艾迪杰·巴亞斯，何　康，成　杰，沈　靜

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臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

亞胺培南西司他丁導(dǎo)致精神異常藥學(xué)監(jiān)護(hù)1例

艾迪杰·巴亞斯1，何康1，成杰1，沈靜2

亞胺培南西司他?。徊涣挤磻?yīng)；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

亞胺培南西司他丁抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌(肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和芽孢桿菌等)和革蘭陰性菌(流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、產(chǎn)期腸桿菌、假單胞菌屬、大腸埃希菌、沙門菌屬等)、厭氧菌，以及多重耐藥的細(xì)菌均具有很強(qiáng)的廣譜抗菌活性[1]。目前，它被視為有效治療重癥感染的抗菌藥物之一。筆者通過(guò)對(duì)1例亞胺培南西司他丁導(dǎo)致精神異常的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，分析該患者使用亞胺培南西司他丁出現(xiàn)精神異常的原因及藥物使用注意事項(xiàng)，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1　病例報(bào)告

患者，女，73歲，因“間斷咳嗽，咳痰3 d，加重伴發(fā)熱1 d”于2015-04-16收入新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院?；颊呒覍俅V：患者咳嗽呈間斷性，無(wú)明顯規(guī)律，有較多白色黏痰，較易咳出，自行對(duì)癥治療效果差(具體藥物劑量不詳)，咳嗽、咳痰無(wú)緩解。4月15日夜間出現(xiàn)發(fā)熱，呈持續(xù)性，發(fā)熱前無(wú)明顯畏寒，寒戰(zhàn)，自測(cè)體溫最高達(dá)38.0 ℃，并于4月16日中午出現(xiàn)行為異常，間斷對(duì)答不切題，伴有惡心，嘔吐1次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，送至烏魯木齊市頭屯河區(qū)醫(yī)院，查肺部CT顯示左下肺炎性反應(yīng)并實(shí)變(未見(jiàn)報(bào)告單)，建議入武警新疆總隊(duì)醫(yī)院進(jìn)一步治療。武警新疆總隊(duì)醫(yī)院急診科以“重癥肺炎”收入院。

患者發(fā)病以來(lái)精神、飲食極差，夜間尚可，體力減退。患者平素體健，既往有腔隙性腦梗死病史，近幾年伴有記憶力減退。否認(rèn)“高血壓”，“糖尿病”，“冠心病”史。入院查體：體溫39.0 ℃， 心率95次/min， 呼吸21次/min，血壓110/60 mmHg，急性病容，神志清楚，精神差，對(duì)答部分不切題，查體不合作。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及散在干鳴音，心率96次/min，律齊，A2>P2心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及心臟雜音，腹軟，無(wú)壓痛反跳痛，雙下肢無(wú)明顯水腫。入院后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞WBC 10.82×109/L， 中性粒細(xì)胞百分比83.0%，淋巴細(xì)胞百分比10.8%；降鈣素原6.17，B型鈉尿肽514.46。

