尹洪竹　于偉燕　趙彩彥

050035 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科

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·META分析·

恩替卡韋與拉米夫定治療乙型肝炎病毒相關(guān)肝衰竭生存率Meta分析

尹洪竹于偉燕趙彩彥

050035 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科

目的通過(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)恩替卡韋和拉米夫定對(duì)HBV相關(guān)肝衰竭生存率的影響。方法檢索2007年至2015年公開(kāi)發(fā)表的中、英文相關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選。采用RevMan 5.2版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，應(yīng)用森林圖對(duì)治療4周、12周、24周、48周生存率進(jìn)行分析。結(jié)果納入恩替卡韋和拉米夫定治療HBV相關(guān)肝衰竭有關(guān)生存率的中、英文文獻(xiàn)18篇，共計(jì)1 837例病例納入研究，其中12篇為隊(duì)列研究，6篇為randomized controlled trial(RCT)研究。Meta分析結(jié)果顯示：恩替卡韋組4周、12周、24周、48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均高于拉米夫定組(4周：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12周：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24周：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48周：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01)。恩替卡韋組4周、12周和24周生存率與拉米夫定組均無(wú)差異(4周：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12周：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24周：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57)，而48周生存率高于拉米夫定組(48周：RR值為1.18，Z=2.84，P<0.01)。結(jié)論恩替卡韋治療HBV相關(guān)肝衰竭抗HBV療效及改善遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于拉米夫定，更適合HBV相關(guān)肝功能衰竭的長(zhǎng)期治療。

【主題詞】肝功能衰竭；肝炎，乙型；恩替卡韋；拉米夫定；生存率；Meta分析

HBV 相關(guān)肝功能衰竭預(yù)后差，是乙型病毒性肝炎的主要死因之一。HBV復(fù)制是重癥化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。核苷(酸)類似物能有效抑制HBV DNA復(fù)制，從而改善肝功能，降低HBV相關(guān)肝功能衰竭的病死率。不同核苷類似物治療對(duì)生存率是否有差異，目前報(bào)道結(jié)果不盡相同。為此本文檢索了2007年以來(lái)關(guān)于恩替卡韋(entecavir，ETV)和拉米夫定(lamivudine，LAM)治療HBV相關(guān)肝衰竭(HBV-associated liver failure)有關(guān)生存率的臨床對(duì)比研究文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析探討二者的療效差異，為指導(dǎo)臨床抗病毒藥物的選擇、提高效價(jià)比提供理論依據(jù)。

