周 萍，劉秀紅，杜亞軍，韓曉霞，但國梅

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·論著·

維拉帕米治療射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭患者的近期療效及安全性研究

周 萍，劉秀紅，杜亞軍，韓曉霞，但國梅

441200湖北省棗陽市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】目的探討維拉帕米治療射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭(HFNEF)患者的近期療效及安全性。方法選取2013年1月—2015年1月棗陽市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的HFNEF患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組，每組48例。對照組患者給予常規(guī)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)聯(lián)合利尿劑治療，試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上給予維拉帕米；兩組患者均治療30周。比較兩組患者臨床療效，治療前及治療后10、30周6分鐘步行距離、血漿腦鈉肽(BNP)水平、心臟超聲檢查指標(biāo)，不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前，兩組患者6分鐘步行距離、血漿BNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后10、30周，試驗組患者6分鐘步行距離均長于對照組，血漿BNP水平均低于對照組(P<0.05)。治療前、治療后10周，兩組患者左心室舒張早期左房室瓣血流峰值(Emax)、左心室舒張晚期左房室瓣血流峰值(Amax)、E/A比值及左心室等容舒張時間(IVRT)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后30周，試驗組患者Emax、E/A高于對照組，Amax低于對照組，IVRT短于對照組(P<0.05)。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論維拉帕米治療HFNEF的近期療效確切，可有效改善患者心功能，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；維拉帕米；治療結(jié)果；安全性

周萍，劉秀紅，杜亞軍，等.維拉帕米治療射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭患者的近期療效及安全性研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：20-23.[www.syxnf.net]

ZHOU P，LIU X H，DU Y J，et al.Short-term curative effect and safety of verapamil on heart failure with normal ejection fraction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(7)：20-23.

臨床上將具有明顯心力衰竭癥狀而左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正?；騆VEF≥45%稱為射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭(HFNEF)。流行病學(xué)資料顯示，HFNEF患者占所有心力衰竭患者的30%～70%[1]；國內(nèi)文獻(xiàn)報道顯示，HFNEF患者占全部心力衰竭住院患者的34%[2]。近年來隨著我國人口老齡化進(jìn)程加劇，心力衰竭發(fā)病率逐年上升。維拉帕米是一種罌粟堿衍生物，為鈣離子通道阻滯劑，在1962年被用作冠狀動脈擴(kuò)張劑，其在高血壓、心絞痛、腦血管病、心律失常等心血管疾病方面具有較好的療效。本研究旨在探討維拉帕米治療HFNEF的近期療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月—2015年1月棗陽市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的HFNEF患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HFNEF診治中國專家共識中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期女性；過敏體質(zhì)及有藥物過敏史者；心動過緩、重度心力衰竭、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯患者；合并肝腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；智力及精神障礙，無法配合本研究患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和試驗組，各48例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2治療方法要求患者均在研究開始前服用鈣拮抗劑并進(jìn)行至少5個t1/2的洗脫期。對照組患者給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)聯(lián)合利尿劑治療，試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上口服鹽酸維拉帕米片〔諾德藥業(yè)(江蘇)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32020150，規(guī)格：40 mg×30 s〕，80～120 mg/次，3次/d，服藥后8 h根據(jù)療效與安全評估適當(dāng)調(diào)整劑量，總劑量不超過480 mg/d。兩組患者均治療30周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照NYHA分級，顯效：心功能達(dá)到Ⅰ級或心功能進(jìn)步2級；進(jìn)步：心功能進(jìn)步1級以上但不足Ⅱ級；無效：心功能進(jìn)步不足1級；惡化：心功能惡化1級及以上[3]。

1.3.26分鐘步行距離分別于治療前、治療后10、30周測量并比較兩組患者的6分鐘步行距離。6分鐘步行距離試驗要求患者在通風(fēng)良好、安靜整潔、溫度適宜、平直無障礙的走廊盡可能地行走。取4次步行距離的平均值。

