宣建偉楊 帆陳 文

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替比夫定優(yōu)化療法與恩替卡韋常規(guī)療法對慢性乙型肝炎患者的預(yù)算影響

宣建偉1楊 帆2陳 文3

【摘要】目的 從患者角度比較替比夫定（LdT）優(yōu)化療法與恩替卡韋（ETV）常規(guī)療法治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的用藥費用差異，為臨床探討有效且經(jīng)濟的治療方案提供循證支持。方法 建立一個5年的預(yù)算影響模型（Budget Impact Model，BIM）用于比較LdT優(yōu)化治療方案與ETV單藥常規(guī)治療方案的用藥費用。以來自中國多中心臨床試驗的治療應(yīng)答率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和耐藥率作為療效指標，按相關(guān)治療方案涉及的原研藥品各地平均中標價測算用藥費用，并對藥品價格進行敏感性分析，以測試模型結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果 根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)和中標均價，兩種治療方案5年的治療費用預(yù)算分別為71 269.27元和73 562.29元。結(jié)論 LdT優(yōu)化治療與ETV常規(guī)治療相比，療效相似且費用略低，為我國慢性乙型肝炎患者治療提供了更多的選擇。

【關(guān)鍵詞】替比夫定；恩替卡韋；優(yōu)化治療；慢性乙型肝炎；預(yù)算影響模型

全球范圍內(nèi)大約有 2.4億人感染乙型肝炎病毒（HBV）［1］，這些乙型肝炎病毒攜帶者每年大約發(fā)生65 000人死亡，原因多為乙型肝炎的并發(fā)癥，包括肝硬化和原發(fā)性肝癌（HCC）。我國慢性乙型肝炎感染患者約有 9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬人［2］，其不僅嚴重危害患者的身體健康，也給患者家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔［3-5］。

抗病毒治療中核苷（酸）類似物（NAs）因其易行性、有效性和安全性而在臨床上廣泛使用。其中恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）具有較高的基因耐藥屏障，被各大指南列為一線用藥［6］，但TDF由于其高額的日均治療費用尚未獲得廣泛應(yīng)用［7］。另一方面，指南推薦用藥替比夫定（LdT）具有高血清學轉(zhuǎn)換率、腎保護作用和妊娠安全性［8］。2007年，國際權(quán)威專家組提出“路線圖”概念，支持慢性乙型肝炎個體化治療方法［9］。我國開展世界首例慢乙型肝炎路線圖治療臨床研究（EFFORT-Ⅱ），引入LdT優(yōu)化治療方案，對24周獲得早期應(yīng)答者（HBV-DNA＜300 copies/ml）繼續(xù)單藥治療，未獲得早期應(yīng)答者（HBV-DNA＞300 copies/ml）加用阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合治療，從而提高臨床療效，并降低耐藥率［10］。

我國慢性乙型肝炎患者數(shù)量眾多，經(jīng)濟能力差異大。在當前提倡“精準醫(yī)療”的大背景下，如何合理利用醫(yī)療資源，提供有效且經(jīng)濟的個體化治療方案，對于完善疾病管理和降低患者及社會經(jīng)濟負擔具有重要意義。本研究旨在通過比較LdT優(yōu)化治療與ETV常規(guī)治療的費用差異評估不同治療方案的經(jīng)濟性，從而為臨床探討慢性乙型肝炎個性化治療提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 預(yù)算影響模型（BIM）構(gòu)建 根據(jù)臨床研究結(jié)果，LdT優(yōu)化治療組在治療 24周后經(jīng)評估達到HBV-DNA＜300 copies/ml的早期應(yīng)答患者繼續(xù)使用LdT單藥治療至104周，若期間出現(xiàn)耐藥則加用ADV聯(lián)合治療；24周HBV-DNA≥300 copies/ml的非早期應(yīng)答患者，則加用ADV聯(lián)合治療至104周。ETV常規(guī)組則采用 ETV單藥治療，出現(xiàn)耐藥時加用ADV進行聯(lián)合治療。根據(jù)2015版慢性乙型肝炎防治指南“NAs總療程至少4年，達到HBV-DNA低于檢測下限、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復常、乙型肝炎E抗原（HbeAg）血清學轉(zhuǎn)換后再鞏固治療至少3年可考慮停藥”的推薦意見［11］，假設(shè)兩種治療方案治療兩年后滿足停藥條件的患者繼續(xù)治療3年至第5年，其余患者則繼續(xù)當前治療至第5年。

