3　治療前后兩組患者血清HBV-DNA病毒

注：治療組與對(duì)照組比較，aP>0.05。

表4　治療前后兩組患者B型超聲變化比較

注：組內(nèi)治療前后比較，aP<0.05；治療組與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

表5　治療前后兩組患者療效比較 (例)

注： 治療組與對(duì)照組治療后比較，aP<0.05。

3討論

肝炎后肝硬化(hepatic cirrhosis)是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，中國(guó)是肝炎、肝硬化疾病高發(fā)國(guó)家，慢性乙型肝炎演變?yōu)楦斡不哪臧l(fā)生率可高達(dá)0.4%～14.2%[3]。在各種慢性肝損害所致的肝硬化中，肝纖維化是許多慢性肝病共同的病理過(guò)程，且為最終發(fā)展為肝硬化、肝癌的必經(jīng)階段[4]。在病毒性肝炎后肝硬化的臨床進(jìn)展中，肝炎病毒和肝組織纖維化是兩個(gè)關(guān)鍵因素。根據(jù)長(zhǎng)期臨床研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在抗病毒治療方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，而中醫(yī)藥在抗纖維化的研究上取得了一定的成果[7]，從而使中醫(yī)藥充分發(fā)揮抗纖維化與抗病毒的協(xié)同增效作用具有理論性。

厥陰病的病理機(jī)制乃為陰陽(yáng)氣不相順接所致，而陰陽(yáng)失調(diào)可謂是疾病發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在根據(jù)[8],是對(duì)人體各種功能和器質(zhì)性疾病的高度概括，其表現(xiàn)多樣、各有特點(diǎn)，較常見的有陰陽(yáng)偏盛偏衰、陰陽(yáng)互損等。筆者通過(guò)檢索發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期以來(lái)國(guó)內(nèi)對(duì)中醫(yī)藥抗纖維化的臨床研究多為通過(guò)中醫(yī)的臟腑辨證分型而施治，鮮少有通過(guò)六經(jīng)辨證論治肝病。特別是到了厥陰病之陰陽(yáng)氣不相順接的階段，大多數(shù)中藥仍注重于熱毒、瘀血、痰濁、濕熱，因此多應(yīng)用化瘀、解毒、涼血、清熱、通腑的方藥[9-11]。而此時(shí)病毒性肝炎發(fā)展到肝硬化階段，由于病毒自身對(duì)機(jī)體陽(yáng)氣的消耗，加上陰隨陽(yáng)出，此時(shí)機(jī)體已處于陰陽(yáng)失調(diào)的狀況，這與肝硬化患者多表現(xiàn)為不耐寒熱、脈沉細(xì)澀都是有關(guān)聯(lián)的。而厥陰風(fēng)木疏泄失常，木土失和所表現(xiàn)出的消化道癥狀，與肝硬化患者納差、乏力也是相符的。此外，肝不養(yǎng)血，血行不利，故肝硬化患者舌苔多為暗淡夾瘀斑?；谏鲜霰憩F(xiàn)及病因病機(jī)，筆者認(rèn)為從六經(jīng)辨證論治肝病，乙肝后肝硬化患者已處于三陰病之厥陰病變證叢生的階段。溫經(jīng)湯是仲景名方，臨床上多用于治療婦人之婦科疾患，頗見療效[12]，但鮮少用于治療肝病患者。而溫經(jīng)湯的辨證要點(diǎn)為瘀血內(nèi)阻且氣血不足，寒熱錯(cuò)雜，本虛標(biāo)實(shí)，這與厥陰病之陽(yáng)虛血瘀的辨證要點(diǎn)是吻合的?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，溫經(jīng)湯能有效改善血瘀證的血液流變學(xué)指標(biāo)，改善微循環(huán)[13]。此外溫經(jīng)湯具有雙向調(diào)節(jié)作用[14]，當(dāng)細(xì)胞功能發(fā)生障礙或功能低下時(shí)可激活細(xì)胞功能，反之當(dāng)細(xì)胞功能亢進(jìn)時(shí)，溫經(jīng)湯又可抑制細(xì)胞的功能，從而使機(jī)體健康，恢復(fù)平衡，即調(diào)和陰陽(yáng)使陰平而陽(yáng)秘?？v觀全方，方中吳茱萸與桂枝配伍，溫經(jīng)散寒，通利血脈，共為君藥；當(dāng)歸、白芍、阿膠、麥冬養(yǎng)血滋陰，補(bǔ)沖任之虛；川芎、丹皮活血祛瘀；人參、甘草、半夏、生姜益氣健脾和中。縱觀全方，既有桂枝湯調(diào)和陰陽(yáng)之意，又有四物湯養(yǎng)血以柔肝之效，故全方起到了平調(diào)陰陽(yáng)、血行瘀去的功效。

筆者及其所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期的臨床工作中，通過(guò)靈活運(yùn)用傷寒六經(jīng)辨證配合仲景經(jīng)方(溫經(jīng)湯)治療陽(yáng)虛血瘀為主證的乙肝后肝硬化患者，從臨床研究的患者治療前后的數(shù)據(jù)對(duì)比可以看出，取得了良好的療效。值得一提的是，在原有抗病毒基礎(chǔ)上加用溫經(jīng)湯進(jìn)行治療的治療組，盡管在針對(duì)抑制HBV-DNA方面無(wú)明顯的作用，但在改善患者肝功能、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度及患者臨床療效總有效率等方面效果較確切(P<0.05)。特別在抗肝纖維化方面，對(duì)照組患者治療前后比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組患者治療前后比較具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。這表明，運(yùn)用溫經(jīng)湯治療厥陰之陽(yáng)虛血瘀患者的臨床治療效果上是確切的，再次驗(yàn)證中醫(yī)藥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療基礎(chǔ)上所起的協(xié)同增效作用，特別是發(fā)揮抗纖維化的作用。然而，肝纖維化的形成過(guò)程中，一種細(xì)胞因子可激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又可被多種細(xì)胞因子激活，不同信號(hào)傳導(dǎo)通路之間相互交流、相互促進(jìn)，從而構(gòu)成一個(gè)極為復(fù)雜的信號(hào)交織網(wǎng)[15]，這也是近年來(lái)有些學(xué)者主張從肝臟的微環(huán)境進(jìn)行研究的原因所在?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)此多靶點(diǎn)調(diào)控的研究尚不明確，臨床上尚無(wú)十分有效的抗纖維化藥物或生物制劑，主要采取的還是針對(duì)原發(fā)病的抗病毒治療。溫經(jīng)湯能有效地改善肝硬化患者的肝功能、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度及肝纖維化，可能與其處于厥陰為病的基礎(chǔ)上通過(guò)調(diào)和陰陽(yáng)而達(dá)到改善患者肝臟微環(huán)境或阻斷肝星狀細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。這也是筆者及其團(tuán)隊(duì)下一步研究的關(guān)鍵點(diǎn)所在，通過(guò)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證從厥陰病論治肝病的臨床有效性及通過(guò)研究其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成的肝臟微環(huán)境來(lái)深入探討其分子作用機(jī)制所在。

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(本文編輯： 蒲曉田)

基金項(xiàng)目：柳州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃(2014J030414)

作者簡(jiǎn)介:周曉玲(1977- )，女，碩士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治肝病的研究。E-mail:zxl_lz@163.com

【中圖分類號(hào)】R259

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.07.034

(收稿日期：2015-08-27)