1.3.3血漿腦鈉肽(BNP)水平分別于治療前、治療后10、30周應(yīng)用乙二胺四醋酸鈉(EDTA)試管收集患者清晨空腹肘靜脈全血標(biāo)本2 ml，應(yīng)用全自動免疫分析儀測定血漿BNP水平，并采用美國雅培專用BNP檢測試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.4心臟超聲檢查指標(biāo)分別于治療前、治療后10、30周應(yīng)用美國惠普5500型超聲診斷儀，由專人測量并記錄兩組患者的左心室舒張早期左房室瓣血流峰值(Emax)、左心室舒張晚期左房室瓣血流峰值(Amax)以及兩者比值(E/A比值)、左心室等容舒張時間(IVRT)。

1.3.5不良反應(yīng)觀察并記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=5.761，P=0.013，見表2)。

表2　兩組患者臨床療效比較(例)

2.2兩組患者治療前后6分鐘步行距離比較治療前，兩組患者6分鐘步行距離比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后10、30周，試驗組患者6分鐘步行距離長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table 3Comparison of 6-minute walking distance between two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后10周治療后30周對照組48278±84300±68a330±52a試驗組48277±77319±74a367±60at值0.0374.8719.221P值>0.05<0.05<0.05

注：與治療前比較，aP<0.05

2.3兩組患者治療前后血漿BNP水平比較治療前，兩組患者血漿BNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后10、30周，試驗組患者血漿BNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

Table 4Comparison of plasma BNP level between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后10周治療后30周對照組48168±80148±74a124±75a試驗組48167±79131±63a99±61at值0.4423.98113.026P值>0.05<0.05<0.05

注：與治療前比較，aP<0.05

2.4兩組患者治療前后心臟超聲檢查指標(biāo)比較治療前、治療后10周，兩組患者Emax、Amax、E/A比值及IVRT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療30周后，試驗組患者Emax、E/A比值高于對照組，Amax低于對照組，IVRT短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa；LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

表5　兩組患者治療前后心臟超聲檢查指標(biāo)比較±s)

注：Emax=左心室舒張早期左房室瓣血流峰值；Amax=左心室舒張晚期左房室瓣血流峰值；IVRT=左心室等容舒張時間

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況試驗組患者出現(xiàn)輕微頭暈1例，對照組患者出現(xiàn)輕微頭暈2例，對癥治療后均緩解。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3　討論

HFNEF是因心室順應(yīng)性下降導(dǎo)致左心室舒張末期壓力增高而引發(fā)的心力衰竭，其代表收縮功能的射血分?jǐn)?shù)正常，與既往提出的舒張性心力衰竭是否等同尚存在爭議。研究表明，近年來射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭發(fā)病率逐漸降低，而HFNEF發(fā)病率卻逐漸上升[4-5]，且好發(fā)于老年人、女性與肥胖者，同時常合并高血壓或心房顫動。目前，HFNEF的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，一般認(rèn)為該病的發(fā)生可能與肌鈣網(wǎng)對鈣的攝取障礙有關(guān)。心肌缺血缺氧時存在β1-AR-環(huán)磷酸腺苷缺乏、鈣調(diào)素不足或酸中毒[6-7]，因此鈣泵活性降低、能量供應(yīng)不足均會導(dǎo)致鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，肌質(zhì)中鈣離子不能轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致心臟主動舒張功能異常[8-9]。

維拉帕米作為一種L型鈣離子通道阻滯劑，可抑制鈣離子內(nèi)流、降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減輕心臟舒張期細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷[10-11]，加速舒張期鈣離子復(fù)位，改善心臟主動舒張功能。HFNEF患者中合并高血壓者較多，外周血管阻力增加及繼發(fā)心肌細(xì)胞增生、肥大，導(dǎo)致心室向心性肥厚，室壁硬度增加，導(dǎo)致左心室順應(yīng)性下降，產(chǎn)生左心室舒張功能異常。既往研究認(rèn)為，維拉帕米還可通過擴(kuò)張外周血管，減輕左心室后負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)特發(fā)性肥厚性心肌病與高血壓引起的心肌肥厚，改善心肌僵硬度[12-13]。同時維拉帕米還可通過擴(kuò)張冠狀動脈而改善心肌缺血狀態(tài)，恢復(fù)心肌細(xì)胞對鈣離子的良性轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)心肌去收縮活動[14-15]。