1.2 專家咨詢 對臨床專家進行訪談，以論證模型結(jié)構(gòu)、假設(shè)的合理性及了解長期用藥療效的變化，最終確定的簡化BIM模型圖見圖1?；谀Ｐ?，利用Excel軟件進行模型編程和數(shù)據(jù)錄入，測算每例患者5年抗病毒用藥成本。

圖1　 簡化模型結(jié)構(gòu)圖

1.3 數(shù)據(jù)來源 模型所需要的數(shù)據(jù)主要包括兩種療法的效果數(shù)據(jù)和每種藥品的價格。LdT優(yōu)化治療組療效數(shù)據(jù)來源于國內(nèi)多中心臨床研究（NCT00962533）［10］。ETV常規(guī)治療組療效數(shù)據(jù)取自G.B.Yao（姚光弼）等［12］2010年發(fā)表的恩替卡韋治療慢性乙型肝炎HBeAg陽性患者的臨床研究數(shù)據(jù)。從發(fā)表的臨床研究中提取LdT治療24周早期應(yīng)答率（HBV-DNA低于下限比例）、104周兩種方案的HBeAg轉(zhuǎn)換率和耐藥率數(shù)據(jù)，并通過發(fā)表數(shù)據(jù)計算出 104周兩種療法繼續(xù)治療的患者比例納入模型（表1）。

表1　 兩種療法的臨床效果數(shù)據(jù)

LdT（NVS）、原研 ETV（BMS）和原研ADV （GSK）的價格數(shù)據(jù)，則來源于華招醫(yī)藥網(wǎng)發(fā)布的各地2014年藥品平均中標價［13］，各種藥品的單一、聯(lián)合使用的日均價格見表2。

表2　 兩種不同用藥方案的藥品價格（元）

2 結(jié)果

2.1 預(yù)算影響分析 BIM模型關(guān)于兩種不同療法治療慢性乙型肝炎患者的5年預(yù)算結(jié)果顯示，LdT優(yōu)化治療組略低。LdT優(yōu)化和ETV常規(guī)療法下每例患者5年的藥品費用預(yù)算分別為71 269.27元和73 562.29元，兩組差額為-2293.02元，顯示以LdT為基礎(chǔ)的優(yōu)化療法比ETV常規(guī)療法治療慢性乙型肝炎患者的成本略低（圖2）。

圖2　 兩種不同療法治療中國慢性乙型肝炎患者的5年成本預(yù)算

2.2 敏感性分析 根據(jù)本研究中各類藥品在國內(nèi)可能降價的現(xiàn)實，將三種藥品均降價5%后進行單因素敏感性分析。在三種藥品均降價5%后，運用LdT優(yōu)化治療和ETV常規(guī)療法治療的慢性乙型肝炎患者5年的藥品費用預(yù)算分別為67 705.81元和69 904.60元，兩組差額為-2198.79元，替比夫定優(yōu)化療法仍然具有成本優(yōu)勢。由于LdT優(yōu)化療法是在單藥基礎(chǔ)上增加了與ADV的聯(lián)合治療，因此ADV價格對優(yōu)化治療藥品費用影響較大。假設(shè)原研ADV降價約30%，則兩種療法的5年預(yù)算分別為63 681.52元和73 562.29元，兩組差額為-9880.77元，此時優(yōu)化療法對慢性乙型肝炎患者的效益更大。

