戴喜明，高青豹，胡清甫

(海南省三亞市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科　572000)

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·經(jīng)驗交流·

醒腦靜注射液聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療膿毒性休克48例臨床分析

戴喜明，高青豹，胡清甫

(海南省三亞市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科572000)

目的觀察醒腦靜注射液聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療膿毒性休克毒熱內(nèi)盛證的療效，以及對血清腫瘤壞死因子(TNF-α)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平的影響。方法選擇符合條件病例共96例，參照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組和醒腦靜組，兩組均48例。除了基礎(chǔ)對癥治療，常規(guī)治療組給予床旁高流量持續(xù)血液凈化(CBP)治療；醒腦靜組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上給予醒腦靜注射液治療，兩組患者均連續(xù)治療1周。比較兩組的中醫(yī)主要癥狀評分、急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)和Marshall評分；檢測兩組血清TNF-α和NSE水平檢測。結(jié)果醒腦靜組治療后中醫(yī)主要癥狀評分高熱、煩躁、神昏、惡心嘔吐評分均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.01)；醒腦靜組腦電圖療效總有效率為83.33%，常規(guī)治療組為60.42%，醒腦靜組明顯高于常規(guī)治療組(P<0.05)；治療后3 d和1周，醒腦靜組APACHEⅡ和Marshall評分均顯著低于同期常規(guī)治療組(P<0.01)；治療后，醒腦靜組TNF-α和NSE水平均顯著低于常規(guī)治療組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論在西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療上，醒腦靜注射液聯(lián)合床旁高流量CBP治療膿毒性休克毒熱內(nèi)盛證可明顯改善患者臨床癥狀，抑制患者血清TNF-α和NSE水平可能與上述治療效果密切相關(guān)。

膿毒癥；凈化；血液濾過；醒腦靜注射液；持續(xù)血液凈化；膿毒性休克；毒熱內(nèi)盛證

膿毒性休克為嚴(yán)重膿毒癥的特殊類型，其病情兇險，具有較高的病死率。調(diào)查顯示，膿毒性休克目前的總病死率高達(dá)30%～60%[1]。伴隨我國人口老齡化日趨，以及新耐藥細(xì)菌產(chǎn)生，膿毒性休克仍在逐年上升[1]。近年，膿毒性休克的早期診斷、發(fā)生機(jī)制及防治措施已取得較大進(jìn)展，但其病死率仍居高不下[2]。西醫(yī)臨床常采取廣譜抗生素等療法，取得一定療效，但病死率未見明顯降低，同時因濫用抗生素常產(chǎn)生負(fù)面影響[2]。中醫(yī)藥對膿毒性休克的治療效果已獲得國內(nèi)外較為一致肯定[3-4]。本研究依據(jù)膿毒性休克毒熱內(nèi)盛證的病機(jī)特點，采取醒腦靜注射液聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療，收效明顯。醒腦靜注射液功用清熱瀉火、涼血解毒、開竅醒腦。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)血液凈化治療膿毒性休克已顯示較好臨床療效[5]。本研究將醒腦靜注射液結(jié)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療膿毒性休克毒熱內(nèi)盛證，旨在觀察其臨床療效及對血清腫瘤壞死因子(TNF-α)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平的影響，探討本治療作用的可能機(jī)制。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇本院ICU病房2013年5月至2015年1月收治膿毒性休克患者100例，經(jīng)中醫(yī)辨證為毒熱內(nèi)盛證，所有患者參照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組和醒腦靜組，兩組均50例。療程期間，常規(guī)治療組脫落2例(1例自行退出，1例不配合用藥)，醒腦靜組脫落2例(1例中途出現(xiàn)其他并發(fā)癥，1例資料遺失)，兩組最后實際完成研究病例各48例。常規(guī)治療組男27例，女21例；年齡25～59歲，平均(44.78±5.23)歲；重癥肺炎19例，急性梗阻壞死性膽管炎3例，急性重癥胰腺炎10例，彌漫性腹膜炎8例，嚴(yán)重?zé)齻?例,中樞神經(jīng)嚴(yán)重感染5例；急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)：26.27～29.91分，平均(28.33±4.17)分。醒腦靜組男26例，女22例；年齡27～60歲，平均(45.16±5.58)歲；重癥肺炎18例，急性梗阻壞死性膽管炎4例，急性重癥胰腺炎9例，彌漫性腹膜炎7例，嚴(yán)重?zé)齻?例,中樞神經(jīng)嚴(yán)重感染6例；APACHEⅡ評分：26.12～29.85分，平均(28.02±4.06)分。兩組患者在性別、年齡、病情及APACHEⅡ評分基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)者；符合中醫(yī)毒熱內(nèi)盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡25～60歲；APACHEⅡ≥12 分及Marshall>5分者；近期未采用中藥治療者；患者自愿加入本治療方案，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤等不可逆臨終狀態(tài)患者；慢性心、肺、肝、腎、凝血障礙等系統(tǒng)疾病者；精神病者；妊娠期女性；存在腦死亡、自身免疫性疾病等嚴(yán)重疾病者；對本治療方案過敏者。