患者入院時(shí)給予亞胺培南西司他丁注射液抗感染治療，血必凈注射液抗全身炎性反應(yīng)，痰熱清注射液退熱、抗病毒治療，靜脈點(diǎn)滴多索茶堿注射液、霧化吸入復(fù)方異丙托溴銨和布地奈德混懸液解痙平喘治療，奧美拉唑注射液抑酸保護(hù)胃黏膜。入院當(dāng)晚給予患者亞胺培南西司他丁(批號(hào)K05062)1.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml(靜脈滴注，2次/d)。入院第2天凌晨1:40患者突發(fā)要求起來(lái)做飯，對(duì)答不切題，雙手不停抓撓，時(shí)有不認(rèn)人，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，給予奧氮平(2.5 mg，口服，睡前1片)，入院第2天12:00患者神志清，對(duì)答切題，體溫正常。入院第4天00:00患者出現(xiàn)幻覺(jué)，答非所問(wèn)，言語(yǔ)增多，體溫39.0 ℃，心率96次/min，血壓110/60 mmHg，呼吸21次/min。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：WBC 12.46×109/L，血?dú)夥治鰌H 7.55，PCO224 mmHg，PO253 mmHg，BE -0.4 mmol/L,SO291%。再次請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，建議行頭顱MRI檢查排除腦出血，糾正呼吸衰竭，睡前給予1片奧氮平(2.5 mg)，口服，無(wú)明顯改善時(shí)給予奧氮平(5 mg)。臨床藥師建議停用亞胺培南西司他丁注射液與改用美羅培南注射液，并吸氧糾正呼吸衰竭。第6天患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：白細(xì)胞8.24×109/L；胸部X線片提示兩肺炎性反應(yīng)，左側(cè)少量胸腔積液，痰培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)，檢出金黃色葡萄球菌；藥敏結(jié)果顯示：敏感(苯唑西林，慶大霉素，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，奎奴普丁/達(dá)夫普定，利奈唑烷，萬(wàn)古霉素，四環(huán)素，替加環(huán)素，呋喃妥因，利福平，復(fù)方新諾明)，耐藥(青霉素，紅霉素，氯潔霉素)，給予美羅培南聯(lián)合使用利奈唑胺注射液抗菌治療，同時(shí)給予氟康唑預(yù)防真菌感染。入院第15天痰培養(yǎng)+藥敏結(jié)果回報(bào)檢出肺炎克雷伯菌肺炎亞種菌，ESBL陰性，藥敏試驗(yàn)：敏感(阿莫西林/棒酸、頭孢唑林、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星、慶大霉素、左氧氟沙星、替加環(huán)素、呋喃妥因、復(fù)方新諾明、氨曲南、頭胞哌酮舒巴坦)、耐藥(氨芐西林)。臨床藥師建議停用美羅培南注射液和利奈唑胺注射液，根據(jù)藥敏結(jié)果選用哌拉西林他唑巴坦注射液。此后患者病情平穩(wěn)，未再反復(fù)，未再出現(xiàn)精神癥狀。入院第27天出院，出院時(shí)咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，偶有少量白痰。

2　討　　論

本例在靜脈滴注亞胺培南西司他丁后出現(xiàn)精神癥狀，但停藥后2 d仍出現(xiàn)精神癥狀，其原因不排除為亞胺培南西司他丁注射液的不良反應(yīng)。患者既往有腔隙性腦梗死病史，近幾年伴有記憶力減退，入院時(shí)出現(xiàn)行為異常，所以也不排除腦炎及精神類疾病，但患者家屬拒絕行頭顱磁共振檢查。查文獻(xiàn)及藥品說(shuō)明書，未發(fā)現(xiàn)患者使用的其他治療藥物可能導(dǎo)致精神異常，未發(fā)現(xiàn)其他藥物與亞胺培南西司他丁合用可能導(dǎo)致精神異常。