ACEI聯(lián)合利尿劑是治療心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[16]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組；治療后10、30周，試驗組患者6分鐘步行距離均長于對照組。6分鐘步行距離試驗簡便、重復(fù)性好、安全性高，適用于評估心力衰竭患者心功能，需要注意的是，在場醫(yī)護(hù)人員應(yīng)具備心肺復(fù)蘇能力。血漿BNP水平是預(yù)測左心室舒張功能不全的敏感指標(biāo)之一，其可作為評價心力衰竭病情與預(yù)后的指標(biāo)，隨著心功能分級的升高而升高，本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前血漿BNP水平無明顯差異；治療10、30周后，試驗組患者血漿BNP水平均明顯低于對照組。心臟超聲檢查指標(biāo)可反映心臟舒張功能，兩組患者治療前、治療10后周Emax、Amax、E/A比值及IVRT比較無明顯差異；治療后30周，試驗組患者Emax、E/A比值高于對照組，Amax低于對照組，IVRT短于試驗組，且治療過程中兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示維拉帕米治療HFNEF患者的安全性較高。但由于時間及條件有限，本研究只選取了6分鐘步行距離、血漿BNP水平與心臟超聲檢查指標(biāo)作為病情進(jìn)展的觀察指標(biāo)，研究結(jié)論存在一定局限性，后續(xù)將對維拉帕米的遠(yuǎn)期療效及安全性進(jìn)行更為全面深入的研究。

綜上所述，維拉帕米治療HFNEF的近期療效確切，可有效改善患者心功能，且安全性較高。

作者貢獻(xiàn)：周萍進(jìn)行實驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文對文章負(fù)責(zé)；杜亞軍、韓曉霞、但國梅進(jìn)行實驗實施、評估、資料收集；劉秀紅進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李越娜)

通信作者：周萍，441200湖北省棗陽市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：445082792@qq.com

【中圖分類號】R 541.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.006

(收稿日期：2016-03-24；修回日期：2016-07-11)

Short-term Curative Effect and Safety of Verapamil on Heart Failure with Normal Ejection Fraction

ZHOUPing，LIUXiu-hong，DUYa-jun，HANXiao-xia，DANGuo-mei.

DepartmentofCardiology，theFirstPeople′sHospitalofZaoyang，Zaoyang441200，ChinaCorrespondingauthor：ZHOUPing，DepartmentofCardiology，theFirstPeople′sHospitalofZaoyang，Zaoyang441200，China；E-mail：445082792@qq.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the short-term curative effect and safety of verapamil on heart failure with normal ejection fraction.MethodsFrom January 2013 to January 2015，a total of 96 heart failure patients with normal ejection fraction were selected in the Department of Cardiology，the First People′s Hospital of Zaoyang，and they were divided into control group and experiment group according to random number table，each of 48 cases.Patients of control group received ACEI combined with diuretic，while patients of experiment group received extra verapamil based on that of control group；both groups continuously treated for 30 days.Clinical effect，6-minute walk-distance，plasma BNP level and cardiac ultrasound examination results before treatment，after 10 weeks and 30 weeks of treatment，incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe clinical effect of experiment group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of 6-minute walk distance or plasma BNP level was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after 10 weeks and 30 weeks of treatment，6-minute walk distance of experiment group was statistically significantly longer than that of control group，respectively，while plasma BNP of experiment group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of Emax，Amax，E/A ratio or IVRT was found between the two groups before treatment or after 10 weeks of treatment(P>0.05)；after 30 weeks of treatment，Emax and E/A ratio of experiment group were statistically significantly higher than those of control group，Amax of experiment group was statistically significantly lower than that of control group，while IVRT of experiment group was statistically significantly shorter than that of control group(P<0.05).No one of the two groups occurred any serious adverse reactions during the treatment.ConclusionVerapamil has certain short-term curative effect in treating heart failure with normal ejection fraction，can effectively improve the cardiac function，and is relatively safe.

【Key words】Heart failure;Verapamil；Treatment outcome；Safety