1.2方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[6]。膿毒性休克是膿毒癥合并其引起的器官功能障礙和(或)組織灌注不足，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：乳酸大于正常值；膿毒癥所致低血壓；非肺炎所致的急性肺損傷且氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)<250 mm Hg；血肌酐大于176.8 μmoL/L(2.0 mg/dL)；即使給予足夠的液體復(fù)蘇，尿量仍小于0.5 mL·kg-1·h-1至少2 h；膽紅素大于34.2 μmoL/L(2.0 mg/dL)；肺炎所致急性肺損傷且PaO2/FiO2<200 mm Hg；凝血障礙(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值大于1.5)；血小板(PLT)<100 000 μL。毒熱內(nèi)盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點及說明(草案)》[7]制定標(biāo)準(zhǔn)。主要癥狀：高熱持續(xù)不退，煩躁，神昏，惡心嘔吐，舌質(zhì)紅絳，脈數(shù)。

1.2.2治療方法基礎(chǔ)治療：參照《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[6]給予基礎(chǔ)對癥治療，包括抗感染、補(bǔ)液、控制血糖、抗休克、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、呼吸機(jī)輔助，以及糖皮質(zhì)激素等治療，合并器官衰竭者給予對應(yīng)支持治療。常規(guī)治療組：給予床旁高流量持續(xù)血液凈化(CBP)治療1周，具體方法為經(jīng)股靜脈插管留置單針雙腔導(dǎo)管，以床邊血液濾過機(jī)、M100型血液濾器行CBP，選擇連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式，置換液均采用本院常規(guī)配方，根據(jù)生化指標(biāo)和血氣分析適當(dāng)調(diào)整，采用低分子肝素抗凝；置換液流量2 000～3 000 mL/h，血流量150～200 mL/min。醒腦靜組：在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上給予醒腦靜注射液(河南天地藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41020664)，每次10 mL，用5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，1次/天，連續(xù)干預(yù)1周。

1.2.3觀察指標(biāo)(1)兩組的中醫(yī)主要癥狀評分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，評價指標(biāo)包括：高熱，煩躁，神昏，惡心嘔吐；每個指標(biāo)按癥狀分級記分為無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)和重度(4分)，得分越高，表明癥狀越差。(2)兩組APACHEⅡ評分[8]。評價指標(biāo)：年齡、格拉斯評分、嚴(yán)重器官系統(tǒng)功能不全或免疫損害和生理指標(biāo)4個方面，得分越高，提示預(yù)后癥狀越差。(3)兩組Marshall評分。評價指標(biāo)包括呼吸系統(tǒng)(PaO2/FiO2)、肝功能(血膽紅素)、腎功能(血肌酐)、凝血系統(tǒng)(PLT計數(shù))、心功能(心率×中心靜脈壓/平均動脈壓)，以及神經(jīng)系統(tǒng)(格拉斯評分)6個方面，每個方面按嚴(yán)重程度分為5個等級，得分依次為：0～4 分。最高可得24分，分?jǐn)?shù)越高，提示癥狀越差。(4)兩組血清TNF-α和NSE水平檢測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測，TNF-α試劑盒由上海冠東生物科技有限公司提供，批號BMH051；NSE試劑盒由上海樊克生物科技有限公司提供，批號FK-F12084。