亞胺培南西司他丁的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多發(fā)生于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎功能損害和藥物使用過(guò)量。結(jié)合患者進(jìn)行分析，首先患者既往有腔隙性腦梗塞病史，近幾年伴有記憶力減退，入院時(shí)出現(xiàn)行為異常所以也不排除腦炎及精神類疾病，這也是患者使用亞胺培南西司他丁出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要原因。其次，靜脈滴注碳青霉烯類抗生素引起精神障礙，是由于慢性腎衰竭引起藥物蓄積中毒所致當(dāng)腎功能不全時(shí)，需要調(diào)整用藥劑量和給藥間隔時(shí)間[5]?；颊邽槔夏昱?，在用藥后復(fù)查腎功能未見(jiàn)異常，但由于老年人腎體積縮小、 腎功能減退、 腎血液量減少，易引起藥物蓄積中毒，所以老年人要根據(jù)身狀況適當(dāng)調(diào)整劑量。查閱亞胺培南西司他丁說(shuō)明書，大多數(shù)感染的推薦劑量為每天1～2 g，分3～4次靜脈滴注，對(duì)中度感染可用1 g，2次/d的方案，對(duì)不敏感病原菌引起的感染，亞胺培南靜脈滴注的劑量可增加到4 g/d，或50 mg/(kg·d)，患者使用亞胺培南的量為2 g/d，沒(méi)有超過(guò)最大日劑量，給藥劑量合理。亞胺培南西司他丁殺菌活性與血藥濃度Cmax關(guān)系比較小，而血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)的時(shí)間密切相關(guān)，MIC與 最小殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)非常接近，為時(shí)間依賴性抗生素且具有較長(zhǎng)的抗菌后效應(yīng)(postantibiotic effect，PAE),當(dāng)超過(guò)一定血藥濃度時(shí)PAE則不再延長(zhǎng)。綜合亞胺培南西司他丁的藥效/藥代動(dòng)力學(xué)(PK/PK)的特性來(lái)判斷，其中給藥時(shí)間血藥濃度>MIC的時(shí)間是描述時(shí)間依賴性抗生素殺菌效果的主要指標(biāo)。由于亞胺培南殺菌作與細(xì)菌接觸的時(shí)間密切相關(guān)。 臨床常用的給藥途徑有持續(xù)靜滴或延長(zhǎng)靜滴時(shí)間，兩者均可提高T>MIC。國(guó)外針對(duì)醫(yī)院獲得性肺炎 (hospital acquired pneumonia，HAP)的研究發(fā)現(xiàn)，間斷給藥(1 g，3次/d)或連續(xù)給藥(首劑 1 g，之后 2 g,1次/d)對(duì)導(dǎo)致院內(nèi)感染的大多數(shù)病原體均可獲得較好的抗菌活性，當(dāng)原病體 MIC 值較高時(shí)，亞胺培南持續(xù)給藥可能獲得更好抗菌活性。持續(xù)靜脈給藥的療效優(yōu)于多次給藥，這在難治性病原體，如銅綠假單胞菌所致感染的治療中表現(xiàn)的尤為突出，還可減少治療費(fèi)用，是目前臨床上最佳的給藥方案。但是很多因素的存在限制持續(xù)給藥在臨床的應(yīng)用，例如：藥物在室溫下的不穩(wěn)性；需另外建立一條靜脈通道以防止藥物理化性質(zhì)的不兼容性；輸液泵限制患者的行動(dòng)因此臨床上常通過(guò)間歇靜脈給藥，間歇給藥可通過(guò)增加藥物靜滴時(shí)間來(lái)提高 T>MIC[5，6]。

根據(jù)老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，使用亞胺培南西司他丁不應(yīng)單純?cè)黾咏o藥劑量，應(yīng)使用輸液泵增加給藥頻次，使藥物濃度維持在MIC以上的時(shí)間延長(zhǎng)，并密切關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生。在室溫(20～25 ℃)下，亞胺培南西司他丁與0.9%氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉往射液及滅菌注射用水配伍，均可穩(wěn)定8 h以上；與5%葡萄糖注射液及右族糖酐40葡萄糖注射液配伍，應(yīng)在4 h內(nèi)用畢。

通過(guò)參與患者的整個(gè)治療過(guò)程，臨床藥師深有體會(huì)，在給老年患者使用亞胺培南西司他丁時(shí)既要考慮療效，也要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)特別是神經(jīng)系統(tǒng)。亞胺培南西司他丁引起中樞神經(jīng)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括：腎功能減退、中樞神經(jīng)基礎(chǔ)病，合并用藥及其他因素。應(yīng)用亞胺培南西司他丁時(shí)應(yīng)注意：(1)根據(jù)老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)用藥；(2)密切監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量；(3)可選用美羅培南；(4)根據(jù)碳青霉烯類抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，藥物濃度維持在MIC以上的時(shí)間長(zhǎng)度是評(píng)價(jià)碳青霉烯類抗菌藥物的重要指標(biāo)，對(duì)于重度感染可以考慮增加給藥劑量的同時(shí)增加給藥頻次，可以考慮使用輸液泵，但日總劑量不定大于4 g；(5)個(gè)體化給藥，根據(jù)患者的具體情況，發(fā)揮臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)作用，最大程度地保障患者用藥的安全。

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(2015-11-24收稿2016-01-15修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

艾迪杰·巴亞斯，碩士，藥師。

1.830091烏魯木齊，武警新疆總隊(duì)醫(yī)院藥劑科；2.830011烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)室

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