1　材料與方法

1.1資料來(lái)源及檢索策略以“l(fā)iver failure OR hepatic failure OR severe hepatitis B OR serious hepatitis B”、“entecavir AND lamivudine”、“survival rate”為英文主題詞，以“慢加急性肝衰竭、慢性重型肝炎、重癥肝炎、重型乙型肝炎、肝功能衰竭”、“恩替卡韋AND拉米夫定”、“生存率”為中文主題詞，計(jì)算機(jī)檢索2007年1月至2015年6月在Medline、PubMed、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入病例為HBV相關(guān)肝功能衰竭，符合我國(guó)《肝衰竭診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)或《慢性乙肝防治指南》中重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。②入組病例均有對(duì)生存率或死亡率的觀察和比較；研究類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和隊(duì)列研究；③治療組為內(nèi)科常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋0.5 mg5kg-15d-1；對(duì)照組為內(nèi)科常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上加用拉米夫定0.1 mg5kg-15d-1；兩組在年齡、性別、肝功能等方面具有均衡可比性：④對(duì)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)，選擇其中最為詳細(xì)報(bào)道的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或EB病毒、巨細(xì)胞病毒感染；或合并有藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎。②患者伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾?。虎墼囼?yàn)設(shè)計(jì)存在診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，樣本資料交待不清楚，未對(duì)生存率或死亡率進(jìn)行觀察者。④文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)在分析時(shí)無(wú)法轉(zhuǎn)化或應(yīng)用，非全文刊登者。⑤文獻(xiàn)非中文或英文刊登者。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià)方法隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Jadad 評(píng)分法：①是否真正隨機(jī)分配到治療組或?qū)φ战M(隨機(jī)方法描述正確的為2分；作者敘述為隨機(jī)的為1分)；②是否采用盲法(患者和試驗(yàn)者雙盲且敘述其方法的為2分；作者敘述為雙盲的為1分；非盲法的為0分)；③是否描述退出標(biāo)準(zhǔn)及退出原因(描述的為1分；未描述的為0分)；總分最高為5分，3分以上為高質(zhì)量的研究，l-2分為低質(zhì)量的研究。隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)估依據(jù)NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表，≥7分為高質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5．2版統(tǒng)計(jì)軟件。通過(guò)森林圖對(duì)各研究指標(biāo)進(jìn)行分析。研究指標(biāo)中，生存率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為系統(tǒng)評(píng)價(jià)的指標(biāo)，異質(zhì)性分析采用齊性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1時(shí)為研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(FEM)進(jìn)行Meta分析；P<0.1時(shí)為研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索，共檢索出恩替卡韋、拉米夫定治療HBV相關(guān)肝衰竭對(duì)比臨床研究52篇，逐一閱讀全文并根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，最終納入18篇中、英文文獻(xiàn)，共計(jì)1 837例，其中6篇表明為RCT研究，但多未描述隨機(jī)分組方法，所有研究均未使用盲法，故采用Jadad質(zhì)量記分法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，多為低質(zhì)量文獻(xiàn)。12篇為隊(duì)列研究，依據(jù)NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表均屬高質(zhì)量文獻(xiàn)。各研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果(見(jiàn)表1)。

2.2恩替卡韋和拉米夫定對(duì)患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率影響9篇文獻(xiàn)觀察了恩替卡韋和拉米夫定對(duì)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率的影響，依據(jù)治療時(shí)間分為4周、12周、24周和48周4個(gè)亞組，異質(zhì)性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型。恩替卡韋治療HBV相關(guān)肝衰竭各亞組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均高于拉米夫定治療組(4周：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12周：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24周：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48周：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01)(圖1)，療效具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3恩替卡韋和拉米夫定對(duì)患者生存率的影響本文分析了恩替卡韋和拉米夫定治療HBV相關(guān)肝衰竭4周(6篇文獻(xiàn))、12周(10篇文獻(xiàn))、24周(7篇文獻(xiàn))、48周(5篇文獻(xiàn))生存率，各組不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。治療4周、

表1　18篇納入文獻(xiàn)基本特征

注：— 文獻(xiàn)未交待HBV-DNA陰性參考值；*文獻(xiàn)未明確診斷分型

Note: —no HBV-DFNA negative reference is provided in article; * Diagnosed type is not cleared in literature

圖1　恩替卡韋和拉米夫定對(duì)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率療效比較Fig.1　Comparison of HBV DNA undetectable rate for Entecavir versus Lamivudine therapy

圖2　恩替卡韋和拉米夫定對(duì)生存率療效比較Fig.2　Efficacy comparison of survival rate between Entecavir and Lamivudine

12周、24周兩組生存率無(wú)差異(4周：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12周：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24周：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57)，而48周恩替卡韋組生存率高于拉米夫定組(48周：RR值為1.18，Z=2.84，P<0.01)(圖2)。

2.4文獻(xiàn)發(fā)表偏倚和敏感性分析對(duì)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、生存率分別繪制漏斗圖，觀察顯示略不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏移?？紤]各個(gè)研究?jī)?nèi)科治療方案不同，病情嚴(yán)重程度不同，治療結(jié)果存在差異。對(duì)各判定指標(biāo)選用不同效應(yīng)模型進(jìn)行再分析，結(jié)論較前無(wú)變化；按研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從納入的文獻(xiàn)中剔除質(zhì)量相對(duì)較差文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)論較前無(wú)變化；根據(jù)樣本量的大小對(duì)納入的文獻(xiàn)作分層Meta分析，結(jié)論較前無(wú)變化；對(duì)較偏離真值、權(quán)重過(guò)大或過(guò)小的研究予以剔除后進(jìn)行再分析，結(jié)論較前無(wú)變化。因此，經(jīng)敏感性分析可知本研究分析結(jié)果比較穩(wěn)定，結(jié)論可靠。