1.2.4療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)腦電圖(EEG)療效制定評價標(biāo)準(zhǔn)，EEG的分級標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)采用Young 等制定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：EEG分級改善大于或等于2級；有效：EEG分級改善1級；無效：EEG分級無改善；惡化：EEG分級降級大于或等于1級。總有效率=顯效率+有效率。

2　結(jié)　　果

2.1兩組的中醫(yī)主要癥狀評分比較兩組患者治療后各主要癥狀(高熱、煩躁、神昏、惡心嘔吐)評分比治療前均明顯下降(P<0.01)；醒腦靜組癥狀評分均顯著低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1　　兩組中醫(yī)主要癥狀評分比較±s，分)

a：P<0.01,與本組治療前比較；b:P<0.01，與常規(guī)治療組治療后比較。

2.2兩組EEG療效比較醒腦靜組EEG療效總有效率為83.33%，常規(guī)治療組為60.42%，醒腦靜組明顯高于常規(guī)治療組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.153，P<0.05)，見表2。

表2　　兩組EEG療效比較

2.3兩組APACHEⅡ和Marshall評分比較醒腦靜組治療后3 d，APACHEⅡ和Marshall評分明顯降低(P<0.01)；兩組治療后1周，APACHEⅡ和Marshall評分比治療前明顯下降(P<0.01)；治療后3 d和1周，醒腦靜組APACHEⅡ和Marshall評分均顯著低于同期常規(guī)治療組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3　　兩組APACHEⅡ和Marshall評分比較

a：P<0.01,與本組治療前比較；b:P<0.01，與同時間常規(guī)治療組比較。

2.4兩組血清TNF-α和NSE水平比較兩組治療后血清TNF-α和NSE水平比治療前均顯著下降(P<0.01)；治療后，醒腦靜組TNF-α和NSE水平均顯著低于常規(guī)治療組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4　　兩組治療前后血清TNF-α和NSE水平比較

a：P<0.01,與本組治療前比較；b:P<0.01，與常規(guī)治療組治療后比較。

3　討　　論

膿毒性休克由系列炎性因子、細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞衍生介質(zhì)，以及氧自由基等參與的生理-病理反應(yīng)過程，如不及時處理可引起炎性反應(yīng)瀑布，是膿毒性休克病情發(fā)生、發(fā)展、加重或惡化的病理基礎(chǔ)。因此，及時有效控制炎性反應(yīng)的過度發(fā)展是該病治療的關(guān)鍵步驟[9]。持續(xù)血液凈化療法是作為一項新技術(shù)，具有滲透壓變化小、血流動力學(xué)穩(wěn)定等特點，能夠有效清除炎癥遞質(zhì)、細(xì)胞因子等，穩(wěn)定水電解質(zhì)、酸堿平衡，改善組織微循環(huán)等[5]。膿毒性休克在中醫(yī)學(xué)歸屬于“外感熱病”范疇，分屬于“脫證”，“暴喘”，“神昏”，“臟竭癥”等范疇，認(rèn)為機(jī)體正氣不足，臟腑功能失常，加上創(chuàng)傷、外感邪毒，以及手術(shù)等誘導(dǎo)外邪侵入，入里郁而化熱，耗傷正氣和陰津；“邪盛謂之毒”，正氣虧虛，毒邪內(nèi)陷，經(jīng)脈氣血運行失暢，引起毒熱、痰瘀內(nèi)阻，從而損傷各臟器，誘發(fā)該病。近年，依據(jù)膿毒癥病程中腸道功能的認(rèn)識及“肺與大腸相表里”的中醫(yī)理論，采用“四證四法”對膿毒癥進(jìn)行辨證分析，即毒熱證-清熱解毒法、腑氣不通證-通里攻下法、血瘀證-活血化瘀法、急性虛證-扶正固本法[10]。其中毒熱內(nèi)盛證為該病初期常見證型之一，故治療當(dāng)以清熱解毒為治則。