3 討論

替比夫定可快速有效地抑制HBV復制并具有高血清學轉(zhuǎn)換率，ADV與其他抗病毒藥物無交叉耐藥位點，與LdT聯(lián)用可達到優(yōu)勢互補，且有良好的安全性，并能大幅降低耐藥率［14］。LdT優(yōu)化治療在單藥治療24周時對患者HBV-DNA水平進行評估，根據(jù)患者早期應(yīng)答表現(xiàn)決定后續(xù)針對性治療方案。結(jié)果顯示，LdT優(yōu)化療法所有患者總的HBeAg轉(zhuǎn)換率和耐藥率分別為23.7%、2.7%［10］，而ETV組分別為21.0%和1.4%［12］，因此LdT優(yōu)化治療方案與ETV常規(guī)單藥治療整體療效接近。

預(yù)算影響模型分析結(jié)果顯示，LdT優(yōu)化治療與ETV單用相比藥品成本略低，每患者年均可節(jié)省藥品支出 459元，在一定程度上能減輕以自付為主的慢乙型肝炎患者的用藥負擔?？紤]到我國龐大的慢乙型肝炎人群數(shù)量，LdT優(yōu)化治療也能從整體上節(jié)約社會的醫(yī)療資源消耗。敏感性分析結(jié)果顯示，隨著藥品價格的下降，LdT優(yōu)化療法的成本優(yōu)勢較為穩(wěn)定。

本研究也存在一定的局限性：①研究只測算了治療慢性乙型肝炎藥品費用的預(yù)算影響，沒有對整體醫(yī)療費用進行分析。②由于缺乏LdT優(yōu)化治療與ETV常規(guī)單藥治療頭對頭的臨床研究數(shù)據(jù)，難以對兩種療法的臨床療效進行直接比較。另一方面由于G.B.Yao（姚光弼）等［12］研究報道的是第96周ETV治療慢性陽性乙型肝炎患者的療效水平，而本研究模型代入的是104周數(shù)據(jù)。使用96周臨床療效數(shù)據(jù)納入模型可能會一定程度低估了ETV常規(guī)治療組的臨床療效。然而，納入模型的兩項臨床研究都是針對中國人群的多中心三期臨床試驗，且患者納入標準和基線條件較為一致，是目前可獲得較為權(quán)威且具有可比性的數(shù)據(jù)來源。③目前尚未有兩種療法的5年臨床效果權(quán)威數(shù)據(jù)報道，因此模型在基于專家意見的基礎(chǔ)上假設(shè)兩種療法 3～5年后續(xù)治療療效與第2年保持一致。此外，盡管ETV和ADV在我國有大量的仿制藥品，價格差異巨大，但考慮到我國藥品一致性評價尚未普及，不同廠家品種的質(zhì)量與療效難以確定，因此研究中僅納入原研藥品的療效和價格數(shù)據(jù)。

專家估計我國每例慢性乙型肝炎患者年均直接費用為21 824元，其中直接醫(yī)療費用占94.5%，占人均年收入的175.13%、家庭收入的102.18%［15］。由于目前醫(yī)療保險門診統(tǒng)籌尚未普及，長期門診抗病毒用藥治療成為慢乙型肝炎患者經(jīng)濟負擔的主要來源［16］。本研究從患者角度出發(fā)，評估單一患者采用兩種口服核苷（酸）類似物（Nas）治療方案的5年療效和費用差異，發(fā)現(xiàn)LdT優(yōu)化治療與ETV常規(guī)治療相比，療效相似且費用略低，為臨床上基于患者疾病和經(jīng)濟情況制訂精準化、個體化治療方案提供更多選擇。

參考文獻

［1］ WHO.Hepatitis B.Available from：URL：http：//www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs204/en/［EB/OL］.WHO，2015.

［2］ Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China［J］.Chin Med J（Engl），2009，122（1）：3-4.

［3］ Zhang H，Chao J，Zhu L，et al.Direct economic burden and influencing factors in patients with hepatitis B virus related diseases in Jiangsu，China［J］.Asia Pac J Public Health，2015，27（2 Suppl）：41-48.