3　討論

HBV相關(guān)性肝功能衰竭是多種因素參與的復(fù)雜臨床綜合征。HBV復(fù)制是肝衰竭發(fā)生的首要因素，病毒復(fù)制可直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，也可誘發(fā)宿主產(chǎn)生過(guò)激的免疫反應(yīng)而導(dǎo)致肝功能?chē)?yán)重?fù)p害?？共《局委熆捎行Ы档虷BV DNA水平、改善肝功能、降低肝衰竭患者的病死率目前已成共識(shí)。拉米夫定和恩替卡韋是目前最為常用的核苷類似物，抗病毒作用強(qiáng)，起效快，但長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定變異率高，恩替卡韋屬高基因屏障抗HBV復(fù)制藥物，變異率低。二者對(duì)HBV相關(guān)肝功能衰竭患者的近期和遠(yuǎn)期生存率是否有差異，本文對(duì)此進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。

Meta分析顯示，恩替卡韋治療HBV相關(guān)肝衰竭第4周、12周、24周、第48周，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均顯著高于拉米夫定組。HBV復(fù)制下降有利于肝衰竭患者肝功能恢復(fù)，有報(bào)道HBV-DNA水平與慢性肝衰竭患者病死率高度相關(guān)[19]。但本文分析顯示盡管恩替卡韋抗病毒療效優(yōu)于拉米夫定，但兩組24周內(nèi)生存率并無(wú)差異，分析其可能原因在于：①本組入組患者以慢性重型肝炎/慢加急性肝衰竭(CSH/ACLF)為主，存在慢性肝病基礎(chǔ)上病情急劇加重。在病情急劇加重期，患者短期病死率主要與肝組織壞死程度相關(guān)，而非病毒載量[20]。大量研究顯示[5,21,22,23]，CSH/ACLF生存率取決于治療前患者M(jìn)ELD評(píng)分，MELD評(píng)分越高，病死率越高。當(dāng)患者治療前的肝功能衰竭程度相似時(shí)，拉米夫定與恩替卡韋治療ACLF的短期療效相當(dāng)[22]。多變量回歸分析顯示，年齡、CHE和MELD評(píng)分是HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者近期生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而與HBV DNA 水平無(wú)相關(guān)性[4]。②盡管恩替卡韋組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于拉米夫定組，但兩者均為強(qiáng)效抗HBV藥物，拉米夫定也能顯著降低HBV DNA水平，從而減輕病毒誘發(fā)的肝臟損傷，降低病死率，故恩替卡韋及拉米夫定均是目前治療HBV相關(guān)肝衰竭的一線藥物。③HBV相關(guān)肝衰竭近期生存率與肝細(xì)胞的再生能力相關(guān)。AFP是診斷肝癌的特異性標(biāo)志，但在慢性肝病，尤其是肝衰竭患者，排除肝癌的情況下，AFP升高反映肝內(nèi)新生幼稚肝細(xì)胞的增多，代表肝細(xì)胞的再生能力。朱洪芳等[14]研究顯示：肝衰竭患者AFP升高組的病死率低于AFP正常組。本文入選文獻(xiàn)均未對(duì)AFP水平進(jìn)行觀察和分層。④HBV相關(guān)肝衰竭患者預(yù)后與并發(fā)癥相關(guān)。HBV相關(guān)重型肝炎的并發(fā)癥主要包括腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征和肝性腦病，并發(fā)癥的出現(xiàn)均可明顯增加患者的病死率[13]。多因素變量分析顯示腹水和肝性腦病是ACLF患者24周死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，恩替卡韋和拉米夫定不是死亡率獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[23]。本文納入的文獻(xiàn)中，多數(shù)文獻(xiàn)并未詳細(xì)交待治療過(guò)程中并發(fā)癥的情況。⑤有學(xué)者認(rèn)為，慢性肝炎急性加重是由于機(jī)體對(duì)HBV產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)，而快速的病毒抑制可能導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)，從而加重肝臟損傷[20]，這也可能是恩替卡韋組較拉米夫定組未能更好地改善近期生存率的原因之一。除上述原因外，恩替卡韋抗病毒治療有發(fā)生嚴(yán)重乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)[24]，增加死亡率。但本文入組文獻(xiàn)未有恩替卡韋治療出現(xiàn)乳酸酸中毒的報(bào)道。