醒腦靜注射液為《溫病條辨》卷一古方安宮牛黃丸減味改制成的靜脈注射藥，由麝香、梔子、郁金、冰片組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液具有退熱、清除氧自由基和炎性因子的作用，不僅適用于高熱、抽搐、昏迷患者，也適用于神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)以外的多種疾病，且安全范圍大[11]。本研究首次將醒腦靜注射液聯(lián)合持續(xù)血液凈化干預(yù)膿毒性休克，結(jié)果顯示醒腦靜組患者EEG療效總有效率為83.33%，常規(guī)治療組為60.42%，治療組明顯高于常規(guī)治療組。中醫(yī)藥對疾病的干預(yù)療效主要體現(xiàn)在患者的證候改善方面，因此本研究對治療前后兩組中醫(yī)癥狀進(jìn)行評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)醒腦靜組患者的中醫(yī)癥狀(高熱、煩躁、神昏、惡心嘔吐)評分均顯著低于常規(guī)治療組。APHCHEⅡ和Marshall均是臨床評價膿毒性休克預(yù)后的重要指標(biāo)，將Marshall評分和APHCHEⅡ評分聯(lián)合應(yīng)用于危重病的評價優(yōu)于兩種評分系統(tǒng)單獨應(yīng)用[4]。本研究結(jié)果顯示治療后3 d和1周，醒腦靜組APACHEⅡ和Marshall評分均顯著低于同期常規(guī)治療組，表明醒腦靜和持續(xù)血液凈化聯(lián)合應(yīng)用可及時和有效改善患者的病情危重和預(yù)后。本研究首次從中醫(yī)證候改善、西醫(yī)臨床量表評分和EEG療效評判3個方面驗證了醒腦靜注射液聯(lián)合持續(xù)血液凈化對膿毒性休克的干預(yù)效果，結(jié)果表明醒腦靜注射液和持續(xù)血液凈化聯(lián)合應(yīng)用較單純持續(xù)血液凈化療效更佳。

血清NSE大量分布于腦神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞質(zhì)中，神經(jīng)元被損傷后，NSE被釋放入腦脊液或通過血腦屏障進(jìn)入外周血，故NSE作為評估神經(jīng)元損傷的特異性標(biāo)志物，目前被應(yīng)用于各種腦損傷預(yù)后評估[12]。在膿毒癥或膿毒性休克患者病程中，外周血NSE水平可反映的腦功能損傷嚴(yán)重程度，也可視為判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及預(yù)后的重要指標(biāo)[13]。本次結(jié)果發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療可明顯下調(diào)患者血清NSE水平。因此，進(jìn)一步提示醒腦靜注射液和床旁高流量持續(xù)血液凈化聯(lián)合應(yīng)用，對膿毒性休克患者發(fā)揮了更好的腦保護(hù)作用。

嚴(yán)重膿毒癥常誘發(fā)嚴(yán)重炎性反應(yīng)，炎性因子的過量表達(dá)最終導(dǎo)致膿毒性休克。TNF-α是膿毒性病情發(fā)展的關(guān)鍵炎性因子，能夠?qū)⑼庵苎仔孕盘栞斪⒋竽X，誘發(fā)腦部炎性因子或細(xì)胞因子，此外TNF-α可損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血腦屏障通透性，誘導(dǎo)外周血液中內(nèi)毒素和炎性因子等侵入腦內(nèi)，加重腦部炎性反應(yīng)[14]。本次結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上醒腦靜注射液聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療可明顯下調(diào)患者血清TNF-α水平。以往研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液具有退熱、清除氧自由基和炎性因子的作用[10]，而上述作用對調(diào)控膿毒性休克患者機(jī)體的炎性反應(yīng)，及時、強(qiáng)效地阻斷炎癥惡性循環(huán)，發(fā)揮了極為關(guān)鍵作用；因此，醒腦靜注射液聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療在促進(jìn)膿毒性休克病癥恢復(fù)過程中，抑制血清TNF-α表達(dá)可能與其清熱瀉火、涼血解毒的功效密切相關(guān)。

綜上所述，醒腦靜注射液聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療膿毒性休克毒熱內(nèi)盛證可顯著改善患者臨床癥狀，降低APACHEⅡ和Marshall評分，提高臨床治療效果，下調(diào)患者血清TNF-α水平是其可能治療作用機(jī)制之一。

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戴喜明(1972年-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事重癥醫(yī)學(xué)研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.037

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1671-8348(2016)14-1978-03

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