［4］ 馬起山，鄒宇華，張順祥，等.廣州市乙型肝炎相關(guān)疾病直接經(jīng)濟負擔及其影響因素分析［J］.中國預(yù)防醫(yī)學雜志，2011，22（5）：383-386.

［5］ 喬富宇，吳明.北京市西城區(qū)乙肝病毒感染相關(guān)疾病直接經(jīng)濟負擔研究［J］.首都公共衛(wèi)生，2011，5（6）：247-251.

［6］ 亞太肝病學會慢性乙型肝炎治療共識工作組.亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識（2012最新版）［J］.臨床肝膽病雜志，2012，28（8）：6-7.

［7］ Dienstag JL.Benefits and risks of nucleoside analog therapy for hepatitis B［J］.Hepatology，2009，49（5 Suppl）：112-121.

［8］ 梁月蘭，黃春新.治療慢性乙肝新藥—— 素比伏（替比夫定片）［J］.中南藥學，2007，5（3）：285-287.

［9］ Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS，et al.Report of an international workshop： roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（8）：890-897.

［10］ Jian Sun，Qing Xie，Deming Tan，et al.The 104-Week Efficacy and Safety of Telbivudine-Based Optimization Strategy in Chronic Hepatitis B Patients： A Randomized，Controlled Study［J］.HEPATOLOGY，2014，59（4）：1283-1292.

［11］ 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）［S］.北京，2015.

［12］ G.B.Yao，H.Ren，D.Z.Xu，et al.Virological，serological and biochemical outcomes through 3 years of entecavir treatment in nucleoside-naive Chinese chronic hepatitis B patients［J］.Journal of Viral Hepatitis，2010，17（Suppl.1）：51-58.

［13］ http：//news.emed.cc/DataCenter/DataCenterHome.aspx［EB/OL］.華招醫(yī)藥網(wǎng).

［14］ 姚娜，汪春，付于卓，等.替比夫定單用及其聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的臨床觀察［J］.中華肝臟病雜志，2015，23（4）：250-253.

［15］ 楊思嘉，董紅軍.慢性乙型病毒性肝炎及其相關(guān)疾病直接經(jīng)濟負擔研究［J］.浙江預(yù)防醫(yī)學，2015，27（1）：1-5.

［16］ 何煥榮.慢性乙肝患者的醫(yī)療困境與醫(yī)療保險中的慢性病管理［D］.北京：清華大學，2006.

1中山大學藥學院醫(yī)藥經(jīng)濟研究所，廣東廣州 510275

2上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司，上海 200030

3復旦大學藥物經(jīng)濟研究與評價中心，上海 200000

【中圖分類號】R512.6+2；R956

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.003

通信作者：陳文，E-mail：wenchen@fudan.edu.cn

Budget Impact of Telbivudine Optimizing Treatment Versus. Entecavir Therapy in the Management of Chronic Hepatitis B Patients in China

Xuan Jianwei Yang Fan Chen Wen

【Abstract】Objective To provide evidence-based support for effective and economic clinical decisions on chronic hepatitis B treatment of HBeAg positive patients by comparing the 5-year budget impact of Telbivudine-based （LdT）optimization therapy with Entecavir （ETV） monotherapy from the payer's perspective.Methods A budget impact model was developed to predict the 5-year budget of two different therapies.Efficacy indicators included treatment response，HBeAg seroconversion and drug resistance rates reported from multi-center clinical trial of Chinese population.Drug expenses were calculated using average bidding prices of original drugs in different places. Sensitivity analysis was carried out on drug prices to test the stability of the model.Results The 5-year treatment costs of Telbivudine-based optimization therapy and entecavir monotherapy was RMB 71，269.27 and RMB 73，562.29， respectively.ConclusionsCompared with ETV monotherapy，Telbivudine-based optimization treatment is a relatively cheaper alternative with comparable clinical efficacy for CHB patients in china.

【Key words】Telbivudine；Entecavir；Optimization therapy；Chronic hepatitis B；Budget impact model