肝衰竭患者如生存期超過(guò)半年，說(shuō)明肝細(xì)胞損傷在一定程度上得到控制，部分肝細(xì)胞再生，肝功能有所恢復(fù)，且患者HBV DNA多陰轉(zhuǎn)。此期如果HBV DNA復(fù)陽(yáng)或水平升高，可給受損的肝臟帶來(lái)再次打擊，造成致命的肝功能衰竭。臨床觀察顯示拉米夫定組出現(xiàn)病毒學(xué)反彈發(fā)生于6個(gè)月后[6,18]，1年后約41.6%患者出現(xiàn)變異，而恩替卡韋組未發(fā)現(xiàn)病毒變異，病毒變異可增加死亡率，這可能是恩替卡韋治療肝衰竭48周生存率優(yōu)于拉米夫定的主要原因。有學(xué)者觀察了恩替卡韋與拉米夫定治療慢性重型肝炎/慢加急性肝衰竭96周、144周療效，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋總有效率、HBV DNA下降值、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和生存率均優(yōu)于拉米夫定組[11,18,25]。

總之，恩替卡韋治療HBV相關(guān)肝功能衰竭的抗病毒效果優(yōu)于拉米夫定，且不容易發(fā)生病毒反彈，雖近期生存率與拉米夫定比較未顯示其優(yōu)勢(shì)，但遠(yuǎn)期存活率(48周、96周、144周)均高于拉米夫定組，因此恩替卡韋更適合HBV相關(guān)肝功能衰竭的長(zhǎng)期治療。

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Survival Meta analysis for Entecavir versus Lamivudine therapy for patients with HBV-related liver failure

YinHongzhu,YuWeiyan,ZhaoCaiyan

DepartmentofInfectiousDiseases，ThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050035，China

YinHongzhu，Email：yinhongzh@126.com

ObjectiveTo evaluate the short-term and long-term survival rate for Entecavir versus Lamivudine in the treatment of patients with HBV-related liver failure through Meta-analysis．Methods Relevant literature published from 2007 to 2015 in Chinese or English were searched, papers fully matching the inclusion criteria were brought into the study．RavMan 5.2 statistical software was utilized for Meta-analysis．The survival rate of 4- week,12- week,24-week, 48-week were analyzed by forest plot．ResultsTotal 1837 patients from 18 controlled clinical trials reported in Chinese and English were recruited in this study, which involving survival rate for Entecavir versus Lamivudine in the treatment of patients with HBV-related liver failure. Among them 12 papers were cohort and 6 were RCT(Randomized Controlled Trial) study. Meta analysis show: HBV DNA undetectable rate of 4-week、12-week、24-week and 48- week in Entecavir group were higher than that in Lamivudine group(4-week：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12-week：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24-week：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48-week：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01), survival rate of four-week, twelve-week, twenty four-week had no significant differences between Entecavir and Lamivudine group(4-week：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12-week：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24-week：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57), fourty eight-week survival rate in Entecavir group was higher than that in Lamivudine group(48-week：RR=1.18，Z=2.84，P<0.01).ConclusionsThe data indicated that Entecavir was more effective in the management of HBV levels and better improve the long-term prognosis of patients with HBV-associated liver failure than Lamivudine, which might be more suitable for long-term treatment to patients with HBV-related liver failure.

Liver failure; Hepatitis B; Entecavir; Lamivudine; Survival rate; Meta analysis

尹洪竹，Email：yinhongzh@126.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.04.018

2016-01-13)